轉(zhuǎn)化性小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展

張爽 李雙 崔雅楠 程穎

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）轉(zhuǎn)化是表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者經(jīng)酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）治療后的耐藥機(jī)制之一。隨著再活檢的增加，發(fā)現(xiàn)SCLC轉(zhuǎn)化并不限于特定分子亞型的NSCLC，也不限于特定的治療。為了與原發(fā)性SCLC區(qū)別，將其稱為轉(zhuǎn)化性SCLC。轉(zhuǎn)化性SCLC是腫瘤進(jìn)化的結(jié)果，但確切的分子機(jī)制仍然在研究中。轉(zhuǎn)化性SCLC與原發(fā)性SCLC的臨床特征相似，針對(duì)原發(fā)性SCLC的化療方案是轉(zhuǎn)化性SCLC最常見的治療選擇，更加有效的治療策略還在探索中。

1 抗腫瘤治療后轉(zhuǎn)化性SCLC的臨床特點(diǎn)

2006年紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心[1]報(bào)道了1例45歲不吸煙的女性肺癌腺患者接受EGFR-TKI治療和化療后疾病進(jìn)展，再次活檢病理顯示為突觸素陽(yáng)性的SCLC，而且基因分析發(fā)現(xiàn)存在EGFR外顯子19缺失突變，從此SCLC轉(zhuǎn)化逐漸被認(rèn)識(shí)。研究[2]發(fā)現(xiàn)5%-15%的EGFR突變的NSCLC疾病演進(jìn)過程中會(huì)經(jīng)歷SCLC轉(zhuǎn)化。雖然SCLC轉(zhuǎn)化更常見于EGFR突變NSCLC經(jīng)TKI治療進(jìn)展的患者，但并不限于EGFR突變的患者，間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）融合突變[3]、ROS1突變的腺癌[4]，EGFR野生型的腺癌[5]以及肺鱗癌接受免疫治療的患者[6]也有發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的報(bào)道，可見抗腫瘤治療后發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化是一種重要的臨床現(xiàn)象。因此臨床上將轉(zhuǎn)化性SCLC作為一種特殊類型的肺癌。

EGFR突變NSCLC患者TKI治療后發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的中位時(shí)間在13個(gè)月-18個(gè)月[7-9]。多數(shù)轉(zhuǎn)化性SCLC與原NSCLC分享相同的EGFR突變，但是與原NSCLC相比，EGFR蛋白表達(dá)減少，對(duì)原來(lái)的TKI治療不再敏感[10]。轉(zhuǎn)化性SCLC的生物學(xué)行為與原發(fā)性SCLC相似，基因組分析發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化性SCLC也普通存在TP53和RB1缺失[8]，更具侵襲性，疾病迅速進(jìn)展。與原發(fā)性SCLC相比，轉(zhuǎn)化性SCLC患者年齡更輕，不吸煙、輕度吸煙的患者比例高，男性和女性發(fā)生比例相似[8]。目前，轉(zhuǎn)化性SCLC缺少標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。針對(duì)原發(fā)性SCLC的化療方案是最常用的治療選擇，通常短期有效，轉(zhuǎn)化后中位的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progressionfree survival, PFS）在3.5個(gè)月左右[4,7,8]，轉(zhuǎn)化后中位生存時(shí)間（overall survival, OS）約10個(gè)月[8,9]。一代、二代TKI與三代TKI治療后發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化后的PFS和OS沒有顯著差異[9]。

2 轉(zhuǎn)化性SCLC分子機(jī)制研究進(jìn)展

2.1 轉(zhuǎn)化性SCLC發(fā)生的假說 目前關(guān)于轉(zhuǎn)化性SCLC的發(fā)生有幾種假說。①診斷前存在NSCLC和SCLC兩種組織學(xué)成分：盡管Tenjin等[11]的研究對(duì)診斷時(shí)的腫瘤組織進(jìn)行了仔細(xì)地檢查，沒有發(fā)現(xiàn)SCLC成分，但有研究者[12]認(rèn)為最初NSCLC診斷的組織標(biāo)本有限，不能完全排除有非常低比例的SCLC存在，現(xiàn)有的檢查手段和方法難以發(fā)現(xiàn)；然而如果患者在診斷時(shí)就混有SCLC成分，TKI治療有效地抑制了EGFR突變NSCLC成分，而對(duì)TKI不敏感的SCLC成分具有快速增殖的特點(diǎn)，短期將出現(xiàn)疾病進(jìn)展，這與發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化前患者有相對(duì)較長(zhǎng)的緩解期，轉(zhuǎn)化為SCLC后才爆發(fā)性進(jìn)展不符[10]；②轉(zhuǎn)化性SCLC和轉(zhuǎn)換前的NSCLC是共同的前體細(xì)胞分支進(jìn)化的結(jié)果[13]。Lee等[13]對(duì)4例SCLC轉(zhuǎn)化前后配對(duì)的腫瘤組織進(jìn)行了全基因組檢測(cè)和克隆相關(guān)性分析，研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化性SCLC克隆并不直接來(lái)源于肺腺癌的主克隆，而且盡管SCLC轉(zhuǎn)化是腫瘤進(jìn)化的晚期事件，但克隆分支可能出現(xiàn)在TKI治療之前，甚至是診斷肺癌之前。Xie等[14]也認(rèn)為轉(zhuǎn)化性SCLC并不是由肺腺癌直接進(jìn)化而來(lái)，而是在診斷前經(jīng)過分支進(jìn)化而來(lái)。對(duì)于NSCLC何時(shí)以何種方式發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化，具體的機(jī)制仍不完全清楚；③轉(zhuǎn)化性SCLC是一種第二原發(fā)腫瘤[5]：然而多項(xiàng)研究[15,16]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化性SCLC中保持了原NSCLC的EGFR突變，而原發(fā)性SCLC中EGFR突變非常罕見，提示轉(zhuǎn)化性SCLC并不是獨(dú)立于原NSCLC的第二原發(fā)腫瘤。

2.2 基因改變與SCLC轉(zhuǎn)化 研究者[9]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化前的NSCLC中RB1失活是普遍現(xiàn)象。研究[10]也發(fā)現(xiàn)RB1和TP53完全失活富集在發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的患者，RB1和TP53完全失活的EGFR突變肺腺癌發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)RB1和TP53失活患者的43倍。Offin等[17]的研究進(jìn)一步證實(shí)：EGFR/RB1/TP53三突變的NSCLC有獨(dú)特的發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。提示肺腺癌中存在RB1和P53失活是發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的先決條件，是SCLC轉(zhuǎn)化的強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)標(biāo)志物[13]。但僅RB1失活并不足以誘導(dǎo)肺腺癌向SCLC轉(zhuǎn)化[10]，研究發(fā)現(xiàn)Notch信號(hào)通路活化[11]、MYC擴(kuò)增、PIK3CA突變[14]和載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽（apolipoprotein B mRNA-editing catalytic polypeptide, APOBEC）超突變[13,17]也參與SCLC轉(zhuǎn)化[14]。

2.3 體細(xì)胞拷貝數(shù)改變與SCLC轉(zhuǎn)化 除了基因改變外，體細(xì)胞拷貝數(shù)的改變也與SCLC轉(zhuǎn)化相關(guān)。研究者[14]分析了5例SCLC轉(zhuǎn)化前后配對(duì)腫瘤組織標(biāo)本的體細(xì)胞拷貝數(shù)改變（copy number variations, CNV），發(fā)現(xiàn)SCLC轉(zhuǎn)化后CNV負(fù)荷顯著增加，而且CNV負(fù)荷越高的肺腺癌，發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的時(shí)間越短，轉(zhuǎn)化性SCLC的CNV負(fù)荷越高，轉(zhuǎn)化后的生存時(shí)間也越短（39.0個(gè)月vs61.1個(gè)月）。提示CNV促進(jìn)了SCLC轉(zhuǎn)化的發(fā)生。CNV負(fù)荷與發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的時(shí)間和轉(zhuǎn)化后的生存相關(guān)，但高CNV負(fù)荷能否預(yù)測(cè)SCLC轉(zhuǎn)化還需要進(jìn)一步研究。

3 轉(zhuǎn)化性SCLC治療進(jìn)展

化療是目前轉(zhuǎn)化性SCLC最常見的治療選擇。轉(zhuǎn)化性SCLC雖然常常存在原有的EGFR突變，但EGFR蛋白表達(dá)減少，對(duì)TKI治療耐藥[10]，因此SCLC轉(zhuǎn)化后TKI常與化療聯(lián)合使用或者作為化療后的維持治療[5,8]。選擇的TKI既有沿用SCLC轉(zhuǎn)化前應(yīng)用的TKI，也有更換另外的TKI進(jìn)行治療的，但尚缺少關(guān)于沿用原TKI治療與更換其他TKI治療對(duì)轉(zhuǎn)化性SCLC療效的研究。目前轉(zhuǎn)化性SCLC的治療包括針對(duì)發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化后的治療以及防止、延緩NSCLC向SCLC轉(zhuǎn)化的策略。針對(duì)轉(zhuǎn)化后SCLC的治療缺少前瞻性研究結(jié)果，主要依據(jù)為小樣本的回顧性研究和病例報(bào)告的數(shù)據(jù)。預(yù)防和延緩SCLC轉(zhuǎn)化的策略主要依據(jù)轉(zhuǎn)化性SCLC機(jī)制探索中發(fā)現(xiàn)的一些分子改變，以及細(xì)胞系和動(dòng)物模型的結(jié)果。

3.1 針對(duì)轉(zhuǎn)化性SCLC的治療

3.1.1 標(biāo)準(zhǔn)化療 化療是轉(zhuǎn)化性SCLC首要的治療選擇。一項(xiàng)轉(zhuǎn)化性SCLC的多中心回顧性研究[9]中，SCLC轉(zhuǎn)化后最常選擇的治療方案是依托泊苷/順鉑（Etoposide/Platinum,EP）方案，客觀緩解率（overall response rate, ORR）為44.4%（12/27），疾病控制率（disease control rate, DCR）達(dá)74.1%，中位PFS是3.5個(gè)月。另一項(xiàng)回顧性研究[5]納入了61例EGFR突變型和EGFR野生型NSCLC治療后發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的患者，這項(xiàng)研究中EP方案依舊是SCLC轉(zhuǎn)化后主要的治療選擇。EGFR突變型和EGFR野生型患者發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化后對(duì)EP方案的應(yīng)答相似（ORR分別為45%和40%）。除了EP方案外，伊立替康/鉑類（Irinotecan/Platinum, IP）治療也是轉(zhuǎn)化性SCLC的一種治療選擇[9]，3例患者中2例患者應(yīng)答，DCR為100%。也有研究者[8]在SCLC轉(zhuǎn)化后嘗試了紫杉醇或者含紫杉醇方案的治療，ORR為50%，PFS為2.7個(gè)月。從這些研究中看到轉(zhuǎn)化性SCLC對(duì)化療的ORR略低于原發(fā)性SCLC一線治療，但高于復(fù)發(fā)SCLC患者，中位PFS與復(fù)發(fā)SCLC相似。

3.1.2 聯(lián)合治療 僅有40%-50%的轉(zhuǎn)化性SCLC對(duì)單純的化療有應(yīng)答，而且緩解的時(shí)間短暫。在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合其他藥物的研究也在嘗試。Fujita等[18]報(bào)告了1例ALK融合突變SCLC轉(zhuǎn)化的患者接受伊立替康聯(lián)合阿來(lái)替尼治療獲得了部分緩解（partial response, PR）[3]。此外，Lai等[19]也報(bào)告了2例EGFR突變NSCLC經(jīng)TKI治療后發(fā)生轉(zhuǎn)化SCLC的患者分別采用單純化療和化療聯(lián)合TKI治療，僅EP方案化療的患者獲得3個(gè)月的PFS，接受了EP聯(lián)合TKI治療的患者，獲得了8個(gè)月的PFS。提示EGFR突變NSCLC發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的患者采用SCLC標(biāo)準(zhǔn)化療方案聯(lián)合TKI治療是值得嘗試的。一項(xiàng)小樣本回顧性研究[20]比較了單純化療（EP/IP方案）與聯(lián)合方案（EP/IP方案+貝伐珠單抗或者TKI）在EGFR突變NSCLC經(jīng)TKI治療后發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化患者的療效，研究納入21例患者，單純化療組12例，聯(lián)合治療組9例，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的ORR和PFS顯著優(yōu)于化療（ORR：50%vs25%，P=0.002；PFS：6.4個(gè)月vs2.9個(gè)月，P=0.024），聯(lián)合治療的OS在數(shù)值上更長(zhǎng)（10.7個(gè)月vs7.1個(gè)月，P=0.237），有獲益趨勢(shì)，研究提示聯(lián)合治療可能是轉(zhuǎn)化性SCLC患者更有效的治療策略，是值得開展前瞻性研究的重要方向。這項(xiàng)研究目前是在世界肺癌大會(huì)進(jìn)行了報(bào)道，尚未正式發(fā)表，也缺少關(guān)于是否患者沿用原TKI治療還是更換了其他的TKI的信息，TKI藥物種類的選手是否影響患者的PFS和OS也需要進(jìn)一步的研究。

除了在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合TKI或者貝伐珠單抗的治療外，TKI基礎(chǔ)上聯(lián)合其他治療也進(jìn)行了探索。磷酸激酶分析發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化性SCLC細(xì)胞系中AKT/mTOR信號(hào)途徑顯著活化，轉(zhuǎn)化性SCLC細(xì)胞系對(duì)AKT抑制劑或者TKI聯(lián)合AKT抑制劑都非常敏感[21]。提示PI3K/AKT/mTOR抑制劑聯(lián)合TKI可能是轉(zhuǎn)化性SCLC治療的又一研究方向。此外研究[21]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化性SCLC細(xì)胞系中Sin3和NuRD顯著上調(diào)，Sin3和NuRD是組蛋白脫乙?；福╤istone deacetylase, HDAC）的重要復(fù)合物，通過HDAC介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)與EGFR突變NSCLC細(xì)胞系相比，轉(zhuǎn)化性SCLC細(xì)胞系對(duì)HDAC抑制劑更敏感，提示HDAC抑制劑聯(lián)合TKI可能也是轉(zhuǎn)化性SCLC治療的探索方向。

3.1.3 分子靶向單藥治療 一項(xiàng)回顧性研究[9]中有5例轉(zhuǎn)化性SCLC患者接受安羅替尼治療，獲得66.7%的ORR，中位PFS為6.2個(gè)月。安羅替尼在復(fù)發(fā)的NSCLC和復(fù)發(fā)SCLC的治療中都獲得較好的療效，可能也是轉(zhuǎn)化性SCLC值得嘗試的治療策略。細(xì)胞系的研究發(fā)現(xiàn)BCL-2抑制劑對(duì)部分SCLC敏感，BCL-2抑制劑是SCLC患者潛在的靶向治療藥物。Niederst等[10]的研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化性SCLC的細(xì)胞系對(duì)BCL-2抑制劑更敏感，但BCL-2抑制劑能否成為轉(zhuǎn)化性SCLC的治療選擇還需要進(jìn)一步研究明確。

3.1.4 免疫治療 免疫治療已經(jīng)成為缺少驅(qū)動(dòng)突變NSCLC的重要治療選擇，而多數(shù)存在驅(qū)動(dòng)突變的患者對(duì)免疫治療反應(yīng)欠佳。研究[22]也發(fā)現(xiàn)EGFR突變NSCLC常呈現(xiàn)為免疫抑制表型：程序性細(xì)胞死亡受體配體1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）低表達(dá)，低腫瘤突變負(fù)荷，細(xì)胞毒性T細(xì)胞減少，高表達(dá)CD73，LAG-3上調(diào)[23]。多數(shù)SCLC也是免疫抑制表型，缺少主要組織相容性復(fù)合物-I（major histocompatibility complex-I, MHC-I）表達(dá)[24]，轉(zhuǎn)化性SCLC的MHC-I表達(dá)降低[26]，一項(xiàng)回顧性研究[8]中報(bào)告了17例轉(zhuǎn)化性SCLC接受免疫檢查點(diǎn)藥物治療并沒有患者出現(xiàn)應(yīng)答，這些研究提示SCLC轉(zhuǎn)化前后都不是免疫治療的理想類型。這可能與轉(zhuǎn)化性SCLC存在顯著的抗原提呈功能缺陷有關(guān)。目前關(guān)于轉(zhuǎn)化性SCLC免疫微環(huán)境特征的研究非常有限，而且關(guān)于轉(zhuǎn)化性SCLC免疫治療也僅為個(gè)案報(bào)道，免疫治療在轉(zhuǎn)化性SCLC中的治療價(jià)值還需要更多的研究。

3.1.5 局部治療EGFR突變NSCLC按照疾病進(jìn)展模式分為局部進(jìn)展、緩慢進(jìn)展和快速進(jìn)展。轉(zhuǎn)化性SCLC的患者也有呈局部進(jìn)展的。Pignataro等[25]報(bào)告1例以寡轉(zhuǎn)移灶局部進(jìn)展的轉(zhuǎn)化性SCLC，患者奧西替尼治療后僅出現(xiàn)肺部新寡轉(zhuǎn)移灶，經(jīng)病理證實(shí)為SCLC，患者停止奧西替尼治療，接受EP方案治療3個(gè)周期及胸部病灶放療（60 Gy/30 f）后胸部新病灶獲得PR，但腦部病灶進(jìn)展，患者重新開始了奧西替尼治療，8個(gè)月后腦部病灶也獲得完全應(yīng)答，胸部病灶未進(jìn)展。這項(xiàng)病例報(bào)告提示轉(zhuǎn)化性SCLC的病灶存在異質(zhì)性，而且是動(dòng)態(tài)演變的，不同的時(shí)間需要采取不同的策略。

3.2 預(yù)防、延緩SCLC轉(zhuǎn)化的策略 轉(zhuǎn)化性SCLC更具侵襲性，治療更困難。如果對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的患者給予適當(dāng)?shù)闹委?，延緩或預(yù)防SCLC轉(zhuǎn)化的發(fā)生，可能有助于改善患者的預(yù)后。

3.2.1 化療預(yù)防策略 Lee等[13]發(fā)現(xiàn)具有RB1和TP53失活的NSCLC患者發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。Offin等[17]進(jìn)一步證實(shí)EGFR/TP53/RB1三突變NSCLC富集了發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的人群，而且相對(duì)于EGFR/TP53雙突變和僅存在EGFR突變的患者，EGFR/TP53/RB1三突變NSCLC患者TKI治療的PFS更短（EGFR/TP53/RB1三突變vsEGFR/TP53雙突變vs EGFR：9.5個(gè)月vs12.3個(gè)月vs36.6個(gè)月，P=2×10-9）。對(duì)EGFR/TP53/RB1三突變NSCLC患者，如果TKI治療的同時(shí)給予EP方案化療，理論上既可以抑制大部分對(duì)TKI治療敏感的克隆，還能針對(duì)潛在發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的克隆，可能是延緩EGFR/TP53/RB1三突變NSCLC疾病進(jìn)展、預(yù)防SCLC轉(zhuǎn)化的策略。目前一項(xiàng)奧西替尼聯(lián)合EP方案治療EGFR/TP53/RB1三突變NSCLC的前瞻性I期研究（NCT03567642）正在進(jìn)行。

3.2.2 靶向治療預(yù)防策略 轉(zhuǎn)化性SCLC普遍存在RB1缺失。RB1阻止G1期-S期細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的通過，發(fā)揮細(xì)胞周期負(fù)性調(diào)控因子的作用，RB1異常增加復(fù)制應(yīng)激，可能從針對(duì)DNA損傷修復(fù)的藥物中獲益[27]。TP53/RB1缺失的前列腺癌中也會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化，研究[28]發(fā)現(xiàn)TP53/RB1缺失的前列腺癌細(xì)胞對(duì)聚腺苷二磷酸核糖多聚酶（poly ADP-ribose polymerase, PARP）抑制劑聯(lián)合ATR抑制劑產(chǎn)生顯著的應(yīng)答。提示TKI聯(lián)合靶向DNA損傷修復(fù)檢查點(diǎn)藥物的治療模式可能是防止EGFR/TP53/RB1三突變NSCLC發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的策略。另外藥物篩選的研究[29]中，發(fā)現(xiàn)RB1突變的細(xì)胞系對(duì)Aurora激酶抑制劑非常敏感，而三代TKI治療RB1/EGFR突變NSCLC細(xì)胞系會(huì)誘導(dǎo)極光激酶A（aurora kinase A, AURKA）活化[30]，活化的AURKA將抑制三代TKI導(dǎo)致的凋亡并誘導(dǎo)耐藥，因此Aurora激酶抑制聯(lián)合TKI可能也是充滿前景的預(yù)防SCLC轉(zhuǎn)化的策略。目前有一項(xiàng)Aurora激酶抑制聯(lián)合奧西替尼治療EGFR突變NSCLC的I期/Ib期研究正在進(jìn)行（NCT04085315）。

3.2.3 表觀遺傳學(xué)的預(yù)防策略 EZH2是多梳抑制性復(fù)合物2（polycomb repressive complex 2, PRC2）的催化成分，PRC2活性增加能促進(jìn)和維持細(xì)胞的可塑性[31]，在前列腺癌祖系可塑性研究[32]發(fā)現(xiàn)，發(fā)生小細(xì)胞轉(zhuǎn)化的前列腺癌中EZH2高表達(dá)，并且表達(dá)特殊DNA甲基化譜，應(yīng)用EZH2抑制劑能夠抑制前列腺癌神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化。在RB1缺陷的EGFR突變NSCLC也存在EZH2異常[33]，TKI聯(lián)合EZH2抑制劑也可能是阻止發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化的策略。

4 總結(jié)

轉(zhuǎn)化性SCLC是腫瘤對(duì)抗治療、進(jìn)化適應(yīng)的一種途徑。雖然目前研究認(rèn)為RB1/TP53失活、APOBEC超突變以及CNV改變會(huì)促進(jìn)NSCLC克隆進(jìn)化，在發(fā)生SCLC轉(zhuǎn)化中發(fā)揮了重要作用，但是對(duì)于足以誘導(dǎo)SCLC轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因子仍在探索中。單細(xì)胞測(cè)序是研究腫瘤異質(zhì)性和克隆演化的重要方法，未來(lái)通過單細(xì)胞測(cè)序可能有助于明確轉(zhuǎn)化性SCLC的起源，發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)SCLC轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵分子事件。另外SCLC根據(jù)轉(zhuǎn)錄因子的差異分為不同的亞型，原發(fā)性SCLC的分子分型是否也適用于轉(zhuǎn)化性SCLC，腫瘤周圍的基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞以及異常的腫瘤血管，缺氧的腫瘤微環(huán)境在SCLC轉(zhuǎn)化的過程中發(fā)揮怎樣的作用，腫瘤微環(huán)境對(duì)轉(zhuǎn)化性SCLC后續(xù)治療的影響都是未來(lái)探索的方向。