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研究發(fā)現(xiàn)非吸煙者的特定肺癌遺傳標(biāo)簽

為何不吸煙的人也患肺癌？他們與吸煙者肺癌患者的情況相同嗎？美國研究人員發(fā)現(xiàn)了吸煙者和非吸煙者所患肺癌背后有不同的突變模式。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)治療不同類型的肺癌有潛在意義，同時(shí)也為體內(nèi)導(dǎo)致腫瘤形成的基因組變化提供了信息。相關(guān)論文9月6日刊登于《自然-遺傳學(xué)》（Nature Genetics）雜志，題為“Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers”。

大約10%～25%的肺癌發(fā)生在非吸煙者身上，但關(guān)于肺癌的基因組測序研究大多使用來自吸煙者的腫瘤。盡管人們通常認(rèn)為二手煙促進(jìn)癌癥發(fā)生的機(jī)制與吸煙類似，但在基因組水平上人們所知尚少。

美國國家癌癥研究所的Maria Teresa Landi和同事對(duì)232名過去從未吸煙的肺癌患者（平均診斷年齡64.8歲，75.4%為女性）進(jìn)行了測序，嘗試識(shí)別出非吸煙者患癌特有的遺傳模式?；诨蚪M變異，這些腫瘤可大概分成三類，而且一些進(jìn)展快速，另一些則進(jìn)展緩慢。區(qū)分這些亞型的特征包括低突變負(fù)荷的高瘤內(nèi)異質(zhì)性、特定染色體改變加EGFR基因高頻變異，以及全基因組折疊。研究人員表示，患有肺癌的吸煙者患上這三種亞型的頻率不同，可為精準(zhǔn)醫(yī)療提供參考。

研究人員未能發(fā)現(xiàn)很強(qiáng)的與吸煙有關(guān)的遺傳標(biāo)簽，即便是曾暴露于二手煙的個(gè)體也沒有。

雖然該研究需在更大患者陣列中重復(fù)以明確地描述這些結(jié)果，但Landi等認(rèn)為，這些發(fā)現(xiàn)使人們向非吸煙者個(gè)性化治療又近了一步。

（來源：中國科學(xué)報(bào)）

Science子刊：運(yùn)動(dòng)可改善腫瘤相關(guān)性貧血癥

近日，來自巴塞爾大學(xué)的研究人員對(duì)腫瘤患者常見貧血癥發(fā)生原因進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其源自于腫瘤誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)及代謝重塑。對(duì)此，研究人員提出了一個(gè)可有效緩解患者貧血癥的方法，即通過體育運(yùn)動(dòng)的方式調(diào)節(jié)因腫瘤而發(fā)生的代謝變化以及相關(guān)炎癥進(jìn)而緩解貧血。相關(guān)研究結(jié)果以“Remodeling of metabolism and inflammation by exercise ameliorates tumor-associated anemia”為題發(fā)表在Science Advances上。

研究人員使用原發(fā)性癌癥模型，以分析腫瘤相關(guān)性貧血癥的發(fā)生。在試驗(yàn)中，研究人員將路易斯肺癌（LLC）細(xì)胞通過皮下注射到小鼠側(cè)腹，3.5周內(nèi)腫瘤誘發(fā)嚴(yán)重貧血。隨著腫瘤的發(fā)展，小鼠體內(nèi)紅細(xì)胞凋亡加速。隨后對(duì)細(xì)胞凋亡標(biāo)志物的分析進(jìn)一步驗(yàn)證，含有細(xì)胞凋亡標(biāo)志物的紅細(xì)胞增加了5倍，這說明腫瘤加速了紅細(xì)胞的凋亡。

由于腫瘤引起的主要代謝重塑會(huì)改變紅細(xì)胞環(huán)境，因而研究人員測定腫瘤小鼠血漿中血乳酸、游離脂肪酸以及甘油三脂的水平，結(jié)果顯示這三種代謝物的水平都大幅升高。研究人員對(duì)比了藥物干預(yù)和運(yùn)動(dòng)干預(yù)狀態(tài)下腫瘤小鼠的紅細(xì)胞生存狀況。運(yùn)動(dòng)干預(yù)狀態(tài)下腫瘤小鼠體內(nèi)脂質(zhì)分布正?；?，磷脂酰絲氨酸外翻情況顯著降低，并且紅細(xì)胞大小的改變也變得正?；?，腫瘤小鼠體內(nèi)白細(xì)胞介素和血乳酸都顯著降低。并且，運(yùn)動(dòng)可以通過抑制腫瘤誘導(dǎo)的白細(xì)胞介素水平和乳酸水平，抑制脾臟吞噬細(xì)胞的活性，進(jìn)而延長紅細(xì)胞壽命。說明運(yùn)動(dòng)干預(yù)能夠有效改善腫瘤相關(guān)性貧血癥。

（來源：生物探索）

國際肺癌創(chuàng)新藥在中國完成首例臨床使用

2021年5月美國FDA批準(zhǔn)LUMAKRAS（Sotorasib）上市，LUMAKRAS成為全球首個(gè)獲批的靶向KRAS突變抗腫瘤藥物，LUMAKRAS針對(duì)既往接受過至少一種全身治療的KRAS G12C突變型局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者。作為一種口服小分子靶向藥物，LUMAKRAS具有很高的選擇性，可靶向KRAS G12C突變，潛在抑制腫瘤細(xì)胞生長。

經(jīng)過海南省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科王美清教授團(tuán)隊(duì)對(duì)患者病情的嚴(yán)格評(píng)估，2021年9月14日，一名KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌患者在海南樂城先行區(qū)內(nèi)的博鰲超級(jí)醫(yī)院，順利服用了全球首款創(chuàng)新藥LUMAKRAS。這是LUMAKRAS首次在中國臨床使用，患者借助海南樂城先行區(qū)的“先行先試”政策，不出國就可以接受國際創(chuàng)新抗癌藥治療。

王美清教授介紹，目前KRAS G12C突變的肺癌晚期患者預(yù)后差，主要的治療方案是化療和免疫治療，此前KRAS G12C患者一旦化療或者免疫療法失敗，晚期基本沒有可用的靶向治療方案。LUMAKRAS是全球首個(gè)靶向KRAS G12C突變的抗腫瘤藥物，其問世為臨床肺癌治療提供了新的選擇，KRAS突變靶向治療將有望為更多的肺癌患者帶來生存獲益。

（來源：科學(xué)網(wǎng)）

Nature新研究或?yàn)榉伟┗颊呔珳?zhǔn)匹配合適的靶向藥物

近期，美國德州大學(xué)MD安德森癌癥中心的John V.Heymach團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，按照結(jié)構(gòu)和功能對(duì)表皮生長因子受體（EGFR）突變進(jìn)行分類，可預(yù)測EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的藥物反應(yīng)，為患者匹配合適的靶向藥物提供了更精準(zhǔn)的框架。相關(guān)研究結(jié)果于2021年9月15日發(fā)表在Nature期刊上，題為“Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC”。

Heymach團(tuán)隊(duì)分析了來自五個(gè)不同數(shù)據(jù)庫的11 619名EGFR突變NSCLC患者的突變情況，其中，67.1%的患者有“經(jīng)典”的EGFR突變（發(fā)生在18-21號(hào)外顯子），30.8%有非典型的EGFR突變，2.2%兩者都有。同時(shí)分析這些患者治療失敗的時(shí)間（time to treatment failure,TTF），發(fā)現(xiàn)無論使用何種類型的TKI，非典型突變患者的TTF明顯短于經(jīng)典突變患者。

隨后，研究人員創(chuàng)建了76個(gè)具有EGFR突變的細(xì)胞系，對(duì)比18種EGFR抑制劑對(duì)其進(jìn)行篩選，觀察到四個(gè)不同的EGFR突變亞群：遠(yuǎn)離ATP結(jié)合口袋的經(jīng)典類突變、T790M樣突變、外顯子20環(huán)插入突變、PACC突變。比較發(fā)現(xiàn)基于結(jié)構(gòu)-功能的分組比基于外顯子的分類更具預(yù)測性。通過計(jì)算每個(gè)突變的藥物敏感度、分類、回歸樹（CART）分析，進(jìn)一步驗(yàn)證了這種基于結(jié)構(gòu)的亞群方法的有效性。

此外，研究發(fā)現(xiàn)外顯子20突變對(duì)TKIs的反應(yīng)是異質(zhì)的，其中某些突變對(duì)EGFR TKIs具有泛敏感度，而Ex20ins-L只對(duì)第二代TKI敏感。這表明外顯子內(nèi)的突變是異質(zhì)的，基于外顯子的分類不是指導(dǎo)治療決策的最佳選擇。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，T790M樣突變對(duì)第三代TKIs、ALK和PKC抑制劑具有較高的選擇性；PACC突變對(duì)第二代TKI非常敏感；經(jīng)典類突變對(duì)所有類別的TKI都很敏感，特別是第三代。這些結(jié)果表明，基于結(jié)構(gòu)-功能的分組能為患者提供更敏感、更精準(zhǔn)的治療方案。研究人員根據(jù)EGFR突變對(duì)藥物敏感度的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系將其分成四個(gè)亞組，相較于傳統(tǒng)的基于外顯子的組別更能回顧性地預(yù)測患者接受EGFR抑制劑治療后的結(jié)果，可有效地指導(dǎo)EGFR突變型NSCLC患者的臨床治療選擇。

（來源：生物探索）

胰腺癌靶向治療取得新進(jìn)展

華中農(nóng)業(yè)大學(xué)理學(xué)院陳浩教授、汪圣堯教授領(lǐng)銜的“先進(jìn)材料與綠色催化”科研團(tuán)隊(duì)與國家納米科學(xué)中心王浩教授團(tuán)隊(duì)合作，針對(duì)“癌癥之王”胰腺癌設(shè)計(jì)了一種多肽—半導(dǎo)體雜化生物信號(hào)處理器（BSP），用于胰腺腫瘤光聲成像和線粒體靶向聲動(dòng)力治療。相關(guān)研究成果近期在《今日納米》雜志在線發(fā)表。

在癌癥治療中，通過半導(dǎo)體納米材料將輻射或非輻射波的能量轉(zhuǎn)化為活性氧物種（ROS）從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是一種有效的方法。半導(dǎo)體材料作為現(xiàn)代信息社會(huì)的基礎(chǔ)材料，是各種光、聲、電信號(hào)的優(yōu)良接收器和轉(zhuǎn)換器。在該研究中，科研人員設(shè)計(jì)合成的BSP，由富含氧空位的氯氧鉍半導(dǎo)體納米片和兩種靶向肽PTP和CRK雜化而成，其中PTP多肽能特異性識(shí)別胰腺癌細(xì)胞表面的凝集素-1；而CRK肽是線粒體蛋白p32的靶向肽，能促進(jìn)BSP與線粒體緊密結(jié)合。由于富含氧空位，BSP具有良好的近紅外吸收及優(yōu)良的光聲成像能力，而BSP表面靶向多肽賦予了BSP識(shí)別病理環(huán)境特殊蛋白信號(hào)的能力。

通過進(jìn)一步的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究表明，BSP集多肽分子的蛋白信號(hào)識(shí)別能力和半導(dǎo)體材料的物理信號(hào)轉(zhuǎn)換能力為一體，能夠準(zhǔn)確識(shí)別胰腺癌蛋白信號(hào)，靶向胰腺癌細(xì)胞線粒體，從而有效實(shí)現(xiàn)對(duì)胰腺癌的光聲成像和聲動(dòng)力治療，為胰腺癌診療智能器件的開發(fā)提供了新的思路。

（來源：科技日報(bào)）

中國學(xué)者率先鎖定胃癌免疫逃逸的“爪牙”

復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院徐潔杰教授科研團(tuán)隊(duì)在一項(xiàng)納入眾多胃癌患者的大樣本、多中心的研究中發(fā)現(xiàn)了胃癌免疫逃逸的“爪牙”——腫瘤組織內(nèi)的“CD73蛋白”，可作為胃癌患者生存時(shí)間與治療敏感度的重要預(yù)測因子，對(duì)指導(dǎo)胃癌的個(gè)體化治療具有重要意義。相關(guān)研究論文近日已在線發(fā)表在最新一期國際學(xué)術(shù)期刊European Journal of Cancer上。

徐潔杰教授介紹，新興的免疫治療在多種腫瘤中取得了較好的療效，然而在胃癌患者中的有效率不到20%。胃癌患者的個(gè)體差異和胃癌本身的高度異質(zhì)性決定了只有采取個(gè)體化治療才能獲得最佳治療效果。精準(zhǔn)篩選對(duì)現(xiàn)有療法敏感的患者群體、研究新的腫瘤治療策略亟待解決。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，胃癌免疫微環(huán)境中的CD73蛋白能夠“策反”殺傷腫瘤的“戰(zhàn)士”，進(jìn)而減少發(fā)揮抗腫瘤免疫功能的關(guān)鍵因子的分泌，使本來可高效殺傷腫瘤的免疫反應(yīng)出現(xiàn)“免疫剎車”，導(dǎo)致患者的不良預(yù)后。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，CD73蛋白或成為胃癌輔助化療及免疫治療的伴隨診斷標(biāo)志物。

據(jù)悉，這項(xiàng)研究成果為胃癌患者預(yù)后預(yù)測模型的優(yōu)化以及個(gè)體化治療策略的開發(fā)提供了新的思路。

（來源：中國新聞網(wǎng)）