免疫檢查點(diǎn)抑制劑在小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用與臨床試驗(yàn)進(jìn)展

張惠秋 李西陽 李西川 蘇延軍

肺癌是世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。CA Cancer J Clin雜志發(fā)布的2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[1]表明2020年全球范圍內(nèi)約有220萬新發(fā)病例、180萬新增死亡病例。在男性惡性腫瘤發(fā)病率以及死亡率中肺癌均占第1位，在女性惡性腫瘤發(fā)病率中肺癌占第2位、死亡率第1位。肺癌根據(jù)組織病理學(xué)類型的不同，可以分為腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌、類癌等非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）。其中SCLC是一種來源于支氣管上皮細(xì)胞的強(qiáng)侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，發(fā)病率占肺癌總發(fā)病率的15%-20%，與患者吸煙史密切相關(guān)。根據(jù)美國退伍軍人肺癌協(xié)會的二期分期法，SCLC一般分為局限期（limited-stage, LS）和廣泛期（extensive-stage, ES），LS-SCLC患者病變僅限于一側(cè)胸腔，且能被納入一個(gè)放射治療視野內(nèi)，其中60%-70%患者在確診時(shí)已處于ES期，病變超過一個(gè)胸腔。SCLC患者病情進(jìn)展快，易發(fā)生化療耐藥與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，惡性程度極高[2]；患者平均生存期約8個(gè)月-13個(gè)月，5年生存率不到2%，預(yù)后極差，這些都限制了肺癌治療方法的出現(xiàn)和新藥的研發(fā)。近年來，科研人員對腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究越發(fā)深入，并發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞通過免疫檢查點(diǎn)抑制了免疫系統(tǒng)的功能，以此實(shí)現(xiàn)免疫逃逸[3]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor, ICI）能夠提高腫瘤患者的生存是因?yàn)槠淇梢宰柚鼓[瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。因此，ICI在SCLC治療中的應(yīng)用與臨床試驗(yàn)進(jìn)展將是未來治療SCLC的熱點(diǎn)區(qū)域，本文對該部分內(nèi)容進(jìn)行了綜述，希望能對臨床工作和研究提供幫助。

1 SCLC的常規(guī)治療方法

手術(shù)雖然是治療惡性腫瘤的主要手段，但也只有I期（T1-2N0）患者中極少數(shù)能進(jìn)行手術(shù)治療，其他則無法進(jìn)行手術(shù)治療。經(jīng)手術(shù)治療后早期肺癌易出現(xiàn)并發(fā)癥和病情復(fù)發(fā)。依托泊苷聯(lián)合卡鉑或順鉑已成為LS-SCLC的一線治療方案，ES-SCLC的一線治療方案是鉑類聯(lián)合依托泊苷或伊立替康。在經(jīng)初期治療后效果良好，但接近95%的患者存在復(fù)發(fā)的可能。一線化療后失敗或化療后復(fù)發(fā)的患者首選拓?fù)涮婵?，但此方案的治療效果有限。此外又因拓?fù)涮婵捣磻?yīng)并不持久且有血液學(xué)毒性，這將限制其在許多患者中的使用。化療雖然可在早期維持，但患者改善率較低，僅為2.8%-7.2%[4]。SCLC的腫瘤突變負(fù)荷較高，已經(jīng)有研究證實(shí)了高腫瘤突變負(fù)荷與良好的免疫效果有關(guān)。其次SCLC對化療敏感，可以促進(jìn)免疫抗原的釋放，增加T細(xì)胞反應(yīng)，這大大增加了免疫治療聯(lián)合化療用于SCLC治療的可行性。腫瘤的免疫治療包括ICI、腫瘤疫苗、細(xì)胞因子、嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy, CAR-T）等療法[5]，其中ICI是近年來研究的熱點(diǎn)[6]。目前的臨床證據(jù)可以證明ICI可使SCLC患者的預(yù)后得以改善，對SCLC的治療提供了新的潛力。

2 ICI的工作原理與作用靶點(diǎn)

腫瘤細(xì)胞利用免疫檢查點(diǎn)抑制淋巴細(xì)胞的功能，使人體免疫系統(tǒng)自我調(diào)節(jié)能力降低，發(fā)生免疫逃逸。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells, Treg）在阻礙腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸中發(fā)揮重要的作用。ICI通過“雙信號”系統(tǒng)調(diào)控Treg細(xì)胞的數(shù)量和活性[7]，最后促使T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞[8]。目前，較為常用的ICI有程序性死亡受體1（programmed cell death 1, PD-1）及其配體（programmed cell death ligand 1, PD-L1）抑制劑和細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4）抑制劑[9]。

2.1 PD-1、PD-L1抑制劑 PD-1是免疫球蛋白，其主要配體PD-L1廣泛表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面[10]，PD-1/PD-L1通路在免疫調(diào)節(jié)中具有重要的作用。當(dāng)PD-1與其配體結(jié)合后，PD-1胞質(zhì)區(qū)ITSM（immunoreceptor tyrosine-based switch motif）結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸會發(fā)生磷酸化，招募SHP2（SH2 domain-containing protein-tyrosine phosphatase-2）磷酸酶類分子至胞膜內(nèi)側(cè)，對下游信號發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用，同時(shí)T細(xì)胞的活化受到抑制，Treg細(xì)胞增殖，使得機(jī)體的免疫功能降低，發(fā)生免疫逃逸[11]。當(dāng)ICI與PD-1或PD-L1結(jié)合后，通路被阻斷，負(fù)調(diào)控信號無法傳遞，T細(xì)胞便會分化成為成熟T細(xì)胞，清除腫瘤細(xì)胞。

納武單抗（Nivolumab）是靶向PD-1的人免疫球蛋白G4單克隆抗體，是最早被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）審批的PD-1抗體阻斷劑。Nivolumab與PD-1結(jié)合，可以阻斷腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，提高免疫系統(tǒng)的抑癌能力[12]。CheckMate 032研究結(jié)果證明，在復(fù)發(fā)性SCLC三線或者更晚期治療中Nivolumab具有較好的療效和耐受性[13]。帕博利珠單抗（Pembrolizumab）是默沙東公司推出的PD-1單抗藥物，其作用機(jī)制類似于Nivolumab，于2014年7月25日正式獲得國家藥品監(jiān)督管理總局（National Medical Products Administration, NMPA）批準(zhǔn)在中國上市。

2019年，中國批準(zhǔn)度伐利尤單抗（Durvalumab）用于NSCLC局部晚期患者化放療后的鞏固治療，這是中國首個(gè)獲批的PD-L1免疫抑制劑。2020年Durvalumab單抗與依托泊苷、卡鉑或順鉑被FDA批準(zhǔn)，聯(lián)合用于ES-SCLC患者的一線治療。CASPIAN是研究Durvaluma單抗聯(lián)合化療藥物或Durvaluma單抗聯(lián)合Tremelimumab與單用化療對未經(jīng)治療的ES-SCLC患者的試驗(yàn)。結(jié)果顯示Durvalumab與化療聯(lián)用后患者的OS有明顯的提高。目前美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南將Durvalumab作為SCLC一線治療的首選方案[14]，但在中國臨床腫瘤學(xué)會指南中Durvalumab是SCLC一線治療的III級推薦。

2020年2月批準(zhǔn)阿替利珠（Atezolizumab）聯(lián)合卡鉑和依托泊苷用于ES-SCLC一線治療。IMpower133試驗(yàn)[15]發(fā)現(xiàn)Atezolizumab聯(lián)合化療可顯著延長SCLC患者的總生存期（overall survival, OS）。目前國內(nèi)研發(fā)出的PD-1抑制劑有以下四種。君實(shí)生物的特日普利單抗于2018年12月份在中國上市，用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的二線治療，目前正在SCLC一線治療中開展III期臨床試驗(yàn)。對于二線系統(tǒng)化療后復(fù)發(fā)性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，NMPA已批準(zhǔn)信達(dá)生物的信迪力單抗用于其治療。2019年5月，被批準(zhǔn)用于治療經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的卡瑞利珠單抗在中國上市。百濟(jì)神州公司的替雷利珠單抗，目前正在開展針對替雷利珠單抗與化療聯(lián)合治療一線胃癌和一線食管癌的全球三期臨床試驗(yàn)以及針對一線NSCLC的中國三期臨床試驗(yàn)。

2.2 CTLA-4抑制劑 CTLA-4是T細(xì)胞上的一種跨膜受體，能夠與B7、CD80、CD86等配體結(jié)合，抑制T細(xì)胞的激活，誘導(dǎo)和維持T細(xì)胞免疫耐受[7]。CTLA-4抗體與CTLA-4結(jié)合后可刺激免疫細(xì)胞增殖、活化，使得機(jī)體免疫應(yīng)答的反應(yīng)性提高。伊匹單抗（Ipilimumab）屬于CTLA-4抑制劑，是新型的T細(xì)胞增強(qiáng)劑和免疫系統(tǒng)激活劑[16]。CheckMate-032試驗(yàn)是研究Nivolumab單藥或聯(lián)合Ipilimumab治療復(fù)發(fā)耐藥SCLC的I期試驗(yàn)，該研究可顯著改善患者的生存。NCCN將Nivolumab單藥或聯(lián)合Ipilimumab治療作為復(fù)發(fā)SCLC二線治療的推薦方案之一。替西利姆單抗（Tremelimumab）也是一種CTLA-4抑制劑。在CASPIAN試驗(yàn)[17]中，該研究結(jié)果顯示Durvalumab單抗聯(lián)合EP方案相比于EP單獨(dú)治療可明顯改善ES-SCLC患者的OS，而在此基礎(chǔ)上增加Tremelimumab可給患者帶來進(jìn)一步的生存獲益。

2.3 其他抑制劑 LAG-3在結(jié)構(gòu)上類似于CD4受體，但與II型主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex,MHC）結(jié)合的親和力高于CD4受體[18]。LAG-3高表達(dá)患者其總體生存情況較LAG-3低表達(dá)患者好。2015的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[19]評估了LAG525聯(lián)合Spartalizumab在晚期實(shí)體瘤中的治療效果。該試驗(yàn)是LAG-3單抗的第一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。此外，一些雙特異性抗LAG-3/PD-L1單抗也相繼研發(fā)出來。

TIGIT抑制劑已開展了大量的臨床試驗(yàn)，但還未批準(zhǔn)上市。2020年美國臨床腫瘤學(xué)會年會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）會議上，CITYSCAPE試驗(yàn)顯示出了很好的結(jié)果。該試驗(yàn)評估了TIGIT單抗聯(lián)合Atezolizumab在NSCLC患者中的療效。

3 SCLC的免疫治療臨床試驗(yàn)

近年來，免疫治療的不斷發(fā)展，使 SCLC 患者的預(yù)后和生存有了顯著提高。FDA批準(zhǔn)PD-1/PD-L1抑制劑及CTLA-4抑制劑可用于多種腫瘤的臨床治療，但由于免疫單藥治療可引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)甚至是死亡；響應(yīng)性低等原因?qū)е逻@種治療手段的總體有效率還很低。因此ICI與多種治療方案聯(lián)合的治療策略應(yīng)運(yùn)而生，這種腫瘤聯(lián)合治療策略將會成為腫瘤治療的未來方向。

3.1 一線治療 Ipilimumab是最早在ES-SCLC一線治療中嘗試的免疫治療藥物[20]。CA184-041對Ipilimumab聯(lián)合化療治療ES-SCLC患者的相關(guān)問題進(jìn)行研究，研究結(jié)果顯示聯(lián)合治療后中位OS顯著提高。III期臨床研究CA184-156[21]繼續(xù)在SCLC領(lǐng)域開展，入組的1,132例ES-SCLC患者其初治的體能狀態(tài)（performance status, PS）評分0分-1分且無中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、無自身免疫性疾病。研究發(fā)現(xiàn)Ipilimumab聯(lián)合依托泊苷和卡鉑患者的OS無顯著提高。兩組的客觀緩解率（objective response rate, ORR）均為62%，1年OS率均為40%。IMPower 133[22]試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心雙盲試驗(yàn)，納入的403例ES-SCLC患者初治且PS評分為0分-1分，這項(xiàng)試驗(yàn)允許無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者的納入[23]。試驗(yàn)對Atezolizumab聯(lián)合化療對比單一化療后ES-SCLC患者的進(jìn)行生成情況進(jìn)行研究。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化療聯(lián)合Atezolizumab組患者的中位OS以及中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）均有一定的提高[15]。然而，聯(lián)合治療發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)的概率也是相對較高的。2020年NMPA批準(zhǔn)Atezolizumab聯(lián)合化療可用于ES-SCLC患者的一線治療。CASPIAN[24]研究是一項(xiàng)針對ES-SCLC患者隨機(jī)、開放的試驗(yàn)，報(bào)告了Durvalumab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療對比單純化療的OS結(jié)果。與IMPower 133研究相似，僅與單一化療組相比，Durvalumab聯(lián)合化療組中位OS和中位ORR顯著改善。在化療藥物的選擇上CASPIAN研究不同于IMPower 133，不再只應(yīng)用卡鉑，而是順鉑和卡鉑均納入了研究。CASPIAN和IMPower 133試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，化療聯(lián)合免疫療法可提高ES-SCLC患者的生存。2020年1月開展的KEYNOTE-604[25]是一項(xiàng)評估Pembrolizumab聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC的隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的III期試驗(yàn)。Pembrolizumab聯(lián)合化療組PFS顯著改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Pembrolizumab聯(lián)合化療組OS雖然有提高但沒有明顯差異。但今年進(jìn)行的Nivolumab聯(lián)合化療一線治療SCLC的研究結(jié)果表明，Nivolumab聯(lián)合化療組相比單純化療組明顯改善了PFS，中位OS 也得到了延長。

3.2 維持治療 一項(xiàng)II期試驗(yàn)納入了45例ES-SCLC患者，并且要求受試者在化療4個(gè)-6個(gè)周期后無疾病進(jìn)展。在化療結(jié)束后8周內(nèi)開始Pembrolizumab維持治療，共2年，評估的主要指標(biāo)是PFS。中位OS為9.6個(gè)月，中位PFS為1.4個(gè)月。其結(jié)果與單一ICI治療SCLC患者二線或三線的ORR相似。以上的結(jié)果說明Pembrolizumab維持治療后患者的預(yù)后無明顯改善。CheckMate 451[26]研究者評估了Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab或Nivolumab單藥用于化療進(jìn)展后ES-SCLC患者的維持治療，并與維持期單獨(dú)使用安慰劑進(jìn)行了比較。結(jié)果表明，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab組和Nivolumab單藥組并未顯著提高患者的OS。雖然免疫維持治療在ESSCLC中的結(jié)果并不樂觀，但研究者在LS-SCLC也開展了同步放化療后免疫治療維持治療的臨床研究[27]，期待能有陽性結(jié)果出現(xiàn)。

3.3 二線或以后的治療 由于SCLC較高的發(fā)病率，一線治療后幾乎半數(shù)以上的患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)。CheckMate 032試驗(yàn)初始非隨機(jī)組評估了Nivolumab單藥以及與不同濃度的Ipilimumab聯(lián)用對復(fù)發(fā)SCLC患者中位PFS和中位OS的影響。結(jié)果顯示1 mg/kg Nivolumab聯(lián)合3 mg/kg Ipilimumab組的中位PFS和中位OS較其他組高。FDA批準(zhǔn)了納武單抗用于SCLC患者的三線或后期治療。CheckMate 331共納入569例鉑類一線治療后復(fù)發(fā)且PS評分0分-1分的ES-SCLC患者。試驗(yàn)對Nivolumab和標(biāo)準(zhǔn)化療藥物的療效進(jìn)行了對比，主要終點(diǎn)是OS，但未達(dá)到。KEYNOTE-158[28]試驗(yàn)包括107例至少接受二線及以上治療的ES-SCLC患者，探究Pembrolizumab對復(fù)發(fā)ES-SCLC患者的療效。中期數(shù)據(jù)表明ORR為18.7%，中位OS為9.1個(gè)月。KEYNOTE-028[29]同樣分析了Pembrolizumab對ES-SCLC患者的有效性和安全性。該研究共納入24例經(jīng)治、不能接受標(biāo)準(zhǔn)治療且PD-L1表達(dá)陽性的ES-SCLC患者。ORR、PFS、OS分別為33.3%、1.9個(gè)月和9.7個(gè)月。通過上述試驗(yàn)數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Pembrolizumab單藥用于SCLC患者三線治療。

4 免疫治療生物標(biāo)志物

分子生物標(biāo)志物提供了可操作的治療靶點(diǎn)，與其不同的是，免疫療法的生物標(biāo)志物反映了腫瘤與宿主免疫反應(yīng)之間的相互作用。隨著技術(shù)的不斷提高，肺癌治療已經(jīng)是精準(zhǔn)治療的時(shí)代，現(xiàn)階段我們主要的目標(biāo)是挑選有效及可靠的生物標(biāo)志物，篩選出適合免疫治療的目標(biāo)人群，最大地提高SCLC免疫治療的療效。

4.1 PD-L1的表達(dá) 因在誘導(dǎo)局部發(fā)生免疫抑制中PD-L1的表達(dá)的重要作用，許多研究者正在評估其能否作為預(yù)測免疫治療效果的生物標(biāo)志物。各種腫瘤類型的初步證據(jù)[30]表明，PD-L1的表達(dá)與較高的ORR與抗PD-1/PD-L1治療有關(guān)。但KEYNOTE-158 II期研究表明僅可在40% SCLC中可檢測到PD-L1的表達(dá)[31]。同樣CheckMate 032試驗(yàn)也不能預(yù)測PD-L1表達(dá)作為生物標(biāo)志物的價(jià)值。PD-L1的表達(dá)作為生物標(biāo)志物還面臨著幾個(gè)障礙。PD-L1的表達(dá)與腫瘤的定位、細(xì)胞類型、腫瘤或組織學(xué)類型以及疾病的發(fā)病時(shí)期有關(guān)。檢測PD-L1表達(dá)情況也沒有確切的標(biāo)準(zhǔn)。未來還需要做大量的研究來證明PD-L1表達(dá)作為生物標(biāo)志物的可行性。

4.2 腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden, TMB） TMB指腫瘤細(xì)胞基因組中所評估基因的外顯子編碼區(qū)每兆堿基中發(fā)生置換和插入/缺失突變的總數(shù)，反映了腫瘤細(xì)胞內(nèi)基因突變程度。TMB越大，被免疫系統(tǒng)識別的可能性越大。SCLC因其普遍與吸煙有關(guān)、體細(xì)胞突變負(fù)荷大等特點(diǎn)被看作是免疫治療的一種理想腫瘤類型[32]。CheckMate 032[33]是首個(gè)研究TMB作為預(yù)測性標(biāo)志物價(jià)值的試驗(yàn)，并取得了令人滿意的結(jié)果。高TMB的SCLC患者療效均顯著增高[34]。然而，2017年ASCO一項(xiàng)研究對SCLC和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌肺癌的TMB的相關(guān)問題進(jìn)行研究，研究結(jié)果顯示，SCLC TMB的中位數(shù)為9 mut/Mb，第90百分位數(shù)的TMB為19.6 mut/Mb。由于這方面的研究較少，檢測技術(shù)繁瑣且費(fèi)用昂貴，閾值的界定也沒有明確的定義等等，這些問題限制了TMB作為預(yù)測性生物標(biāo)志物。

4.3 血液腫瘤突變負(fù)荷（blood TMB, bTMB） 由于腫瘤突變負(fù)荷的檢測方法需要使用組織樣本，但是晚期腫瘤患者的組織樣本不容易獲得，為解決這一問題，研究者們研究出了一種基于血液的TMB方法即bTMB。B-F1RST[35]最早對bTMB能否作為預(yù)測標(biāo)志物進(jìn)行了研究，通過研究發(fā)現(xiàn)，與較低bTMB組患者相比，高bTMB的患者無論是PFS、OS還是ORR均有明顯優(yōu)勢。但這種方法也有一定的限制。首先，循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）的檢測平臺和方法不同造成結(jié)果差異。其次，血液采樣之后應(yīng)立即分析，同時(shí)還應(yīng)提高檢測技術(shù)的靈敏度，未來也需要大量的III期臨床研究驗(yàn)證bTMB作為生物標(biāo)志物的可行性。

4.4 分子分型 根據(jù)SCLC中無剛毛鱗甲復(fù)合體同源物樣1（achaete-scute complex like 1, ASCL1）、神經(jīng)源分化因子1（neurogenic differentiation factor 1, NEUROD1）、轉(zhuǎn)錄共激活因子1（Yes-associated protein 1, YAP1）及2級POU結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子3（POU domain, class 2, transcription factor 3,POU2F3）表達(dá)的不同可將SCLC分為SCLC-A、SCLC-N、SCLC-Y及SCLC-P四種亞型[36]，不同亞型SCLC的生物學(xué)特點(diǎn)和對藥物的敏感性存在差異，其中SCLC-Y是潛在免疫獲益的亞型。近期，Gay等[36]在SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P的基礎(chǔ)上提出了高表達(dá)抗原提呈相關(guān)基因、T細(xì)胞炎性基因表達(dá)譜（gene expression profile, GEP）的亞型——SCLC-I。與SCLC-Y相比，SCLC-I更加準(zhǔn)確地定義了潛在的免疫獲益亞型的特征[37]。這提示了分子分型作為SCLC免疫治療生物標(biāo)志物的可能性。

5 總結(jié)和展望

近年來，肺癌的治療方案日益先進(jìn)，其中免疫治療取得了一定的成果。在SCLC的治療上，不論是放化療聯(lián)合、免疫單藥還是免疫聯(lián)合等都顯示出了令人滿意的治療效果，但仍存在諸多的不足。什么是最佳治療策略、如何找到最佳的預(yù)測生物標(biāo)志物以及克服免疫耐藥將是未來需解決的問題。由于SCLC腫瘤異質(zhì)性高、取材困難，目前對于SCLC生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展較為緩慢，一些在NSCLC中有效的標(biāo)志物并不適用于SCLC。未來應(yīng)利用生物信息學(xué)技術(shù)、全基因組測序和表觀遺傳學(xué)預(yù)測真正有臨床價(jià)值的生物標(biāo)志物。目前研究者正在進(jìn)行SCLC 免疫治療試驗(yàn)，期待能為SCLC找到最佳治療策略。