兒童耐多藥結(jié)核病的治療研究進(jìn)展

陳映君 綜述，劉泉波 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院感染科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地/兒童感染免疫重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014)

結(jié)核病位列全球十大死因之一，也是全世界最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的傳染病之一。據(jù)2019年全球結(jié)核病報(bào)告稱，2018年全世界新發(fā)約1 000萬(wàn)例結(jié)核病中，50萬(wàn)例為利福平耐藥或耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)[1]。MDR-TB指至少對(duì)異煙肼和利福平耐藥的結(jié)核分枝桿菌(MTB)感染引起的結(jié)核病。據(jù)估計(jì)，全球每年未經(jīng)治療的MDR-TB患兒病死率為22%[2]。我國(guó)的結(jié)核病負(fù)擔(dān)在全球30個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家中位列第二。研究指出，我國(guó)兒童MDR-TB發(fā)生率為4.6%～28.0%[3]。目前，全球在MDR-TB的治療藥物方面取得了極大進(jìn)展，貝達(dá)喹啉、迪拉馬尼和Pretomanid是近年上市的新型藥物，Delpazolid、Sutezolid、SQ109、Macozinone等10余種新型化合物處于臨床試驗(yàn)階段。另外，氯法齊明、利奈唑胺、莫西沙星、左氧氟沙星等抗菌藥物也被發(fā)現(xiàn)具有抗結(jié)核活性。兒童MDR-TB嚴(yán)重影響兒童的身心健康及社會(huì)利益。本文對(duì)幾種新型MDR-TB治療藥物的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在提高臨床對(duì)兒童抗結(jié)核藥物的療效與安全性認(rèn)識(shí)。

1 兒童MDR-TB的診斷

兒童MDR-TB診斷需要結(jié)合癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、胸部影像學(xué)檢查等綜合判斷。由于兒童痰液標(biāo)本采集困難、部分地區(qū)實(shí)驗(yàn)室條件有限、標(biāo)本含菌量少等原因，兒童結(jié)核病的細(xì)菌學(xué)確診率不到40%，僅約20%的患兒能在痰中找到結(jié)核分枝桿菌。由于結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)耗時(shí)長(zhǎng)、陽(yáng)性率低，目前臨床上診斷兒童MDR-TB主要依靠接觸史、臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)、結(jié)核分枝桿菌及利福平耐藥實(shí)時(shí)熒光定量核酸擴(kuò)增檢測(cè)技術(shù)(Xpert MTB/RIF)等。結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)和干擾素釋放試驗(yàn)陽(yáng)性可用于指導(dǎo)預(yù)防性抗結(jié)核治療。提高結(jié)核分枝桿菌涂片檢出率、結(jié)核培養(yǎng)的敏感性、全基因組測(cè)序和分子診斷學(xué)技術(shù)，如Xpert MTB/RIF、Geno Type MTBDRplus等線性探針檢測(cè)技術(shù)，可提高結(jié)核感染及MDR-TB診斷率[4]。當(dāng)醫(yī)療條件有限時(shí)，活動(dòng)性MDR-TB接觸史也可作為判斷疾病感染的一個(gè)指標(biāo)。若兒童有明確的MDR-TB接觸史，或疑診MDR-TB病例(一線抗結(jié)核藥物治療大于2個(gè)月、效果欠佳或因結(jié)核死亡)接觸史，最重要的是盡早啟動(dòng)抗MDR-TB治療。

2 兒童MDR-TB的治療新藥

兒童MDR-TB的治療總體效果比成人好，但全球MDR-TB的治療總體成功率低于80%[5-6]。由于研究對(duì)象的特殊性，兒童總被排除在最新的臨床試驗(yàn)之外，目前缺乏關(guān)于兒童MDR-TB治療新藥的有效性及安全性數(shù)據(jù)。關(guān)于二線藥物在兒童體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)仍在試驗(yàn)中。以下重點(diǎn)提出幾種藥物的最新證據(jù)，希望有助于臨床工作者制訂兒童MDR-TB的治療方案。

2.1貝達(dá)喹啉 貝達(dá)喹啉是首個(gè)通過(guò)新的作用機(jī)制被批準(zhǔn)用于治療MDR-TB的新藥，于2012年12月被美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)準(zhǔn)許用于該疾病的治療。貝達(dá)喹啉屬于二芳基喹啉類，能抑制結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞膜上的ATP合成酶形成，進(jìn)而干擾結(jié)核分枝桿菌的能量代謝，對(duì)敏感菌、耐藥菌及休眠菌均具有強(qiáng)大的殺菌活性。5項(xiàng)針對(duì)貝達(dá)喹啉的前瞻性臨床研究和7項(xiàng)回顧性研究表明，接受貝達(dá)喹啉治療的患者痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)化率為65%～100%[7]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，含貝達(dá)喹啉的方案比不含貝達(dá)喹啉的治療方案有更高的治療成功率(66.2%vs.13.2%)[8]。STREAM試驗(yàn)表明，改良的9個(gè)月短程MDR-TB治療方案(包含貝達(dá)喹啉)可與世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的18～24個(gè)月MDR-TB方案相媲美[9]。由于療效和耐受性好，以及口服生物利用度高，貝達(dá)喹啉已成為WHO推薦的治療MDR-TB的首選藥物。

目前，WHO批準(zhǔn)貝達(dá)喹啉用于6歲以上及體重大于15公斤的兒童，并推薦作為取代二線注射制劑的MDR-TB常規(guī)用藥。對(duì)于小于6歲或體重小于15公斤的兒童，目前缺乏藥代動(dòng)力學(xué)和安全性數(shù)據(jù)來(lái)指導(dǎo)給藥。評(píng)估貝達(dá)喹啉與其他二線藥物聯(lián)合使用的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)特征的臨床試驗(yàn)(Janssen C211)，目前正在招募人類免疫缺陷病毒陰性的2歲及以上的兒童，其推薦劑量預(yù)計(jì)于2025年面世[10]。貝達(dá)喹啉最常見(jiàn)的不良作用為胃腸道反應(yīng)，其次還包括頭暈、頭痛、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、QT間期延長(zhǎng)等。一項(xiàng)針對(duì)428例MDR-TB患者的觀察性研究顯示，惡心(30%)、周圍神經(jīng)病變(20%)和耳毒性(20%)比心臟毒性(10%)更常見(jiàn)[11]。約10%接受貝達(dá)喹啉治療的患者出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)(>450 ms)，1%的患者因此中斷治療[12]。QT間期延長(zhǎng)的發(fā)生與貝達(dá)喹啉的劑量及療程相關(guān)。到目前為止，還沒(méi)有關(guān)于青少年或兒童使用貝達(dá)喹啉后發(fā)生心臟事件的報(bào)告。

2.2迪拉馬尼 迪拉馬尼是一種硝基咪唑類化合物，其作用機(jī)制為抑制結(jié)核分枝桿菌的細(xì)胞壁合成，對(duì)敏感株及耐藥株均具很強(qiáng)的殺菌活性[13]。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，迪拉馬尼與WHO推薦的背景方案相結(jié)合，使得治療2個(gè)月痰結(jié)核培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率增加了50%。該臨床試驗(yàn)的延伸試驗(yàn)延長(zhǎng)了迪拉馬尼療程并進(jìn)行了24個(gè)月的隨訪，結(jié)果表明，治療6個(gè)月的MDR-TB患者的病死率更低(1%)，且治療效果更好[14]。多項(xiàng)研究報(bào)告顯示，MDR-TB患者使用含迪拉馬尼方案治療24周的痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)化率均大于70%[15-17]。2014年，WHO批準(zhǔn)迪拉馬尼用于成人MDR-TB的治療，2016年6月對(duì)兒童MDR-TB的治療進(jìn)行了初步指導(dǎo)[18]。雖然兒童服用迪拉馬尼的安全性得到了驗(yàn)證，但治療6個(gè)月的痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間與安慰劑組無(wú)顯著差異[19]。因此，目前WHO只將迪拉馬尼作為C組藥物，盡管其可能對(duì)不推薦使用貝達(dá)喹啉的6歲以下兒童具有特殊價(jià)值。目前，日本大冢制藥株式會(huì)社已完成了一項(xiàng)關(guān)于迪拉馬尼的安全性、有效性和藥代動(dòng)力學(xué)的研究，預(yù)計(jì)研究結(jié)果即將公布[10]。WHO在2016年的臨時(shí)政策指導(dǎo)中建議，3歲以上兒童MDR-TB推薦劑量為3～4 mg/(kg·d)[18]。若兒童年齡小于3歲或體重小于7 kg，沒(méi)有替代抗結(jié)核治療方案，建議咨詢專家后使用。

迪拉馬尼主要的安全性問(wèn)題是QT間期延長(zhǎng)[20]?；純夯加械偷鞍籽Y、低鉀血癥和聯(lián)用其他致QT間期延長(zhǎng)藥物可能加重QT間期延長(zhǎng)。盡管在接受迪拉馬尼治療的成人中，QT間期延長(zhǎng)的報(bào)道較常見(jiàn)，但即使與貝達(dá)喹啉聯(lián)合使用，也沒(méi)有發(fā)生QT間期延長(zhǎng)所致的心臟事件。在成人中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐和上腹痛，其次是頭痛和失眠。到目前為止，還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)迪拉馬尼與兒童發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)相關(guān)的報(bào)告。

2.3利奈唑胺 利奈唑胺屬于惡唑烷酮類，其抗結(jié)核分枝桿菌的作用機(jī)制為與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，抑制mRNA與核糖體連接，阻止70S起始復(fù)合物的形成，從而在翻譯的早期階段抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成[21]。體外試驗(yàn)已證實(shí)，利奈唑胺對(duì)MDR-TB及廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)分枝桿菌菌株均具有較高的殺菌活性。最近一項(xiàng)包含12 030例MDR-TB的薈萃分析顯示，利奈唑胺與治療成功率、降低病死率呈正相關(guān)[22]。另一項(xiàng)薈萃分析顯示，使用利奈唑胺治療的XDR-TB患者的痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)化率和治療成功率約為93.2%和67.4%[23]。GARCIA-PRATS等[24]總結(jié)了8項(xiàng)研究，共計(jì)18例MDR-TB/XDR-TB患兒經(jīng)含利奈唑胺方案治療3～25個(gè)月，83%的患兒獲得良好效果。PRIETO等[25]分析了西班牙15例結(jié)核病患兒，其中6例MDR-TB，給予含利奈唑胺方案治療12～22個(gè)月，全部患兒臨床癥狀和影像學(xué)得到改善。更重要的是，利奈唑胺具有良好的腦脊液穿透性，使其成為治療耐藥結(jié)核性腦膜炎的關(guān)鍵藥物。WHO建議將利奈唑胺作為治療兒童MDR-TB的核心藥物。

利奈唑胺與其他臨床批準(zhǔn)的抗結(jié)核藥物沒(méi)有交叉耐藥性，不同劑型均有良好的吸收性，生物利用度接近100%。目前推薦12歲及以上兒童建議每次10 mg/kg，每天1次；12歲以下兒童建議每次10 mg/kg，每天2次(每天最大劑量不超過(guò)600 mg)，XDR-TB或結(jié)核性腦膜炎可考慮每天2次[26]。2019年版《中國(guó)耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識(shí)》不推薦10歲以下兒童長(zhǎng)期使用利奈唑胺[27]。關(guān)于利奈唑胺用于兒童MDR-TB的最佳劑量、療程和聯(lián)合用藥等資料仍需要進(jìn)一步的探索，并需要持續(xù)觀察長(zhǎng)時(shí)間服藥的不良反應(yīng)。利奈唑胺在成人中的不良反應(yīng)主要是骨髓抑制和周圍神經(jīng)病變，其毒性呈濃度依賴性。與成人相比，兒童發(fā)生不良反應(yīng)的比例較小，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道功能紊亂、骨髓抑制和高乳酸血癥。關(guān)于兒童使用利奈唑胺發(fā)生周圍神經(jīng)病變的報(bào)道較少，可能與兒童難以描述主觀癥狀有關(guān)。但周圍神經(jīng)病變一旦發(fā)生可能不可逆轉(zhuǎn)[28]。因此，接受利奈唑胺治療的兒童應(yīng)密切隨訪血常規(guī)和乳酸，并在每次就診時(shí)評(píng)估周圍神經(jīng)損害。需要長(zhǎng)期用藥時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)利奈唑胺的線粒體毒性包括評(píng)估肌病、乳酸性酸中毒和脂肪萎縮、胰島素抵抗、血脂異常等代謝紊亂。

2.4氯法齊明 氯法齊明屬于吩嗪類藥物，最初用于治療麻風(fēng)病，其抗結(jié)核的確切機(jī)制尚不清楚，可能會(huì)增加活性氧含量，使得細(xì)胞膜失穩(wěn)，從而增強(qiáng)胞內(nèi)殺菌活性[29]。試驗(yàn)表明，接受氯法齊明治療21個(gè)月的成年患者較對(duì)照組有更早的痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)化率、更早的空洞閉合率和更高的治療成功率[30]。一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，含氯法齊明方案的3個(gè)月痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)化率更高且耐受性好[31]。目前缺乏氯法齊明在兒童體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究，也無(wú)相應(yīng)的臨床試驗(yàn)，但氯法齊明對(duì)由麻風(fēng)分枝桿菌引起的兒童麻風(fēng)病有效，且耐受性良好。WHO的建議是兒童每天2～5 mg/kg(最大劑量每天100 mg)。該藥僅有50 mg和100 mg 2種軟膠囊規(guī)格，這使得年幼的兒童很難按照體重分藥，但氯法齊明的半衰期較長(zhǎng)(10～70 d)，年幼的兒童可考慮隔天用藥。

氯法齊明有在組織中積累和結(jié)晶的傾向，會(huì)導(dǎo)致皮膚變色。可逆性皮膚變色的發(fā)生率約90%，但很少因此停藥[30]。一種新型吩嗪類藥物TBI-166，能減少皮膚變色，目前正處于Ⅰ期試驗(yàn)中。氯法齊明同樣存在QT間期延長(zhǎng)的安全性問(wèn)題，但嚴(yán)重的心律失常尚未見(jiàn)報(bào)道[32]。在缺乏安全性研究的情況下，建議兒童在使用氯法齊明和其他致QT間期延長(zhǎng)的藥物時(shí)，每月隨訪心電圖。

2.5Pretomanid Pretomanid與迪拉馬尼一樣屬于硝基咪唑類藥物，其作用機(jī)制為破壞細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)、細(xì)胞壁脂質(zhì)和各種其他大分子，抑制結(jié)核分枝桿菌的細(xì)胞壁生物合成[33]。美國(guó)FDA于2019年8月14日批準(zhǔn)了pretomanid，與貝達(dá)喹啉和利奈唑胺組成BPaL方案針對(duì)有限特定患者，即XDR-TB或無(wú)法耐受治療/治療欠佳的MDR-TB成人患者。除了BPaL方案外，還有由貝達(dá)喹啉、pretomanid、莫西沙星和吡嗪酰胺聯(lián)合的針對(duì)藥物敏感型結(jié)核和MDR-TB的4～6個(gè)月全口服治療方案也在臨床試驗(yàn)中[33]。Pretomanid的藥代動(dòng)力學(xué)特征優(yōu)于迪拉馬尼，其易于吸收、耐受性好、半衰期長(zhǎng)并表現(xiàn)出良好的生物利用度。BPaL方案推薦劑量為每天1次200 mg，持續(xù)26周；如有必要，聯(lián)合用藥可延長(zhǎng)至26周以上。在3期Nix-TB試驗(yàn)中，Pretomanid最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是周圍神經(jīng)病變和骨髓抑制，均與聯(lián)合利奈唑胺治療相關(guān)[34]。

2.6Sutezoid Sutezoid與利奈唑胺有相似的抗結(jié)核機(jī)制，是抗結(jié)核治療的新型候選藥物。利奈唑胺的使用受到其毒性限制。有研究指出，Sutezoid治療結(jié)核病的療效較利奈唑胺更好且更安全。Sutezolid對(duì)藥物敏感型結(jié)核和MDR-TB都有殺菌效應(yīng)，因此在治療結(jié)核病方面可能是比利奈唑胺更好的選擇。Sutezoid及其代謝物均顯示相對(duì)較短的血漿半衰期(約4 h)，這有利于分次給藥而不是單次給藥。目前，Sutezolid已完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)，但由于許可證問(wèn)題，一些Ⅰ期研究正在重新進(jìn)行[34]。

2.7SQ109 SQ109是乙二胺類藥物，其結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)源自乙胺丁醇。SQ109作用機(jī)制是通過(guò)抑制MmpL3蛋白，從而抑制分枝菌酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁合成障礙[35]。REDDY等[36]的研究結(jié)果表明，SQ109的耐藥率低，與異煙肼、利福平、乙胺丁醇和鏈霉素均具有協(xié)同作用，并能增加貝達(dá)喹啉的體外活性體。SQ109對(duì)MDR-TB和XDR-TB均有效，表現(xiàn)出良好的抑菌活性。但SQ109的生物利用度較低。目前正處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)中。

2.8Macozinone Macozinone是通過(guò)體外抗菌和抗真菌活性試驗(yàn)得到的苯并噻唑酮類藥物，其抗結(jié)核靶點(diǎn)為DprE1酶，可與DprE1酶形成不可逆的共價(jià)化合物，抑制分枝桿菌細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)胞裂解，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[37]。Macozinone與貝達(dá)喹啉具有協(xié)同作用，對(duì)MDR-TB菌株表現(xiàn)出良好的殺菌活性，對(duì)處于復(fù)制期的桿菌很有效，但對(duì)休眠期的桿菌活性很低[38]。目前，Macozinone正處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。

3 兒童MDR-TB治療方案

2019年，WHO整合版耐藥結(jié)核病治療指南建議，二線藥物的優(yōu)先順序?yàn)锳組(左氧氟沙星/莫西沙星、貝達(dá)喹啉、利奈唑胺)、B組(氯法齊明、環(huán)絲氨酸/特立齊酮)和C組(乙胺丁醇、迪拉馬尼、吡嗪酰胺、亞胺培南西司他丁、美羅培南、阿米卡星/鏈霉素、乙硫異煙胺/丙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸)[9]。兒童MDR-TB的起始治療應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)制訂個(gè)體化方案。與成人一樣選擇至少4種敏感藥物，初始治療應(yīng)包括3個(gè)A組藥物及至少1個(gè)B組藥物。但大多數(shù)兒童結(jié)核病是在沒(méi)有細(xì)菌學(xué)證據(jù)的情況下臨床診斷的，獲得藥敏試驗(yàn)結(jié)果對(duì)兒童來(lái)說(shuō)極具挑戰(zhàn)性，且兒童用藥方案應(yīng)盡可能不要使用注射制劑以避免無(wú)法逆轉(zhuǎn)的聽(tīng)力損害。XDR-TB與MDR-TB相比，具有更低的治療成功率及更差的預(yù)后。在6歲以上XDR-TB患兒中，可以考慮聯(lián)合使用貝達(dá)喹啉和迪拉馬尼，但需密切監(jiān)測(cè)療效及不良反應(yīng)。目前，缺乏聯(lián)合使用2種藥物治療MDR-TB和XDR-TB的療效與安全性數(shù)據(jù)[39]。由于對(duì)A組藥物的選擇限制，6歲以下XDR-TB患兒的治療仍是一個(gè)挑戰(zhàn)。

4 小 結(jié)

目前，兒童MDR-TB的治療藥物研究取得了較大進(jìn)展，但仍有許多工作要做，如迫切需要獲得上述藥物在兒童體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性數(shù)據(jù)，以及兒童友好劑型的研發(fā)。因此應(yīng)積極研發(fā)新型抗MDR-TB藥物，并盡早將兒童納入最新臨床研究中。在醫(yī)療資源有限的地區(qū)，主要障礙仍然是早期診斷和及時(shí)治療。兒童結(jié)核病管理的重點(diǎn)策略是結(jié)核病預(yù)防規(guī)劃，這需要政府和兒童衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的共同努力。