特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病機制與臨床治療研究進展

胡江杉，李 佳，楊俊姝 (.湖北中醫(yī)藥大學針灸骨傷學院，湖北 武漢 43006；.湖北中醫(yī)藥大學第一臨床學院，湖北 武漢 430065)

特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一種病因未明的以彌漫性肺泡炎、肺泡結構紊亂、肺纖維化為主要病理特征的慢性炎性反應性間質性疾病。臨床表現(xiàn)為早期急性下呼吸道感染，導致肺動脈高壓、進行性呼吸困難，最終多因呼吸衰竭而死亡[1-2]。特發(fā)性肺纖維化發(fā)病率逐年升高，發(fā)病原因不明，病理機制復雜，其發(fā)病機制目前比較公認的有慢性炎性反應和細胞因子學說。多種信號通路相互交錯關聯(lián)，至今沒有確切有效的治療手段[3-4]。近年來，隨著對IPF研究的不斷深入，其發(fā)病機制和臨床治療取得了一定的進展和突破。吡非尼酮、尼達尼布、N-乙酰半胱氨酸、糖皮質激素等廣泛用于臨床，肺移植也可挽救IPF患者生命。本文就近年來關于IPF發(fā)病機制和臨床治療研究進展的文獻進行綜述，以期為臨床治療IPF提供依據。

1 發(fā)病機制

1.1慢性炎性反應：傳統(tǒng)觀點認為，慢性炎性反應是特發(fā)性肺纖維化的主要發(fā)病機制[5]。特發(fā)性肺纖維化是由不明致病因子引起的一種慢性炎性反應，最終導致持續(xù)性的肺損傷和肺纖維化[6]，并認為IPF發(fā)病初期，通過以抗炎為主的積極有效治療，可以阻止疾病的進一步惡化，甚至逆轉肺纖維化的進程。肺纖維化早期，受損的肺組織中有巨噬細胞、中性粒細胞及嗜酸性粒細胞等多種炎性細胞浸潤，進而通過其信號轉導通路產生一系列變化[7]。巨噬細胞和中性粒細胞可產生大量促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、轉化生長因子-β(Transforming growth factor-β,TGF-β)和干擾素-γ(Interferon-γ,IFN-γ),上述細胞因子可以介導纖維增生，并進一步活化炎性細胞，從而形成一系列連鎖反應，產生級聯(lián)放大效應。持續(xù)的炎性反應可以促使局部成纖維細胞遷移和過度增殖，加速成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化，促使纖維母細胞的擴增，并能引起細胞外基質(extracellular matrix，ECM)在肺間質中的異常沉積等[8-9]，進而導致肺間質細胞的重組，引發(fā)肺組織纖維化。

1.2細胞因子學說：細胞因子是指一類能在細胞間相互傳遞信息、并且具有免疫調節(jié)功能的蛋白質和小分子多肽。眾多細胞因子間相互交叉、相互影響、相互作用，進而形成復雜多變而協(xié)調有序的網絡狀結構。多數(shù)學者認為，細胞因子及其信號轉導通路在特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病過程中能發(fā)揮調控作用，擔任著重要的角色[10]。①轉化生長因子-β(Transforming growth factor-β,TGF-β)是一類能夠發(fā)揮多重效應的細胞因子，具有促纖維化效應，且能刺激成纖維細胞，促使其合成細胞質基質，并可以抑制新合成基質蛋白的酶解，抑制肺泡上皮細胞增殖分化，促進炎性細胞的表達，促血管生成等?？傊琓GF-β在特發(fā)性肺纖維化的炎性、損傷和修復過程中發(fā)揮著關鍵性作用[11]。②結締組織生長因子(Connective tissue growth factor，CTGF)是近年來研究發(fā)現(xiàn)與肺組織的促纖維化密切相關的一類生長因子，其對肺組織纖維化的作用比較單一，主要在癱瘓形成、損傷修復及病理狀態(tài)下，發(fā)揮一定的效應[12]。CTGF所介導的TGF-β促纖維化作用，僅僅局限于結締組織中，也只在間質細胞中有所表達。③白細胞介素(Interleukin，IL)的結構和功能較為復雜，研究顯示，IL是由多種細胞產生，并能反作用于多種細胞的一類細胞因子，能夠參與肺組織中免疫細胞的成熟、活化、增殖和免疫調節(jié)等過程，并且發(fā)揮著重要作用[13]。④腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)是一類由巨噬細胞所產生、分化的細胞因子，可以通過調節(jié)激酶-特異絲裂原活化蛋白激酶途徑，進而增加肺組織中TGF-β的表達含量，促進肺組織纖維化的發(fā)展，有學者認為，TNF-α在肺組織中的表達含量水平可以作為判斷肺纖維化病變進程的一個重要參考依據[14]。⑤層黏膜蛋白(Laminin，LN)是廣泛存在于細胞基底膜基質中的一類細胞因子。研究顯示，LN能夠參與細胞的黏著、生長與分化過程，并能吸引、黏附肺上皮細胞、成纖維細胞以及炎性細胞，還可刺激巨噬細胞和T淋巴細胞分泌淋巴因子，進而促進成纖維細胞和上皮細胞膠原的合成，減緩IPF的發(fā)病進程[15]。

2 臨床治療

2.1吡非尼酮：吡非尼酮作為現(xiàn)今唯一批準用于治療IPF的臨床藥物，是一種口服、廣譜、抗纖維化的小分子化合物，具有抗炎和抗氧化的多效性，可抑制活性氧的產生，但其具體作用機制尚不明確[16]。在肺損傷的同時進行吡非尼酮干預，可以明顯改善肺組織的炎性反應，降低IPF患者肺組織中羥脯氨酸的表達含量。大量研究證明，吡非尼酮可抑制TGF-β的基因表達，還可以減少TNF-α的生成，阻止TNF-α啟動后續(xù)的組織修復和纖維化過程，抑制TNF-α誘導的炎性反應、組織的損傷和壞死的過程。此外，吡非尼酮能降低IPF患者堿性成纖維細胞生長因子、血小板源生長因子(PDGF)等細胞因子的表達，減少細胞外基質的沉積，刺激的肺成纖維細胞的有絲分裂，阻止成纖維細胞增殖，使膠原蛋白Ⅰ和Ⅲ表達下降，抑制膠原合成并促進膠原降解，防止和逆轉纖維化和瘢痕的形成，有效延緩IPF的疾病進展，但具體作用靶點尚不明確[17-19]。

2.2尼達尼布：尼達尼布作為一種給特發(fā)性肺纖維化患者帶來希望的新藥，已得到國內外多個指南或共識的認可和推薦。研究表明，尼達尼布是一種可作用于多種酪氨酸激酶的細胞內抑制劑，其作用部位在于成纖維細胞生長因子受體、血管內皮生長因子受體和PDGF受體的三磷酸腺苷(ATP)結合位點，并與之進行競爭性結合，阻斷IPF發(fā)病機制中至關重要的成纖維細胞的增殖、遷移和轉化的細胞內信號傳遞，進而起到緩解IPF患者臨床癥狀的目的，減輕肺纖維化程度[20-21]。在特發(fā)性肺纖維化的動物模型中[22]，尼達尼布能夠發(fā)揮有效的抗炎和抗纖維化作用，可以減緩肺功能下降速度，該藥物還能抑制成纖維細胞向肌成纖維細胞的增殖、遷移和轉化的過程，從而緩解疾病進展。有研究顯示[23]，尼達尼布可有效緩解IPF患者的臨床癥狀，阻止疾病的進一步惡化。其預防性給藥，還可用于IPF患者急性加重期的治療，減慢IPF的進程，并且未見明顯增加心血管或出血等相關并發(fā)癥的風險，不良反應較少，多數(shù)患者均可耐受。

2.3N-乙酰半胱氨酸：N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)屬于內源性抗氧化谷胱甘肽(GSH)的前體，是一種左旋精氨酸的天然衍生物。有報道顯示，N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化和清除自由基的作用[24]，NAC進入體內后可迅速脫去乙酰，并轉化為谷胱甘肽，進而提高肺組織中谷胱甘肽的含量，對細胞內的谷胱甘肽進行補充，達到增強其抗氧化功能的目的，抑制肺組織中成纖維細胞和淋巴細胞的增殖與分化，減少炎性介質的產生，抑制膠原合成，從而實現(xiàn)減慢肺纖維化疾病進展速度的作用。相關研究表明[25]，長期服用NAC可有效緩解IPF患者的臨床癥狀，抑制IPF患者肺組織中肺泡上皮細胞向肌成纖維細胞的轉化，提高動脈血氧分壓，改善肺功能，臨床運用廣泛，療效顯著，安全可靠，但其治療IPF的作用機制尚不明確，單獨使用NAC治療特發(fā)性肺纖維化，對IPF患者的臨床癥狀及病理學指標無明顯改善，臨床效果不甚滿意[26]。

2.4糖皮質激素：特發(fā)性肺纖維化曾長期被認為是一種慢性炎性反應，糖皮質激素具有較強大的抗炎及免疫抑制作用，也一直作為治療IPF的首選藥物，在臨床運用已有超過50年的歷史，是傳統(tǒng)治療肺纖維化的主要藥物，已被大多數(shù)患者所認可和接受[27]。近年來，隨著越來越多的隨機對照試驗的開展，結果顯示，IPF患者接受糖皮質激素治療后3～6個月，雖然患者肺功能相關指標有所改善，但患者生存率并沒有明顯提高。類固醇激素對IPF的治療作用有限，由于缺乏其他有效的治療措施，糖皮質激素在臨床的大量應用也相對合理。大量研究證實，糖皮質激素聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸或細胞毒藥物，可以減少IPF患者支氣管肺泡灌洗液中的中性粒細胞含量，明顯改善患者呼吸困難的癥狀，并能提高患者氧分壓。糖皮質激素聯(lián)合用藥對特發(fā)性肺纖維化有一定的治療作用，但是長期使用糖皮質激素和免疫抑制劑，能給患者帶來較大的副作用和不良反應，明顯降低病人的生活質量，嚴重危害IPF患者的生命健康[28-29]。盡管如此，許多醫(yī)生仍舊建議口服小劑量糖皮質激素，或糖皮質激素與其他藥物聯(lián)合使用，治療不能確定活動性且無激素禁忌證的IPF患者。

2.5肺移植：對于病情迅速惡化、肺功能嚴重受損、現(xiàn)有藥物治療效果較差、日常生活較為困難、且預期壽命只有1～2年，而無其他重要臟器衰竭的IPF患者，可考慮進行肺移植。IPF是一種不可逆性、并能快速進展性的疾病，肺移植可有效延長患者生存期[30]。在IPF患者中，雙肺移植比單肺移植效果更好，移植存活率更高。肺移植手術作為有效延長生命的唯一方式，費用昂貴，風險較高，且肺移植術后患者整體生存率較低，并發(fā)癥較較多且復雜，臨床實施和運用較為困難。

3 小結

特發(fā)性肺纖維化是一種進展緩慢，但病死率極高的肺部疾病，肺纖維化發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，發(fā)病原因不明，病理機制復雜，多種信號通路相互交錯關聯(lián)，目前較為公認的有慢性炎性反應和細胞因子學說。IFP是一種纖維增生性疾病，肺泡上皮細胞慢性損傷和異常的組織修復，導致成纖維細胞灶的形成。成纖維細胞灶主要由成纖維細胞和肌成纖維細胞組成，肌成纖維細胞是成纖維細胞的活化形式，可引起基底膜中斷，促進上皮細胞凋亡，并能阻止隨后的再上皮化發(fā)生，同時導致細胞外基質的過度沉積，造成肺纖維化、肺結構破壞及肺功能喪失。在肺纖維化疾病產生發(fā)展的過程中，受損的肺泡上皮細胞進入衰老相關的分泌表型狀態(tài)，產生并釋放大量的生長因子和細胞因子，其中包括血小板衍生生長因子(PDGF)、轉化生長因子(TGF)、腫瘤壞死因子-α、內皮素-1、前列腺素、凝血因子等，進而刺激炎性細胞，如巨噬細胞和中性粒細胞的聚集、活化，產生一系列的連鎖反應，使局部成纖維細胞遷移、過度增殖，最終導致成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化[31]。

現(xiàn)代醫(yī)學對于防治特發(fā)性肺纖維化，尚且缺乏有效的方法和藥物，至今沒有確切有效的治療手段。近年來，已有相關藥物用于臨床，可明顯緩解特發(fā)性肺纖維化的病程進展，改善IPF患者的臨床癥狀，提高患者生活質量。吡非尼酮是目前認為臨床效果最佳的抗纖維化藥物，具有抗炎、抗纖維化、抗增生、抑制TGF-β及膠原合成的作用，且在臨床試驗中取得明確的治療效果，值得在臨床推廣和運用。尼達尼布具有有效的抗纖維化和抗炎作用，并能抑制成纖維細胞向肌成纖維細胞的增殖、遷移和轉化，該藥物可減緩肺功能下降速度，從而緩解疾病進程。N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化和清除自由基的作用，可抑制肺成纖維細胞和淋巴細胞的過度增殖和分化，減少炎性介質的產生，抑制膠原的合成，從而在肺纖維化疾病中起到預防疾病進展的作用。糖皮質激素是傳統(tǒng)治療肺纖維化的主要藥物，小劑量糖皮質激素口服治療或與其他藥物聯(lián)合治療，對IPF的治療也有一定的療效，但由于糖皮質激素的副作用明顯，不建議在臨床大量使用。除肺移植外，現(xiàn)有的藥物和治療手段僅僅能緩解IPF的癥狀，延緩病情的進展，不能從根本上逆轉病情，或者治愈疾病。多數(shù)針對IPF治療藥物的研究都沒能取得令人滿意的效果，其原因可能在于對IPF的發(fā)病機制尚未解釋清楚，對IPF發(fā)病過程中的核心環(huán)節(jié)或靶點問題沒有充分的理解[32]，因此，開展多種藥物、多靶點、隨機對照的聯(lián)合試驗，以期尋找減慢甚至逆轉IPF疾病進程的新方法，為IPF患者提供有效的治療。