食管鱗狀細(xì)胞癌壁內(nèi)轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展

程娜，李衛(wèi)華，薛麗燕

0 引言

壁內(nèi)轉(zhuǎn)移是發(fā)生在消化道的原發(fā)腫瘤通過(guò)壁內(nèi)淋巴管網(wǎng)轉(zhuǎn)移至消化道其他部位所形成的與腫瘤原發(fā)灶不相連的轉(zhuǎn)移灶，可發(fā)生在食管癌、胃癌和結(jié)直腸癌中，尤其在食管癌中高發(fā)[1]。食管癌壁內(nèi)轉(zhuǎn)移是不同于血行轉(zhuǎn)移和淋巴道轉(zhuǎn)移的特殊轉(zhuǎn)移途徑，是食管癌的獨(dú)立預(yù)后因素[2]。本文主要討論食管鱗狀細(xì)胞癌壁內(nèi)轉(zhuǎn)移的定義、解剖和組織學(xué)基礎(chǔ)、診斷及鑒別診斷要點(diǎn)、臨床病理特征、治療和預(yù)后以及如何提高壁內(nèi)轉(zhuǎn)移的檢出率，以指導(dǎo)精準(zhǔn)診治。

1 食管癌壁內(nèi)轉(zhuǎn)移的定義、解剖和組織學(xué)基礎(chǔ)、診斷及鑒別診斷

1.1 定義

1992年Kato等[3]定義了食管癌壁內(nèi)轉(zhuǎn)移，即食管癌在食管壁或胃壁發(fā)生的轉(zhuǎn)移性腫瘤，食管癌壁內(nèi)轉(zhuǎn)移的病理學(xué)檢查特點(diǎn)為：（1）與原發(fā)腫瘤不相連；（2）位于食管或胃壁；（3）無(wú)淋巴管/血管內(nèi)皮包繞；（4）不伴有上皮內(nèi)癌（即目前消化系統(tǒng)腫瘤WHO分類的重度異型增生）擴(kuò)展。

1.2 解剖和組織學(xué)基礎(chǔ)

食管黏膜固有層內(nèi)含有大量密集分布的縱行淋巴管。黏膜下層的淋巴管豐富，形成淋巴叢，主要呈縱行分布，少部分環(huán)食管周徑分布。食管黏膜固有層和黏膜下層的縱行淋巴管為壁內(nèi)轉(zhuǎn)移提供了解剖學(xué)基礎(chǔ)[4]。另外，食管中下段的黏膜下淋巴引流可能與胃底部的淋巴引流相同，因此，腫瘤細(xì)胞可能通過(guò)黏膜下淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至胃部，這可能是在胃壁內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)[5]。

1.3 診斷與鑒別診斷

當(dāng)食管有兩個(gè)以上不相連的癌灶時(shí)，有兩種可能：多原發(fā)與壁內(nèi)轉(zhuǎn)移。多原發(fā)灶預(yù)后與單灶癌類似，預(yù)后相對(duì)較好；而伴有壁內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較差，所以鑒別多原發(fā)及壁內(nèi)轉(zhuǎn)移灶十分重要。因?yàn)槭彻荀[狀細(xì)胞癌起源于表面黏膜上皮，所以多原發(fā)癌表面黏膜上皮受累，且多伴糜爛或潰瘍；而食管癌的原發(fā)灶通過(guò)管壁內(nèi)（尤其是黏膜下層）的淋巴管網(wǎng)轉(zhuǎn)移至消化道其它部位，可局限于管壁內(nèi)而表面黏膜上皮完好，此時(shí)可確診為壁內(nèi)轉(zhuǎn)移灶。但當(dāng)轉(zhuǎn)移灶發(fā)生在食管，且轉(zhuǎn)移灶逐漸增大突破表面食管黏膜上皮層形成糜爛或潰瘍時(shí)，則難以鑒別多原發(fā)灶和壁內(nèi)轉(zhuǎn)移灶。以下特點(diǎn)提示多原發(fā)癌：（1）多灶癌各癌灶旁的食管黏膜有連續(xù)的鱗狀上皮重度異型增生；（2）多灶癌均沒(méi)有發(fā)現(xiàn)脈管瘤栓（脈管侵犯）；（3）各個(gè)癌灶之間組織學(xué)類型不同或形態(tài)差異較大。而當(dāng)轉(zhuǎn)移灶發(fā)生在胃壁內(nèi)，因?yàn)槲冈l(fā)鱗狀細(xì)胞癌罕見(jiàn)，即使表面胃黏膜受破壞，也可以確診壁內(nèi)轉(zhuǎn)移灶。

即便綜合以上組織學(xué)特點(diǎn)，仍有很多病例難以明確鑒別多原發(fā)和壁內(nèi)轉(zhuǎn)移?？梢钥紤]應(yīng)用病理形態(tài)學(xué)與分子病理學(xué)手段相結(jié)合的方式對(duì)食管癌壁內(nèi)轉(zhuǎn)移灶和多原發(fā)灶進(jìn)行輔助鑒別。食管癌的相關(guān)報(bào)道尚缺乏，但在其他癌種比如肝細(xì)胞癌和肺腺癌的多中心（多原發(fā)）與肝（肺）內(nèi)轉(zhuǎn)移中有較成熟的研究和應(yīng)用。比如同時(shí)性多中心性肝細(xì)胞癌形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（符合以下一項(xiàng)或多項(xiàng)）：（1）在腺瘤樣增生或異型增生結(jié)節(jié)內(nèi)可見(jiàn)高分化肝細(xì)胞癌成分；（2）肝細(xì)胞癌呈高分化形態(tài)；（3）高分化肝細(xì)胞癌內(nèi)含有中或低分化癌成分[6]。同時(shí)性肝內(nèi)轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌的組織學(xué)特點(diǎn)為：（1）腫瘤來(lái)自門(mén)靜脈癌栓；（2）多發(fā)衛(wèi)星結(jié)節(jié)圍繞主瘤生長(zhǎng)；（3）鄰近主瘤的孤立癌灶具有與主瘤相似的組織學(xué)表現(xiàn)。在形態(tài)學(xué)層面進(jìn)行鑒別雖然簡(jiǎn)便易行，但通過(guò)形態(tài)學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行區(qū)分僅適用于分化良好的腫瘤，當(dāng)腫瘤分化程差并且數(shù)量少時(shí)，應(yīng)用組織學(xué)來(lái)分類則比較困難[7-8]；因此，應(yīng)用分子病理方法輔助診斷非常必要[9]，目前研究較多的輔助鑒別方式有以下幾種：TERT和TP53等特定基因檢測(cè)、二代測(cè)序技術(shù)、染色體或微衛(wèi)星雜合性缺失分析、線粒體D環(huán)區(qū)突變模式分析、基于X染色體基因的多態(tài)性分析、DNA甲基化譜分析等。其中二代測(cè)序方法是最有應(yīng)用前景的方法，包括全基因組測(cè)序、全外顯子組測(cè)序和靶向測(cè)序、RNA測(cè)序、甲基化測(cè)序等。Furuta等[10]應(yīng)用全基因組測(cè)序方法檢測(cè)了23例患者的51個(gè)肝細(xì)胞癌結(jié)節(jié)。具有較低共有突變頻率的病例（0%～0.28%）為多原發(fā)組，具有較高共有突變頻率的病例（15.53%～93.02%）為肝內(nèi)轉(zhuǎn)移組。肺內(nèi)多發(fā)腺癌癌灶也可以結(jié)合形態(tài)學(xué)及分子病理層面鑒別，Girard等[11]主張不僅要評(píng)估亞型所占比，也要評(píng)估其他細(xì)節(jié)，例如：細(xì)胞特點(diǎn)、間質(zhì)類型、腫瘤是否伴有壞死、腫瘤是呈獨(dú)立的結(jié)節(jié)還是粟粒樣結(jié)節(jié)分布以及是否存在黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌或胎兒型腺癌等特殊類型。在22對(duì)有組織學(xué)差異的病例中，全面的組織學(xué)評(píng)估與應(yīng)用微陣列比較基因組雜交技術(shù)[12]的分析結(jié)果一致的有20對(duì)（91%），所以全面組織學(xué)評(píng)估是一種鑒別肺內(nèi)多發(fā)灶便捷有效的方式。另外，也可以通過(guò)檢測(cè)TP53、EGFR及K-ras等基因的變異差異來(lái)鑒別肺內(nèi)多發(fā)癌灶[13-14]，以及Ono等[15]根據(jù)肺內(nèi)不同癌灶的p53、p16、p27以及HER2蛋白的整體表達(dá)差異進(jìn)行鑒別，當(dāng)差異較大時(shí)傾向?yàn)槎嘣l(fā)灶，當(dāng)差異較小時(shí)傾向于肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶。我們可以借鑒以上病理形態(tài)學(xué)與分子病理學(xué)手段相結(jié)合的方法來(lái)鑒別食管鱗狀細(xì)胞癌壁內(nèi)轉(zhuǎn)移灶和多原發(fā)灶。

2 食管鱗狀細(xì)胞癌壁內(nèi)轉(zhuǎn)移的臨床病理特征

Kato等[3]收集了1983—1990年無(wú)術(shù)前治療的393例食管鱗狀細(xì)胞癌患者，其中有60例（15.3%）患者伴有壁內(nèi)轉(zhuǎn)移，以性別、年齡和術(shù)后輔助治療方式作為匹配條件，選擇不伴有壁內(nèi)轉(zhuǎn)移的60例患者作為對(duì)照組。分析兩組病例的臨床病理特征，結(jié)果顯示：壁內(nèi)轉(zhuǎn)移組患者原發(fā)腫瘤位于胸上段的較少（P<0.05），直徑更大（P<0.01），浸潤(rùn)深度更深（P<0.01），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高（P<0.01）。其中食管癌轉(zhuǎn)移至胃壁的患者有18例（12%）。Moon等[16]收集了2001—2014年743例食管鱗狀細(xì)胞癌的病例（2013年后部分患者接受術(shù)前新輔助治療），其中有41例（5.5%）患者伴有壁內(nèi)轉(zhuǎn)移，將其余不伴有壁內(nèi)轉(zhuǎn)移的702例患者作為對(duì)照組，分析兩組的臨床病理特征，結(jié)果顯示：食管癌壁內(nèi)轉(zhuǎn)移組的原發(fā)腫瘤直徑更大，T分期更高，N分期更高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高，其中食管癌轉(zhuǎn)移至胃壁的患者有6例（14.6%）。以上均與Kato等研究結(jié)果一致，另外，該研究指出具有壁內(nèi)轉(zhuǎn)移患者的食管癌組織學(xué)分級(jí)更高，90.2%伴有壁內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

3 食管鱗狀細(xì)胞癌壁內(nèi)轉(zhuǎn)移的治療與預(yù)后

3.1 壁內(nèi)轉(zhuǎn)移對(duì)治療方式的影響

Kosugi等[17]研究了不同手術(shù)方式對(duì)壁內(nèi)轉(zhuǎn)移患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響。其研究對(duì)象為82例術(shù)后達(dá)到R0狀態(tài)的伴有壁內(nèi)轉(zhuǎn)移的食管鱗狀細(xì)胞癌患者，其中有25例患者接受了擴(kuò)大性食管癌根治術(shù)+三野清掃，57例患者接受了非擴(kuò)大食管癌根治術(shù)。兩組的中位生存期均為16月，且兩組的1、3和5年生存率差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說(shuō)明擴(kuò)大性食管癌根治術(shù)和局限性切除術(shù)對(duì)伴有壁內(nèi)轉(zhuǎn)移的食管鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后無(wú)明顯影響。因此該研究提出對(duì)伴有壁內(nèi)轉(zhuǎn)移的食管鱗狀細(xì)胞癌患者進(jìn)行非擴(kuò)大食管癌根治術(shù)，不僅可以降低手術(shù)并發(fā)癥，還有利于進(jìn)行輔助治療，從而改善患者預(yù)后。Nishimaki等[18]的研究結(jié)果相似，他們分析了24例行擴(kuò)大性食管癌根治性切除術(shù)的和30例行非擴(kuò)大根治切除術(shù)的壁內(nèi)轉(zhuǎn)移患者，兩組的生存分析無(wú)顯著性差異。

Hokamura等[19]研究了術(shù)前新輔助化療對(duì)伴有壁內(nèi)轉(zhuǎn)移的食管鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的影響。其研究對(duì)象為15例壁內(nèi)轉(zhuǎn)移患者，均接受了順鉑加5-氟尿嘧啶的術(shù)前化療，三周后進(jìn)行治療評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)13例患者的原發(fā)灶明顯縮小，10例患者的壁內(nèi)轉(zhuǎn)移灶明顯縮小。但是隨訪結(jié)果顯示該15例患者的中位生存期僅為11.5月，且有12例患者出現(xiàn)淋巴結(jié)或臟器內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶，與單獨(dú)進(jìn)行手術(shù)治療的患者相比，二者預(yù)后無(wú)明顯差異。以上結(jié)果說(shuō)明術(shù)前新輔助化療雖然可以減小腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的體積，但是不能降低淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，也不能改善患者長(zhǎng)期預(yù)后[2]。多西他賽、順鉑和5-氟尿嘧啶聯(lián)合化療的新輔助治療方案可能對(duì)壁內(nèi)轉(zhuǎn)移患者有益[20]。以上研究樣本量都較少，所以結(jié)論有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

Kato等[3]研究了術(shù)后輔助治療對(duì)壁內(nèi)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響。在60例壁內(nèi)轉(zhuǎn)移患者中，32例未接受術(shù)后輔助治療，5年生存率為12.1%；11例接受了術(shù)后化療的患者，4年生存率為14.7%（其中1例患者生存時(shí)間最長(zhǎng)，為4年）；8例患者接受了術(shù)后放療，術(shù)后生存時(shí)間均未超過(guò)2年；9例患者接受了術(shù)后放化療，5年生存率為11.1%。四組預(yù)后差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但由于該研究樣本量有限，有待大樣本量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2 壁內(nèi)轉(zhuǎn)移對(duì)患者預(yù)后及分期的影響

Moon等[16]研究表明食管癌壁內(nèi)轉(zhuǎn)移是獨(dú)立預(yù)后因素，無(wú)壁內(nèi)轉(zhuǎn)移的食管鱗狀細(xì)胞癌患者五年無(wú)病生存率為43.5%，而壁內(nèi)轉(zhuǎn)移患者僅為6.1%（P<0.001）。Kato等[3]比較了相同T分期伴有或不伴有壁內(nèi)轉(zhuǎn)移的食管鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后，結(jié)果顯示伴壁內(nèi)轉(zhuǎn)移的35例T3期患者的5年生存率為10.3%，不伴有壁內(nèi)轉(zhuǎn)移的26例T3期患者的5年生存率為38.1%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Watanabe[21]和Kosugi[17]等研究結(jié)果也表明壁內(nèi)轉(zhuǎn)移是食管鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

Yuasa等[22]分析了23例食管鱗狀細(xì)胞癌患者壁內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的臨床病理特征對(duì)患者預(yù)后的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)壁內(nèi)轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶之間的距離影響患者預(yù)后，距離20 mm以內(nèi)的患者預(yù)后較好。然而Moon等[16]的研究結(jié)果表明轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶的距離、壁內(nèi)轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、大小和轉(zhuǎn)移方向均與預(yù)后無(wú)關(guān)。上述兩項(xiàng)研究樣本量均有限，有待更大樣本量的研究來(lái)驗(yàn)證。

日本第11版食管癌規(guī)約中，將食管癌伴有壁內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者記錄IM1，且當(dāng)食管癌伴有胃壁內(nèi)轉(zhuǎn)移時(shí)，歸為M1[23]。但AJCC/UICC TNM分期并未考慮此因素，這是因?yàn)闅W美國(guó)家食管鱗狀細(xì)胞癌少見(jiàn)，壁內(nèi)轉(zhuǎn)移病例更為罕見(jiàn)。

4 提高患者壁內(nèi)轉(zhuǎn)移的檢出率

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道食管鱗狀細(xì)胞癌壁內(nèi)轉(zhuǎn)移的檢出率為5.5%～16.6%[3,16,18]。Kato等[3]的研究結(jié)果顯示：在393例食管鱗狀細(xì)胞癌患者中有60例（15.3%）發(fā)生了壁內(nèi)轉(zhuǎn)移，50例是術(shù)前檢查或者術(shù)后對(duì)切除標(biāo)本進(jìn)行大體檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，另有10例是顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)。超聲內(nèi)鏡是檢出食管癌壁內(nèi)轉(zhuǎn)移的有效手段，當(dāng)轉(zhuǎn)移灶僅局限于黏膜上皮下方而未突破黏膜上皮表面時(shí)，普通內(nèi)鏡檢查具有一定局限性，而超聲內(nèi)鏡具有一定優(yōu)勢(shì)。但當(dāng)發(fā)生食管狹窄，內(nèi)鏡無(wú)法順利通過(guò)時(shí)，CT檢查具有一定優(yōu)勢(shì)；朱永健等[24]分析了11例胃壁內(nèi)轉(zhuǎn)移患者的術(shù)前檢出狀況，11例均做了術(shù)前CT檢查，9例（81.8%）檢查出壁內(nèi)轉(zhuǎn)移。因此，加強(qiáng)術(shù)前超聲內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查，有利于提示壁內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的存在[16,25-26]。Nishida等[27]在食管癌鱗狀細(xì)胞癌患者術(shù)后6月行FDG-PET時(shí)發(fā)現(xiàn)胃壁內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，最大徑僅為15 mm，后經(jīng)胃鏡檢查及活檢確診為食管鱗狀細(xì)胞癌胃壁內(nèi)轉(zhuǎn)移，這說(shuō)明FDG-PET對(duì)檢出較小壁內(nèi)轉(zhuǎn)移灶具有一定優(yōu)勢(shì)。Ebihara等[28]在1 259例食管鱗狀細(xì)胞癌病例中發(fā)現(xiàn)13例胃壁內(nèi)轉(zhuǎn)移，其中有一例患者為T(mén)1期食管鱗狀細(xì)胞癌通過(guò)壁內(nèi)轉(zhuǎn)移途徑轉(zhuǎn)移至胃壁，因此我們需要注意，即使是T1期食管癌鱗狀細(xì)胞癌的患者，也要仔細(xì)檢查其胃壁，避免遺漏胃壁內(nèi)轉(zhuǎn)移灶。

國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究報(bào)道較少，蔡壽星等[29]在315例食管鱗狀細(xì)胞癌患者中發(fā)現(xiàn)7例（2.2%）患者伴有壁內(nèi)轉(zhuǎn)移。李海亮等[30]在40例食管鱗狀細(xì)胞癌患者中，發(fā)現(xiàn)伴有壁內(nèi)轉(zhuǎn)移患者2例（5%）。國(guó)內(nèi)壁內(nèi)轉(zhuǎn)移檢出率較低可能是因?yàn)閷?duì)該病認(rèn)識(shí)不足，發(fā)現(xiàn)主要病灶后易忽略壁內(nèi)轉(zhuǎn)移灶。我們應(yīng)該通過(guò)多學(xué)科協(xié)作的方式提高壁內(nèi)轉(zhuǎn)移檢出率，術(shù)前內(nèi)鏡或CT檢查應(yīng)注意黏膜下病變，尤其當(dāng)黏膜表面不伴有明顯的糜爛或潰瘍時(shí)；術(shù)后大體檢查要注意觀察食管黏膜異常隆起區(qū)；顯微鏡下也要注意觀察主要病灶外的壁內(nèi)轉(zhuǎn)移灶。

5 小結(jié)

綜上所述，壁內(nèi)轉(zhuǎn)移是食管癌的一種特殊轉(zhuǎn)移形式，影響治療及預(yù)后。我們需要從多方面提升壁內(nèi)轉(zhuǎn)移的檢出率，無(wú)論是在內(nèi)鏡和影像檢查還是病理取材和閱片時(shí)，都要對(duì)除主要病灶外的食管壁或胃壁仔細(xì)檢查。同時(shí)需要通過(guò)組織學(xué)、免疫組織化學(xué)和分子病理相結(jié)合的方式對(duì)食管癌的多原發(fā)灶和壁內(nèi)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行鑒別，從而更有針對(duì)性地指導(dǎo)治療。