晚期卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的研究進(jìn)展*

劉瀚元,申 震,趙衛(wèi)東,吳大保,錢莉莉,周 穎

(中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科,合肥 230001)

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)中死亡率最高的惡性腫瘤,近些年隨著人口老齡化的趨勢(shì),卵巢癌的發(fā)病率逐年上升。因卵巢位置較深,該病早期癥狀不明顯,起病隱匿,絕大多數(shù)患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)即為晚期。徹底的滿意減瘤是顯著提高患者術(shù)后生存率的核心治療策略[1]。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)發(fā)展至今,逐漸完善,并經(jīng)歷了經(jīng)典標(biāo)準(zhǔn)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(standard cytoreduction,SC)、根治性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(visceral-peritoneal debulking,VPD)、超根治腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(ultra-radical cytoreduction,URC)的演變歷程?，F(xiàn)對(duì)晚期卵巢癌的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的發(fā)展歷程綜述如下。

1 源 起

18世紀(jì)之前,卵巢囊腫被認(rèn)為是不可治愈疾病。1701年蘇格蘭的Robert Houston剝除了一個(gè)較大的卵巢囊腫。1775年蘇格蘭的William Hunter針刺抽出了卵巢囊液。1807年Samuel Hartman d'Escher切除了卵巢囊腫。1809年美國(guó)肯塔基大學(xué)附屬醫(yī)院Ephraim McDowell醫(yī)生報(bào)道了2例卵巢腫瘤的卵巢切除術(shù)。1934年Meigs等[2]提出了手術(shù)切除所有肉眼可見(jiàn)的腫瘤病灶有利于改善卵巢癌患者預(yù)后的理念,即腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。1968年William Munnell提出了最大程度減瘤術(shù)的概念。1969年Elclos通過(guò)比較術(shù)后有無(wú)腫瘤組織殘留的患者預(yù)后生存,指出最大程度切除病灶有利于患者生存期的改善。1975年Griffiths等[3]進(jìn)一步論證闡述了該理論并推廣該術(shù)式。隨后的臨床研究證明,腫瘤組織殘留與患者預(yù)后密切相關(guān),徹底的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)一直是卵巢癌的治療理念[4]。

2 滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的概念

滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(optimal cytoreduction)概念由來(lái)已久,早期研究提示腫瘤組織殘留直徑＞2cm的患者較＜2cm的患者預(yù)后差。然而后續(xù)研究顯示,與預(yù)后相關(guān)的腫瘤組織殘留大小并不是一個(gè)固定的閾值,殘留直徑2cm內(nèi)腫瘤組織的相對(duì)大小也與預(yù)后密切相關(guān)[4]。2006年Aletti和Eisenhauer提出,滿意減瘤是指術(shù)后肉眼殘余病灶直徑小于1cm的概念,隨后婦科腫瘤國(guó)際協(xié)作組(Gynecologic Cancer Inter Group,GCIG)進(jìn)一步更新概念為肉眼無(wú)殘余病灶(R0)[1,5]。卵巢癌患者確診時(shí)多數(shù)已到達(dá)晚期,并伴有盆腔外器官的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,因此無(wú)法通過(guò)常規(guī)的手術(shù)達(dá)到滿意減瘤標(biāo)準(zhǔn)。而研究顯示,腫瘤擴(kuò)散的廣泛性和上腹部器官的受累是卵巢癌患者重要的預(yù)后指標(biāo)[6]。為此,英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(The National Institute for Health and Clinical Excellence,NICE)于2011年發(fā)布指南推薦卵巢癌的手術(shù)治療目標(biāo)是切除所有肉眼可見(jiàn)病灶[7]。

3 經(jīng)典標(biāo)準(zhǔn)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)

經(jīng)典標(biāo)準(zhǔn)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的術(shù)式包括子宮及雙側(cè)附件、大網(wǎng)膜、闌尾、盆腔及腹主動(dòng)脈旁腫大淋巴結(jié)切除術(shù)。腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)自Meigs于1934年首次提出后,經(jīng)后續(xù)改進(jìn)推廣逐漸發(fā)展為卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,達(dá)到該標(biāo)準(zhǔn)的患者的術(shù)后生存時(shí)間顯著高于非滿意減瘤的患者[8]。

晚期卵巢癌盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率很高,淋巴結(jié)切除術(shù)是卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的重要步驟,但其增加了手術(shù)時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)長(zhǎng)和手術(shù)費(fèi)用,導(dǎo)致許多術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生[9]。一直以來(lái),關(guān)于淋巴結(jié)清掃術(shù)的必要性存在著廣泛的爭(zhēng)論。

2005年第一項(xiàng)評(píng)估淋巴結(jié)清掃術(shù)在晚期卵巢癌中作用的隨機(jī)臨床試驗(yàn)被報(bào)道[10],該試驗(yàn)中427例晚期卵巢癌患者隨機(jī)接受系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)或僅切除腫大淋巴結(jié),其結(jié)果提示系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)可顯著改善患者的無(wú)進(jìn)展生存期(分別為29.4個(gè)月和22.4個(gè)月),并降低疾病復(fù)發(fā)率,但無(wú)法提高總體生存期(分別為58.7個(gè)月和56.3個(gè)月)。

最近,歐洲LION-AGO研究組的一項(xiàng)納入647例卵巢癌患者的前瞻性研究報(bào)道[9],行淋巴結(jié)切除術(shù)相較于對(duì)照組患者,不僅不能達(dá)到更高的生存期(65.5個(gè)月vs 69.2個(gè)月),反而提高了術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率(12.4% vs 6.5%)和術(shù)后60天內(nèi)死亡率(3.1% vs 0.9%),且易導(dǎo)致手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)(+60min)、失血更多(+150mL)、輸血率升高(+7.4%)和重癥患者增多(+8.6%)。

ESMO指南建議切除腫大淋巴結(jié)是目前達(dá)到滿意減瘤術(shù)的一部分,但是在獲得臨床試驗(yàn)結(jié)果之前,系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)不應(yīng)視為標(biāo)準(zhǔn)程序。NCCN指南則建議重視可疑或腫大的淋巴結(jié)的切除,不需要切除臨床診斷為陰性的淋巴結(jié);但對(duì)于盆腔外腫瘤病灶≤2cm的患者應(yīng)行雙側(cè)盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)[11]。盡管淋巴結(jié)清掃術(shù)可為卵巢癌患者提供一定的生存獲益,但另一方面,其與術(shù)后并發(fā)癥和死亡率增加相關(guān)。雖然目前可將切除腫大的淋巴結(jié)作為滿意減瘤術(shù)的一部分,但有必要進(jìn)一步研究。

4 根治性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)

經(jīng)典標(biāo)準(zhǔn)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)加上盆腔受累臟器,如直腸、乙狀結(jié)腸及盆腔腹膜的整塊切除,即為根治性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。1968年Hudson正式提出了盆腔整塊切除的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù),該術(shù)式實(shí)施卷地毯式手術(shù),術(shù)中逆行切除子宮附件及受累腸管及所有盆腔腹膜,術(shù)后患者獲得較好的預(yù)后[12]。

近年來(lái)整體切除手術(shù)的概念逐漸發(fā)展完善,因卵巢癌是一種腹膜疾病,腹膜既是傳播途徑同時(shí)也是限制卵巢癌腹膜后器官轉(zhuǎn)移的屏障,故卵巢癌腹膜后轉(zhuǎn)移實(shí)際上較為少見(jiàn)。全盆腔切除(En-bloc resection of the pelvis,EnBRP)定義為切除除外膀胱的所有盆腔器官及腹膜,具體手術(shù)流程:(1)進(jìn)入腹膜后間隙,游離輸尿管,結(jié)扎骨盆漏斗韌帶;(2)截?cái)嘁覡罱Y(jié)腸;(3)通過(guò)電凝和切除乙狀結(jié)腸系膜將乙狀結(jié)腸從骶骨上游離出;(4)進(jìn)入骶前間隙;(5)游離膀胱腹膜,進(jìn)入膀胱和陰道間隙;(6)陰道前壁切開(kāi);(7)逆行切除宮旁組織;(8)陰道后壁切開(kāi),進(jìn)入直腸陰道間隙;(9)分離電凝切除直腸旁組織;(10)切除直腸±腸吻合。該術(shù)式的目的是完全切除盆腔病灶并減少出血。Tozzi等[13]研究中98例晚期卵巢癌患者接受了EnBRP,均獲得滿意減瘤,無(wú)術(shù)中死亡病例,僅2例患者發(fā)生腸吻合口瘺(2%),經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。該術(shù)式流程標(biāo)準(zhǔn)化,對(duì)于晚期卵巢癌患者安全可行,并發(fā)癥較少,可接受。

5 超根治腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)

2013年,NICE提出了對(duì)晚期卵巢癌患者行“超根治”手術(shù)的建議。超根治手術(shù)包括膈肌切除術(shù)、廣泛性腹膜切除術(shù)、脾切除術(shù)、膽囊切除術(shù)、腸切除術(shù)、胃切除術(shù)和肝切除術(shù)等。原則上隨著手術(shù)范圍的擴(kuò)大,手術(shù)時(shí)間的延長(zhǎng),術(shù)后并發(fā)癥將增多。2019年NICE通過(guò)多個(gè)中心的研究數(shù)據(jù)回顧性分析發(fā)現(xiàn),經(jīng)經(jīng)驗(yàn)豐富的多學(xué)科協(xié)作的治療后,患者超根治腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥與標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式無(wú)明顯差別[14]。

超根治腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)即根治性手術(shù)加上以下任何1種術(shù)式:(1)廣泛腹膜切除包括部分膈肌切除、膈肌切除及修補(bǔ);(2)肝臟表面病灶切除及肝門區(qū)的探查;(3)脾臟切除及胰尾切除;(4)其他腸管切除、胃部分切除等;(5)若有條件,可行胸腔部位腫瘤切除,如心膈角腫大淋巴結(jié)切除等。

經(jīng)2013年NICE建議推廣后,該術(shù)式陸續(xù)在歐美日韓等世界各地開(kāi)展,對(duì)于晚期卵巢癌患者,經(jīng)典的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)難以達(dá)到滿意減瘤的效果,超根治腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是全球各癌癥中心推薦的治療手術(shù)方式。由于手術(shù)操作復(fù)雜,涉及上腹部肝膽胰脾多個(gè)器官的切除,需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作,最大程度降低并發(fā)癥的發(fā)生[13]。該術(shù)式的發(fā)展過(guò)程如下。

5.1 膈肌切除 1983～1984年間,美國(guó)底特律醫(yī)學(xué)中心Deppe醫(yī)生對(duì)14例晚期卵巢癌患者進(jìn)行了肝臟的游離,完成了膈肌轉(zhuǎn)移病灶的切除,術(shù)后2例患者出現(xiàn)深靜脈血栓形成和膀胱感染癥狀,3例發(fā)生腸梗阻,無(wú)其他并發(fā)癥。Deppe等[15]建議,對(duì)于晚期卵巢癌,滿意減瘤十分必要,膈肌切除可改善患者生存率。1990年,Patsner[16]對(duì)3例卵巢癌患者膈肌病灶行激光燒灼,成功去除膈肌轉(zhuǎn)移的大小孤立病灶。

隨后國(guó)際各中心均開(kāi)展并報(bào)道了卵巢癌膈肌切除手術(shù)及其術(shù)后并發(fā)癥分析,多中心研究結(jié)果一致顯示膈肌切除可提高滿意減瘤率,雖有胸腔積液、肺栓塞、氣胸和肺部感染等肺部并發(fā)癥,但并不直接與膈肌切除有關(guān)。因此,膈肌切除完全可行[17]。

國(guó)內(nèi)膈肌切除術(shù)式開(kāi)展較晚,2009～2015年間上海腫瘤醫(yī)院首次報(bào)道了膈肌切除的手術(shù)操作,共有150例患者接受了膈肌手術(shù),126例得到滿意減瘤。并分析評(píng)估了膈肌切除術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥,并指出膈肌切除肺部并發(fā)癥的發(fā)生率較低,胸腔積液(33.3%)、肺炎(15.3%)和氣胸(7.3%)是最常見(jiàn)的肺部并發(fā)癥,術(shù)后胸腔引流率為14.6%,因此不需要常規(guī)預(yù)防性引流[18]。

盡管卵巢癌膈肌切除手術(shù)已經(jīng)發(fā)展了三十多年,但至今對(duì)于卵巢癌患者,尚未有針對(duì)膈肌轉(zhuǎn)移的分類和相應(yīng)的手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)制定。為了完善膈肌切除手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化流程,2020年牛津大學(xué)Churchill醫(yī)院的Tozzi醫(yī)生結(jié)合膈肌病灶的特點(diǎn)提出了膈肌切除術(shù)的Tozzi分型,該分型將膈肌切除術(shù)分為3類:Ⅰ型手術(shù)較簡(jiǎn)單,不需要游離肝臟或進(jìn)行膈肌全層切除;Ⅱ型手術(shù)需要部分游離肝臟并進(jìn)行膈肌全層切除;Ⅲ型手術(shù)往往需要全部游離肝臟并行膈肌全層切除。該分型旨在規(guī)范膈肌切除術(shù)標(biāo)準(zhǔn),針對(duì)不同分型采取不同的術(shù)式及術(shù)后管理模式,對(duì)晚期卵巢癌手術(shù)治療意義重大[19]。

5.2 心膈角淋巴結(jié)切除 晚期卵巢癌通常轉(zhuǎn)移到心膈角淋巴結(jié)(cardiophrenic lymph node,CPLN),并且通常在術(shù)前影像檢查中可見(jiàn)。心膈角淋巴結(jié)腫大的意義尚不清楚,2007年Lim等[20]定義CT下CPLN直徑＞5mm為腫大,通過(guò)胸腔鏡手術(shù)(video-assisted thoracic surgery,VATS)對(duì)晚期卵巢癌患者進(jìn)行了心膈角淋巴結(jié)的切除,證實(shí)VATS可明確診斷并切除轉(zhuǎn)移的CPLN,但術(shù)后預(yù)后狀況尚需研究。

以色列海倫施耐德女子醫(yī)院Raban等[21]收集2000～2012年間晚期卵巢癌患者,其中實(shí)驗(yàn)組為31例CPLN腫大的患者,對(duì)照組為41例無(wú)CPLN腫大的患者。為了提高檢出特異度,CT下CPLN直徑＞10mm定義為腫大。研究顯示,CPLN腫大的患者總體生存時(shí)間較短(31.7個(gè)月vs 61.3個(gè)月),無(wú)瘤生存時(shí)間較短(9.0個(gè)月vs 24.0個(gè)月),預(yù)后較差。

2011年韓國(guó)國(guó)家癌癥中心醫(yī)生Yoo等通過(guò)腹腔入路,膈肌打開(kāi)后對(duì)患者的心膈角淋巴結(jié)進(jìn)行切除[22];美國(guó)康奈爾大學(xué)對(duì)晚期卵巢癌患者分別通過(guò)VATS及腹腔膈肌入路實(shí)施了心膈角淋巴結(jié)的切除[23],多中心研究顯示經(jīng)腹由膈肌入路切除CPLN安全可行,減瘤滿意,可以替代傳統(tǒng)的VATS。

5.3 肝臟切除及肝門淋巴結(jié)切除 研究發(fā)現(xiàn),50%死于卵巢癌的患者存在肝臟轉(zhuǎn)移,故卵巢癌滿意減瘤術(shù)中肝臟切除十分重要。1963年美國(guó)紐約詹姆斯尤因醫(yī)院Brunschwig[24]最先報(bào)道了卵巢癌患者實(shí)施肝臟部分切除手術(shù),隨后的肝臟手術(shù)多在復(fù)發(fā)性卵巢癌肝臟孤立轉(zhuǎn)移或同時(shí)合并少數(shù)孤立復(fù)發(fā)病灶的患者中實(shí)施。1988年美國(guó)西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院婦科腫瘤科聯(lián)合肝膽外科對(duì)76例卵巢癌肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者實(shí)施了手術(shù),其中27例為復(fù)發(fā)性卵巢癌,術(shù)后分析肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)在卵巢癌患者預(yù)后中的作用,證實(shí)肝臟切除安全可行,該研究中無(wú)術(shù)中及術(shù)后30天內(nèi)死亡病例,僅3例患者發(fā)生嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥,其中2例為吻合口瘺,1例為敗血癥,均經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。該研究指出,肝臟切除能延長(zhǎng)患者的生存期,其中位總生存期為56個(gè)月(范圍12～249個(gè)月)[25]。隨后世界多個(gè)癌癥中心實(shí)施并肯定了卵巢癌患者肝臟切除的安全有效性。

2019年上海復(fù)旦腫瘤醫(yī)院肝膽外科及上海東方肝膽醫(yī)院聯(lián)合報(bào)道了晚期卵巢癌患者的肝臟轉(zhuǎn)移病灶切除,并將肝轉(zhuǎn)移分為四種類型:腹膜擴(kuò)散(peritoneal dissemination,PD),肝實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)(liver parenchymal infiltration,LPI),血源性轉(zhuǎn)移(hematogenous metastasis,HM)及肝實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移(liver parenchymal metastasis,LPM),肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(liver portal lymph node metastasis,LPLNM)。PD包括肝包膜和肝臟膈肌轉(zhuǎn)移,建議行包含膈肌切除的細(xì)胞減滅術(shù);LPI為肝實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移的一種,直接穿過(guò)肝包膜通過(guò)腹膜擴(kuò)散入肝實(shí)質(zhì),建議術(shù)式為肝切除;LPM是HM的轉(zhuǎn)移方式之一,建議行肝切除;LPLNM需行肝門淋巴結(jié)骨化摘除,而不能僅僅行肝門淋巴結(jié)清掃術(shù)[26]。

對(duì)于肝臟切除,開(kāi)腹手術(shù)可能比腹腔鏡手術(shù)更合適,術(shù)前應(yīng)充分評(píng)估肝外腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)R0的可能性。如果肝外病灶殘留的可能性很高,則應(yīng)謹(jǐn)慎選擇肝臟切除術(shù)。同時(shí)應(yīng)在術(shù)前和術(shù)中評(píng)估肝轉(zhuǎn)移R0的可能性。除了PET-CT,建議常規(guī)行上腹部MRI或CT代替B超檢查。如果有必要,可以為有肝門部轉(zhuǎn)移的患者選擇行磁共振胰膽管成像(Media Resource Control Protocol,MRCP)[26]。

5.4 全腹膜切除 1996年美國(guó)華盛頓醫(yī)學(xué)中心癌癥研究所Sugarbaker報(bào)道了全腹膜切除的手術(shù)步驟。大多數(shù)晚期卵巢癌患者的腹膜轉(zhuǎn)移至上腹部,這是達(dá)到滿意減瘤的主要障礙。近年來(lái),盆腔腹膜切除術(shù)等術(shù)式已被用于晚期卵巢癌伴腹膜轉(zhuǎn)移的患者,并且能達(dá)到60%的滿意減瘤率[27]。但至今卵巢癌患者行全腹膜切除術(shù)的報(bào)道尚少。2016年韓國(guó)亞洲大學(xué)婦瘤科Kim等[28]報(bào)道,將全腹膜切除應(yīng)用于1例晚期卵巢漿液性癌患者的治療中,效果可觀。全腹膜切除術(shù)是晚期卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移患者可行的切除方法,有助于達(dá)到滿意減瘤并改善預(yù)后。現(xiàn)全腹膜的切除術(shù)正在歐洲、美國(guó)廣泛推廣。

5.5 脾臟及胰尾切除 1991年,日本Tottori大學(xué)醫(yī)院婦產(chǎn)科Minagawa等[29]首先報(bào)道了對(duì)晚期卵巢癌行脾切除手術(shù),隨之,各癌癥中心陸續(xù)實(shí)施了該手術(shù),充分證明并推薦,若胰尾受累則一并切除胰尾,可達(dá)到滿意減瘤[30]。

減瘤手術(shù)切除胰腺相對(duì)少見(jiàn),胰腺切除后胰瘺、腹部膿腫、胰腺炎、醫(yī)源性糖尿病、出血等術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病率較高,其中以胰瘺最為常見(jiàn),持續(xù)引流是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。腹部膿腫通常因引流不完全導(dǎo)致,通常需二次開(kāi)腹手術(shù)處理,是術(shù)后患者再次入院的常見(jiàn)病因[31]。胰腺炎發(fā)生較罕見(jiàn),可行保守治療,如發(fā)生進(jìn)行性壞死可能導(dǎo)致患者死亡,需要緊急處理[30]。胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn):持續(xù)性上腹部疼痛,脂肪酶和(或)淀粉酶的水平升高至正常上限的3倍以上,影像學(xué)檢查提示胰腺炎;同時(shí)滿足兩個(gè)及以上條件即可確診。醫(yī)源性糖尿病發(fā)生率較低,根據(jù)術(shù)后6個(gè)月行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test,OGTT)進(jìn)行診斷,通過(guò)飲食控制及胰島素治療可有效管理控制[32]。術(shù)后大出血是胰腺切除術(shù)后最嚴(yán)重并發(fā)癥之一,一旦出現(xiàn),應(yīng)從發(fā)生時(shí)間、出血位置、嚴(yán)重程度三方面綜合分析,視患者狀況判斷處理[30]。胰腺切除手術(shù)過(guò)程復(fù)雜,術(shù)后并發(fā)癥多,應(yīng)加強(qiáng)多學(xué)科合作,及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理術(shù)后并發(fā)癥。

5.6 全結(jié)腸切除 晚期卵巢癌患者的腫瘤轉(zhuǎn)移經(jīng)常累及腸管,因此腸管切除一直是減瘤術(shù)的重要組成部分。迄今為止,許多研究報(bào)告均證實(shí)手術(shù)切除受累腸管能有效提高患者術(shù)后生存率,并發(fā)癥的發(fā)生率也可接受。術(shù)后并發(fā)癥主要為腸管吻合口瘺,建議行預(yù)防性造瘺術(shù)以減少發(fā)病率[33]。

吻合口瘺是腸道手術(shù)中最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,與吻合口距離肛門的位置密切相關(guān)[34]。晚期卵巢癌患者多累及腸道,術(shù)中需切除部分腸管以達(dá)到滿意減瘤效果。但因腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)術(shù)中涉及除腸管以外的多個(gè)器官切除,故發(fā)生腸瘺的高危因素相對(duì)較多。本中心既往研究中[35],對(duì)63例晚期卵巢癌患者行腸管切除術(shù),62例患者達(dá)到滿意減瘤,其中42例患者行腸管吻合術(shù),有2例患者行全結(jié)腸切除術(shù)后發(fā)生吻合口瘺,經(jīng)充分的腹腔沖洗及引流后治愈。研究發(fā)現(xiàn),患者的BMI、術(shù)前白蛋白水平、術(shù)前CA125水平、腹水量以及術(shù)中出血量并不影響吻合口瘺的發(fā)生率;而手術(shù)復(fù)雜性評(píng)分高低與吻合口瘺的發(fā)生率呈正相關(guān),故對(duì)于手術(shù)復(fù)雜性評(píng)分高的患者,術(shù)后管理更應(yīng)謹(jǐn)慎。

2019年韓國(guó)亞洲大學(xué)婦瘤科Son等[36]報(bào)道了次全結(jié)腸切除術(shù)式,并指出多段腸管受累時(shí),可行多處切除并吻合。Son等[36]對(duì)172例晚期卵巢癌患者行腸切除術(shù),其中128例患者單段腸管受累并切除,44例患者兩段受累腸管切除并手術(shù)吻合,所有患者均達(dá)到滿意減瘤。相較于單段腸管切除的患者,兩段腸管切除吻合的患者吻合口瘺發(fā)病率明顯更高(1.6% vs 6.8%)。但其他,如住院時(shí)間、傷口裂開(kāi)和術(shù)后死亡等術(shù)后結(jié)局未見(jiàn)顯著差異。

鑒于多段腸切除較單一腸管切除吻合瘺的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高[37],因此術(shù)中應(yīng)盡量避免多段腸管切除吻合;全結(jié)腸切除則面臨術(shù)后長(zhǎng)期腹瀉、貧血的風(fēng)險(xiǎn),僅適用于較為年輕、病變累及多段腸管、腸系膜根部彌漫受累的患者;術(shù)后可致長(zhǎng)期腹瀉,需要長(zhǎng)期服用洛哌丁胺。

6 新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NACT)

如前所述,晚期卵巢癌患者腫瘤負(fù)荷較重,可能需進(jìn)行廣泛性根治性手術(shù),包括腸切除、膈肌切除、脾切除等,這對(duì)不熟悉這些術(shù)式的中心或外科醫(yī)生提出了挑戰(zhàn)。并且胸腔積液、營(yíng)養(yǎng)不良和淋巴水腫等腫瘤本身的特性將導(dǎo)致身體機(jī)能下降,進(jìn)一步限制了卵巢癌患者術(shù)后的恢復(fù)能力。此外,許多老年患者患有多種合并癥,更加不利于這種廣泛性手術(shù)的康復(fù)。因此,為了提高滿意減瘤率并且盡量減少手術(shù)并發(fā)癥,NACT應(yīng)運(yùn)而生。

NACT可減少?gòu)V泛性手術(shù)的應(yīng)用,NACT后的手術(shù)創(chuàng)傷明顯降低。與初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)相比,NACT的患者失血量少、輸血率低、手術(shù)時(shí)間短、嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率低,術(shù)后住院時(shí)間短、ICU住院時(shí)間短、腸切除率低、脾切除率低、腫瘤浸潤(rùn)到闌尾的頻率顯著降低,并且永久性結(jié)腸造口術(shù)的發(fā)生率較低[38]。EORTC-NCIC的670例原發(fā)性卵巢癌隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明了NACT降低超根治手術(shù)的必要性,在該報(bào)告中,NACT使具有大于10cm轉(zhuǎn)移灶的患者減少了37.4%,但是僅可將無(wú)轉(zhuǎn)移灶的患者比例提高4%。因此,NACT的主要作用可能是使轉(zhuǎn)移灶縮小而不是根除,即使使用NACT也不應(yīng)改變減瘤手術(shù)的規(guī)范[39]。

2011年韓國(guó)國(guó)家癌癥中心進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)140例和116例分別接受了初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和NACT+中間型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的晚期卵巢癌患者的回顧性研究表明,NACT可能會(huì)改善患者的手術(shù)結(jié)局,其失血量和手術(shù)復(fù)雜性均降低,滿意減瘤率與初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)組相似,NACT可在不影響整體生存的情況下增加減瘤手術(shù)的成功率。然而,即使在NACT的幫助下,超根治術(shù)對(duì)于實(shí)現(xiàn)滿意減瘤也是必要的,為了實(shí)現(xiàn)減瘤最大化,60%接受NACT的患者也依然接受了超根治腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)[40]。

綜上所述,接受NACT的患者中有相當(dāng)一部分患者仍需接受根治性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)或超根治腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。盡管NACT可能會(huì)降低手術(shù)復(fù)雜性并提供更大的滿意減瘤機(jī)會(huì),但NACT尚未完全消除卵巢癌患者對(duì)廣泛性手術(shù)的需求。如果旨在實(shí)現(xiàn)滿意減瘤,應(yīng)做好需要超根治性手術(shù)的準(zhǔn)備。

7 展 望

成功實(shí)施滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)主要依賴于術(shù)者手術(shù)技巧、多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的協(xié)作能力及危重患者的圍手術(shù)期管理能力。我國(guó)晚期卵巢癌超根治手術(shù)的診療水平發(fā)展起步較晚,尚落后于歐美等國(guó)家,不同中心診療水平不一;作為卵巢癌發(fā)病率相對(duì)較高的國(guó)家,我們亟需加強(qiáng)區(qū)域國(guó)際間交流、規(guī)范化晚期卵巢癌的手術(shù)質(zhì)量控制,組建國(guó)內(nèi)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)聯(lián)合學(xué)習(xí)探討協(xié)作,整體提升卵巢癌的?？剖中g(shù)能力以及多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作能力,從而提高對(duì)晚期卵巢癌患者的診療水平和行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的協(xié)作能力,以期使患者廣泛受益!