復(fù)方丹參滴丸防治心血管疾病療效及安全性的研究進(jìn)展*

高 丹 李 甜 牛嘉暄 趙英強(qiáng)△

復(fù)方丹參滴丸是在復(fù)方丹參片處方的基礎(chǔ)之上，采用現(xiàn)代中藥制造技術(shù)，對(duì)劑型進(jìn)行了創(chuàng)新而成的中藥制劑。具有成分質(zhì)量穩(wěn)定，有效成分定量、可控，溶出速度快、生物利用度高、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)，是首個(gè)通過美國(guó)食品藥品管理局(FDA)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的中成藥。其主要成分包括丹參、三七、冰片等中藥，具有活血化瘀、理氣止痛的功效?；瘜W(xué)成分主要包括水溶性丹參素、原兒茶醛、丹酚酸B、三七皂苷等，具有擴(kuò)冠、強(qiáng)心、抗凝、改善血管平滑肌細(xì)胞、降壓降脂、改善外周循環(huán)、降低血液黏度等作用，臨床上已廣泛用于治療心絞痛、高血壓性心臟病、心力衰竭、心律失常、肺心病等多種心血管系統(tǒng)疾病，并取得良好療效。現(xiàn)將其治療和預(yù)防心血管系統(tǒng)疾病的臨床研究進(jìn)展綜述如下。

1 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病

冠心病發(fā)病率逐年升高，有年輕化趨勢(shì)，且致死率高[1，2]。包括慢性穩(wěn)定性心絞痛(AP)、不穩(wěn)定性心絞痛(UAP)、急性心肌梗死、心力衰竭等。

1.1 穩(wěn)定型心絞痛李付兵等[3]將102例AP患者隨機(jī)分為對(duì)照組49例，觀察組53例，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參滴丸，結(jié)果治療后在降低心肌損傷標(biāo)志物、血黏度、血壓、心率、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，改善左室舒張功能等方面,觀察組更有優(yōu)勢(shì)(P<0.05)。鄭月敏等[4]將196例AP患者隨機(jī)均分為2組。對(duì)照組予阿司匹林，觀察組聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方丹參滴丸。結(jié)果觀察組心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間均低于對(duì)照組(P<0.05)。李簫[5]將60例AP患者隨機(jī)均分為2組。試驗(yàn)組口服消心痛聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸治療,對(duì)照組口服消心痛治療。結(jié)果試驗(yàn)組治療后臨床總有效率及心電圖改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。周翔[6]將90例AP患者,隨機(jī)分為2組，觀察組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸治療。結(jié)果心絞痛發(fā)作頻率減少50%觀察組少于對(duì)照組(P<0.05)，心臟彩超相關(guān)指標(biāo)改善情況觀察組亦優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。王德良等[7]將100例AP患者隨機(jī)分為2組，每組50例。觀察組口服復(fù)方丹參滴丸，對(duì)照組口服單硝酸異山梨酯緩釋片，結(jié)果顯示復(fù)方丹參滴丸在減少心絞痛發(fā)作頻次和疼痛持續(xù)時(shí)間，降低膽固醇(TC)、LDL、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、B型利尿鈉肽(BNP)、升高高密度脂蛋白(HDL)方面更有優(yōu)勢(shì)(P<0.05)。

1.2 不穩(wěn)定型心絞痛張玉輝等[8]將96例UAP患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組48例采用曲美他嗪治療,治療組48例采用復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合曲美他嗪治療。結(jié)果治療組總有效率、心電圖ST段下移改善程度高于對(duì)照組(P<0.05)。張建麗等[9]將90例UAP患者分為觀察組和對(duì)照組各45例。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予復(fù)方丹參滴丸。結(jié)果治療后觀察組心電圖改善總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)；心絞痛發(fā)作頻率、VAS評(píng)分低于對(duì)照組，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、心臟指數(shù)(CI)大于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組血清SAA、MMP-9水平低于對(duì)照組(P<0.05)。楊穎等[10]對(duì)復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療UAP的有效性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果共納入43例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。Meta分析顯示:復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)與單用西醫(yī)常規(guī)治療相比,在降低6個(gè)月內(nèi)心血管事件發(fā)生率、減少心絞痛發(fā)作次數(shù)、降低超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、改善心電圖療效、縮短心絞痛持續(xù)時(shí)間方面療效更顯著(P<0.05)。

1.3 急性心肌梗死張志亮等[11]將94例急性心梗并發(fā)心衰患者,隨機(jī)分成對(duì)照組47例予托伐普坦片，治療組47例加用復(fù)方丹參滴丸。結(jié)果治療后治療組24 h尿量顯著增加且臨床表現(xiàn)緩解時(shí)間比對(duì)照組顯著縮短(P<0.05)。2組患者血清心肌損傷標(biāo)志物、H-FABP、BNP和Gal-3水平顯著低于治療前(P<0.05),且治療組患者更為顯著(P<0.05)；LVEF、心排量(CO)均顯著高于治療前(P<0.05),而左心房容積指數(shù)(LAVI)均顯著降低(P<0.05),且治療組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。李蒙等[12]將STEMI經(jīng)PCI治療后心電圖ST段回落不良患者90例隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組,每組45例。觀察組在對(duì)照組(高負(fù)荷量瑞舒伐他汀)基礎(chǔ)上給予復(fù)方丹參滴丸，結(jié)果觀察組臨床總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05);2組治療后血漿心肌酶譜各指標(biāo)水平、LVEDD及血漿NT-proBNP、ET-1水平均較治療前顯著降低(P<0.05),且觀察組治療后低于對(duì)照組(P<0.05);2組治療后LVEF、FS、E/A、FMD、NMD及血漿NO、NOS水平均較治療前顯著升高(P<0.05),觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

1.4 心力衰竭侯建偉等[13]將116例伴有尿蛋白陽性的糖尿病心力衰竭患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組58例予ACEI類藥物治療,觀察組58例予ACEI類藥物聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸治療。結(jié)果:觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組(P<0.05);2組治療后LVEF、FS、E/A較治療前均顯著升高(P<0.05)，LVEDD、血清NT-proBNP較治療前顯著降低(P<0.05),觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05);2組治療后hs-CRP、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平較治療前顯著降低(P<0.05),觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。李華等[14]將112例老年心衰患者隨機(jī)分2組，每組56例。觀察組在對(duì)照組米力農(nóng)治療的基礎(chǔ)上予復(fù)方丹參滴丸。結(jié)果觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組的總有效率(P<0.05)。治療后觀察組CI、E/A及LVEF明顯高于對(duì)照組,LVEDD、LVESD明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。治療后2組血清hs-CRP、IL-8與血漿中NT-proBNP水平均明顯降低,但觀察組hs-CRP、NT-proBNP及IL-8明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。

1.5 冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)后心絞痛血運(yùn)重建后復(fù)發(fā)心絞痛是臨床實(shí)踐中的一大挑戰(zhàn)，機(jī)制較復(fù)雜，可能包括支架內(nèi)再狹窄(ISR)、不完全的冠脈血運(yùn)重建、心肌橋以及冠脈痙攣等原因，而且PCI操作或CABG本身也可產(chǎn)生冠狀動(dòng)脈和心肌組織損傷。牛瑞剛[15]將急性心肌梗死行PCI治療的患者70例隨機(jī)分為對(duì)照組35例予瑞舒伐他汀鈣片，觀察組35例在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服復(fù)方丹參滴丸。結(jié)果治療后觀察組心功能指標(biāo)水平、各炎性因子指標(biāo)水平優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。趙桂柱等[16]將156例冠脈搭橋術(shù)患者,隨機(jī)分為2組，觀察組(78例)在對(duì)照組(78例)基礎(chǔ)上同時(shí)加服復(fù)方丹參滴丸。結(jié)果治療后,觀察組的總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05);治療后2組患者IL-6、IL-8、CRP、TG、TC、LDL-C及血漿BNP水平均明顯降低(P<0.05),HDL-C水平明顯升高(P<0.05),且觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。復(fù)方丹參滴丸可改善冠心病PCI擇期治療術(shù)后的慢血流(CSF)現(xiàn)象,改善患者冠脈和心肌微循環(huán)灌注[17]，對(duì)老年AMI急性PCI術(shù)后治療,改善患者心功能[18]，降低主要遠(yuǎn)期心血管事件的總發(fā)生率[19]。聯(lián)合應(yīng)用瑞舒伐他汀能夠一定程度延緩LVR及心肌纖維化進(jìn)程[20，21]。

2 高血壓病及高血壓性心臟病

高血壓病患者長(zhǎng)期血壓控制不良會(huì)引起左心室增大，左室舒張、收縮功能減低，最終導(dǎo)致心衰。左心室增大早期臨床癥狀一般不典型，需借助超聲心動(dòng)圖、左心功能診斷，當(dāng)患者出現(xiàn)明顯臨床癥狀時(shí)常提示病情較重，應(yīng)嚴(yán)格控制血壓，對(duì)左心室肥大早期干預(yù)。

2.1 高血壓病秦英榮等[22]將100例原發(fā)性高血壓患者隨機(jī)平均分為2組。對(duì)照組單用纈沙坦片治療,觀察組加用復(fù)方丹參滴丸治療。結(jié)果治療后觀察組收縮壓、舒張壓、心率均小于對(duì)照組(P<0.05)。黃偉明等[23]將120例老年高血壓血瘀型患者隨機(jī)平均分成2組,治療組在對(duì)照組常規(guī)降壓基礎(chǔ)上加服復(fù)方丹參滴丸。結(jié)果治療后治療組總有效率優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。2組患者治療后全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積和紅細(xì)胞聚集指數(shù)均成下降狀態(tài),治療組低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2 高血壓性心臟病白飛鵬[24]將104例高血壓伴左心室肥厚患者隨機(jī)分為研究組、對(duì)照組各52例。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參滴丸治療。治療后研究組血壓、室間隔厚度、左室后壁厚度和左室舒張末內(nèi)徑均低于對(duì)照組(P<0.05)。黃業(yè)燦等[25]將高血壓性心臟病患者110例,隨機(jī)分為2組。觀察組(55例)在對(duì)照組(55例)基礎(chǔ)上使用復(fù)方丹參滴丸治療。結(jié)果治療后,觀察組治療總有效率、谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶均高于對(duì)照組(P<0.05),且丙二醛明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。

3 心律失常

張穎等[26]將92例慢性心力衰竭(CHF)合并室性心律失常(VA)患者隨機(jī)均分為常規(guī)治療組和聯(lián)合治療組(在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參滴丸和氯吡格雷)。結(jié)果治療后2組LVEDD、LVESD、血小板聚集率(PAR)、CRP、校正QT間期離散度(QTcd)及治療總有效率均顯著降低(P<0.05)。聯(lián)合治療組優(yōu)于常規(guī)治療組(P<0.05)。聯(lián)合治療組總有效率高于常規(guī)治療組(P<0.05)。周濤等[27]將130例陣發(fā)性AF患者隨機(jī)分為2組。治療組(65例)在對(duì)照組(65例)的基礎(chǔ)上給予復(fù)方丹參滴丸治療。結(jié)果治療組AF發(fā)作次數(shù)、發(fā)作時(shí)間及轉(zhuǎn)為持續(xù)性AF的發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05)。治療后2組LA均縮小,且治療組LA低于對(duì)照組(P<0.05)。

4 糖尿病無癥狀心肌缺血

急性心肌梗死時(shí)一般會(huì)有胸痛等較明顯的癥狀，但糖尿病患者由于神經(jīng)病變，敏感性減退，可能發(fā)生無癥狀心肌缺血。當(dāng)糖尿病患者發(fā)生心肌缺血時(shí)，可能只出現(xiàn)一些非心臟指向性的非典型癥狀，如暈厥、惡心或疲乏等，這種無癥狀心肌缺血由于癥狀不典型，易漏診或誤診，若未得到及時(shí)救治，可能會(huì)導(dǎo)致猝死。趙秀[28]將糖尿病合并無癥狀性心肌缺血患者90例分成2組。觀察組在對(duì)照組降糖治療的基礎(chǔ)上給予復(fù)方丹參滴丸治療。治療后觀察組血漿脂聯(lián)素高于對(duì)照組,同型半胱氨酸(hcy)監(jiān)測(cè)值低于對(duì)照組,P<0.05。陳健健[29]將120例糖尿病合并無癥狀性心肌缺血患者隨機(jī)平均分成2組。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予復(fù)方丹參滴丸治療。結(jié)果:治療后,研究組血漿Hcy低于對(duì)照組,APN高于對(duì)照組(P<0.05);白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05);TC、TG、LDL-C、HDL-C均低于對(duì)照組(P<0.05);研究組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。

5 肺源性心臟病

復(fù)方丹參滴丸能有效改善肺源性心臟病患者的心功能、血液高凝狀態(tài)、改善臨床癥狀療效。于成利等[30]將98例慢性肺源性心臟病患者分為2組，觀察組(49例)在對(duì)照組(49例)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參滴丸。結(jié)果治療后BNP、NT-proBNP、纖維蛋白原、血小板聚集率觀察組均低于對(duì)照組(P<0.05);凝血酶時(shí)間(TT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)水平均明顯高于對(duì)照組,心功能分級(jí)和治療總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。韓敏[31]將慢性肺心病急性加重期患者30例隨機(jī)平均分為2組，試驗(yàn)組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參滴丸治療。結(jié)果試驗(yàn)組患者的生活質(zhì)量評(píng)分、有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。

6 兒童病毒性心肌炎

病毒性心肌炎發(fā)病年齡較廣，涉及胎兒、新生兒、兒童和青少年，以兒童和青少年為主。目前無特殊的治療方法，主要采取綜合治療措施，及時(shí)診斷和治療預(yù)后較好。王富彪等[32]將病毒性心肌炎患兒95例隨機(jī)平均分為2組,對(duì)照組給予輔酶Q10治療,觀察組予復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合輔酶Q10治療。結(jié)果:觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。治療后,觀察組心肌酶譜、肌酸激酶和肌酸激酶同工酶水平顯著降低且低于對(duì)照組(P<0.05),肌鈣蛋白I和hs-CRP水平顯著降低且低于對(duì)照組(P<0.05)。復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合輔酶可以有效恢復(fù)心肌酶水平,改善心電圖結(jié)果,保護(hù)心肌細(xì)胞。

7 阿司匹林抵抗

阿司匹林能抑制血小板聚集，降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，是防治心血管疾病的基本藥物。然而由于基因多態(tài)性、糖尿病、高血壓、高脂血癥、肥胖、吸煙、藥物影響等因素，可能會(huì)出現(xiàn)阿司匹林抵抗，導(dǎo)致急性冠脈事件的發(fā)生。白如冰等[33]將240例阿司匹林抵抗的冠心病患者，隨機(jī)分為A組(復(fù)方丹參滴聯(lián)合阿司匹林)、B組(阿司匹林)、C組(阿司匹林加大劑量)、D組(復(fù)方丹參滴丸組)。結(jié)果:治療后A組、C組CR、PF水平均顯著低于治療前,且顯著低于B組、D組(P<0.05)。然而D組心絞痛及心肌梗死事件明顯高于其他4組;C組出血事件顯著高于其他3組。魯燕等[34]選取PCI術(shù)后18個(gè)月停用硫酸氫氯吡格雷后單用阿司匹林治療出現(xiàn)阿司匹林抵抗的患者120例加用復(fù)方丹參滴丸治療。結(jié)果治療3個(gè)月后加用復(fù)方丹參滴丸的患者AA誘導(dǎo)血小板聚集率明顯下降(P<0.001)。

8 安全性分析

黃程亮等[35]系統(tǒng)評(píng)價(jià)了復(fù)方丹參滴丸與阿司匹林聯(lián)用的出血風(fēng)險(xiǎn)。共納入19個(gè)RCT研究,共2335例患者。結(jié)果顯示試驗(yàn)組更加有效地抑制血小板最大聚集率(P<0.00001),延長(zhǎng)活化部分凝血活酶時(shí)間(P<0.00001)。倪金俠[36]將128例冠心病心絞痛患者分為對(duì)照組(復(fù)方丹參滴丸)和研究組(復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合西藥),各64例。結(jié)果研究組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(P=0.015)。研究組>40歲患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(P=0.026)，經(jīng)分析皮膚反應(yīng)主要與馬來酸桂哌齊特聯(lián)合應(yīng)用有關(guān),全身反應(yīng)主要與單硝酸異山梨酯有關(guān),血液系統(tǒng)和過敏性休克主要與前列地爾有關(guān)。復(fù)方丹參滴丸與阿司匹林聯(lián)用有可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)根據(jù)患者病情選擇藥物,保證臨床用藥的安全性。

復(fù)方丹參滴丸是傳統(tǒng)中醫(yī)理論與現(xiàn)代醫(yī)藥科技相結(jié)合而成的新型中藥，具有擴(kuò)冠、強(qiáng)心、抗血小板聚集、改善血管平滑肌細(xì)胞、降壓降脂、改善外周循環(huán)、降低血液黏度、抗炎、抗氧化及保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等作用。然而復(fù)方丹參滴丸在臨床應(yīng)用中比較局限，應(yīng)擴(kuò)大到其他疾病領(lǐng)域，為其臨床具體療效做進(jìn)一步研究，比如將復(fù)方丹參滴丸用于糖尿病、高血壓病心血管并發(fā)癥預(yù)防?，F(xiàn)有證據(jù)不足，尚需更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的臨床研究加以驗(yàn)證; 需要用循證醫(yī)學(xué)的方法與理念進(jìn)行 Meta分析，探索其規(guī)律，為臨床的進(jìn)一步推廣應(yīng)用提供更可靠更真實(shí)的證據(jù)。在應(yīng)用時(shí)還應(yīng)注意阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用丹參滴丸可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)根據(jù)患者體質(zhì)、證型，辨證應(yīng)用，提高安全性。