性激素在老年男性骨質(zhì)疏松發(fā)病及治療中作用的研究進(jìn)展

羅娜 孫般若 李春霖

解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科，北京 100853

近年來，隨著中國人口老齡化程度的持續(xù)加深，老年人群的健康問題獲得越來越多的社會(huì)關(guān)注。截止2019年末，我國65歲及以上人口比重已達(dá)12.6 %。根據(jù)疾控中心與中華醫(yī)學(xué)會(huì)2018年的調(diào)查結(jié)果，我國40～49、50～64、65歲以上人群OP患病率分別為3.2 %、19.2 %和32.0 %。而在65歲以上人群中，男性O(shè)P患病率為10.7 %，女性則為51.6 %[1]。只有不到10 %的男性患者接受了OP的藥物治療，治療率嚴(yán)重不足[2]。OP患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，OP性骨折可能導(dǎo)致患者致殘甚至死亡，盡管男性O(shè)P患病率比女性低，但男性O(shè)P性骨折發(fā)生率和骨折后死亡率均明顯高于女性[3]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，縮短預(yù)期壽命，增加社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

OP的發(fā)病涉及遺傳因素、營養(yǎng)狀況、生活方式、激素水平等多個(gè)方面，其中，性激素與該病關(guān)系密切。女性O(shè)P患病率遠(yuǎn)高于男性，且女性圍絕經(jīng)期骨量斷崖式下跌，PMOP伴隨著明顯的雌激素水平變化，因此，早年的性激素與OP相關(guān)研究更多地聚焦于女性患者。近年來隨著研究的深入，越來越多的證據(jù)表明年齡相關(guān)的性激素水平下降在男性O(shè)P發(fā)病中同樣起到重要的生理作用，其在治療中的前景也逐漸受到廣泛關(guān)注。本文就性激素在老年男性O(shè)P發(fā)病及治療中的作用進(jìn)行回顧和總結(jié)。

1 性激素對(duì)男性骨代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制

1.1 雌激素對(duì)男性的骨保護(hù)作用

男性體內(nèi)的雌激素20 %由睪丸生成，80 %由睪酮在脂肪、大腦、皮膚、骨骼等組織經(jīng)芳香化作用轉(zhuǎn)化而來[3]，發(fā)揮著重要的骨代謝調(diào)節(jié)作用。通過核受體ERα、ERβ和G偶聯(lián)蛋白受體GPER，雌激素調(diào)控著數(shù)千個(gè)基因，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)包括骨骼在內(nèi)的多種組織器官的調(diào)節(jié)[4-5]。骨形成方面，雌激素通過ERα調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞分化過程中轉(zhuǎn)錄因子或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活性，促進(jìn)其自噬，減少其凋亡，延長其壽命，提高成骨細(xì)胞成活率和礦化能力[6]。骨吸收方面，雌激素可以通過Fas/Fas L通路介導(dǎo)，促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡[5]；通過Wnt/β-catenin信號(hào)通路介導(dǎo)，減少破骨細(xì)胞生成[3]；又可以通過RANKL/OPG途徑抑制破骨細(xì)胞分化[5]；還能夠抑制成骨細(xì)胞和免疫細(xì)胞分泌的IL-1、IL-6、TNF-α等骨吸收因子，間接抑制破骨細(xì)胞的增殖、分化，降低其活性[7]。通過上述機(jī)制，雌激素得以促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收，從而對(duì)骨骼起到一定的保護(hù)作用，對(duì)抗骨質(zhì)流失。

1.2 雄激素對(duì)男性的骨保護(hù)作用

雄激素在男性生長發(fā)育、性征維持、生育行為等方面發(fā)揮重要作用，同時(shí)也參與骨骼、肌肉、心血管系統(tǒng)的代謝及生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)。雄激素主要通過以下方式對(duì)骨代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)：一是直接轉(zhuǎn)化為雌激素起作用；二是通過雄激素受體，參與TNSALP、SOST等多種骨代謝基因的調(diào)控，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)骨基質(zhì)的產(chǎn)生，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成，并刺激成骨細(xì)胞礦化[8]；此外，雄激素還通過FGF、IGF-1等生長因子介導(dǎo)，增強(qiáng)成骨細(xì)胞的有絲分裂作用。通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞RANKL/OPG途徑，間接影響破骨細(xì)胞形成和存活，抑制骨吸收[9]。對(duì)于老年男性來說，雄激素對(duì)骨量的維持至關(guān)重要，有助于防止骨質(zhì)丟失。

1.3 男性體內(nèi)也存在著少量的孕激素

近年來，在動(dòng)物模型中的一系列研究[10]表明，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞均表達(dá)孕激素受體PR，孕激素對(duì)骨代謝可能存在調(diào)節(jié)作用。PR基因敲除的雄性小鼠骨吸收減少，提示孕激素對(duì)男性骨量的維持可能起到負(fù)性調(diào)節(jié)作用，但具體機(jī)制目前還未明確，尚需更多、更深入的研究加以闡明。

2 老年男性的性激素水平變化與OP的關(guān)系

隨著年齡的增長，男性各項(xiàng)身體機(jī)能和器官功能逐漸衰退。衰老導(dǎo)致下丘腦-垂體-睪丸軸功能降低，睪酮分泌隨之減少[11]。不同于女性圍絕經(jīng)期雌激素水平的斷崖式下跌，男性衰老過程中的性激素水平下降是漸進(jìn)的、緩慢的。健康青年男性的血清睪酮水平約為10～30 nmol/L(288～864 ng/dL)[12]，從30歲開始，每年下降1 %～2 %[11]。大多數(shù)老年男性的血清總睪酮水平維持在200～300 ng/dL，但性激素結(jié)合蛋白(SHBG)隨衰老而增加，導(dǎo)致睪酮的生物可利用水平進(jìn)一步下降[3]。男性體內(nèi)80 %的雌激素由睪酮與雄烯二酮經(jīng)芳香化產(chǎn)生，雌二醇水平主要依賴于睪酮水平，因此，血清雌二醇水平的下降與血清睪酮的下降平行[11]。

性激素水平的下降，伴隨而來的是其促骨形成、抗骨吸收的骨保護(hù)作用減弱：成骨細(xì)胞壽命縮短，凋亡增加，礦化能力下降；破骨細(xì)胞生成增加，凋亡減少，活性增強(qiáng)。此外，雌激素和雄激素的減少導(dǎo)致骨骼細(xì)胞中活性氧(ROS)增加，而高ROS水平造成蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA受損，抑制成骨細(xì)胞的形成[3]，也在一定程度上促進(jìn)了骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

性激素水平下降伴隨著骨質(zhì)的流失，對(duì)男性來說，這一改變主要發(fā)生在骨皮質(zhì)部分，骨小梁體積的減少引起骨密度降低[13]。針對(duì)老年男性進(jìn)行的一系列隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，較低的血清雌二醇、睪酮水平及高SHBG水平與低骨密度及骨折發(fā)生之間存在關(guān)聯(lián)，其中，雌二醇、SHBG與之相關(guān)性較睪酮更強(qiáng)[14]。

值得注意的是，雌二醇和睪酮水平必須大幅下降才能影響骨骼。Finkelstein等[15]在其研究中發(fā)現(xiàn)，在男性當(dāng)中，雌二醇和睪酮水平對(duì)骨密度的影響存在一定閾值，雌二醇水平高于10 pg/mL，睪酮水平高于200 ng/dL通常就足以防止男性骨吸收增加和骨密度降低。

3 老年男性O(shè)P的性激素相關(guān)藥物治療

由于女性O(shè)P的高患病率與相對(duì)充分的研究數(shù)據(jù)，目前的抗OP藥物大多針對(duì)女性患者，對(duì)男性O(shè)P的療效數(shù)據(jù)較少?，F(xiàn)有證據(jù)顯示，雙膦酸鹽仍然是男性O(shè)P的一線治療藥物[16]。近年來，性激素及其受體在骨代謝和OP發(fā)病中的重要作用逐漸明晰，為OP的治療提供了新的思路。雌激素是臨床最早用于OP治療的藥物之一，也是目前女性O(shè)P治療的常用藥物。但由于男性并不存在類似女性“圍絕經(jīng)期”的雌激素水平急劇下降，加之雌激素補(bǔ)充對(duì)男性心血管系統(tǒng)等方面的潛在風(fēng)險(xiǎn)，雌激素并不被推薦用于男性O(shè)P的治療。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)和雄激素在男性O(shè)P治療中的應(yīng)用已有相關(guān)報(bào)道，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)的研究起步較晚，但對(duì)男性O(shè)P治療也存在一定潛力[17-19]。

3.1 SERM

SERM目前多用于PMOP的治療，尚未被FDA批準(zhǔn)用于治療男性O(shè)P。人工合成的SERM如雷諾昔芬、托瑞米芬，能夠選擇性作用于不同組織的雌激素受體，在雌激素反應(yīng)組織(如乳腺和子宮)中充當(dāng)雌激素受體拮抗劑，但在骨骼中充當(dāng)激動(dòng)劑[20]，對(duì)骨吸收產(chǎn)生抑制，減少骨量流失。SERM有助于增加不同部位的骨密度，特別是腰椎、全髖關(guān)節(jié)和股骨頸，其療效和安全性更優(yōu)于雌激素本身[21]。對(duì)男性而言，SERM還能拮抗雌激素對(duì)下丘腦產(chǎn)生的負(fù)反饋?zhàn)饔茫碳ご贵w的促性腺激素和睪丸的睪酮分泌[22]，從而提升血清睪酮水平。SERM在男性O(shè)P動(dòng)物模型中的研究早已得到了積極的結(jié)果[23]，近年來，也有學(xué)者嘗試性地將其應(yīng)用于男性O(shè)P患者，尤其是前列腺癌雄激素剝奪的OP患者，經(jīng)過1～2年的托瑞米芬治療，受試者腰椎和髖關(guān)節(jié)骨密度顯著上升，骨折風(fēng)險(xiǎn)也明顯下降[17]。盡管如此，目前SERM仍然尚未被正式批準(zhǔn)用于治療男性O(shè)P。還應(yīng)開展更多的研究，比較SERM和其他OP藥物的療效，以驗(yàn)證其在男性O(shè)P患者中的安全性和療效。

3.2 雄激素

目前可用的睪酮制劑包括口服、肌注、經(jīng)皮制劑，其中，以肌注制劑最有效，也最安全[24]。然而也有觀點(diǎn)認(rèn)為，應(yīng)將經(jīng)皮制劑作為首選，因?yàn)樽⑸鋾?huì)使睪酮水平立即達(dá)到一個(gè)峰值，之后不斷下降，而透皮貼片和凝膠的藥物釋放則是緩慢而持續(xù)的[18]。在中老年男性中應(yīng)用睪酮替代治療(TRT)可使骨密度增加已得到比較廣泛的認(rèn)可，尤其是在遲發(fā)性性腺功能減退癥(LOH)患者中，TRT可使其在OP方面獲益，無論基線是否存在真正的OP，都能增加骨密度[18]。Snyder等[25]在其研究中發(fā)現(xiàn)，睪酮水平較低的老年男性接受睪酮治療后，其骨密度和骨強(qiáng)度顯著增加，且脊柱部位的骨密度增加高于髖部。值得注意的是，睪酮水平正常的老年男性采用TRT并不會(huì)對(duì)骨密度造成影響[18]。因此，TRT僅被推薦用于睪酮水平低于200 ng/dL、骨折風(fēng)險(xiǎn)高的男性。雖然睪酮替代治療可使骨密度增加，但有研究表明，TRT會(huì)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈斑塊體積增大以及靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)增加[26]，由于在前列腺和心血管安全性上存疑，目前并不推薦常規(guī)使用雄激素替代療法來改善骨健康。TRT預(yù)防和治療男性O(shè)P的價(jià)值仍有待更全面臨床評(píng)價(jià)。此外，現(xiàn)有的研究都不足以證明TRT可以降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。因此，還需要更大規(guī)模、更長期的試驗(yàn)，以探究雄激素治療在老年男性O(shè)P患者中是否必要，以及是否能降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 SARM

上世紀(jì)90年代，距SERM問世已經(jīng)過去了數(shù)十年，SARM終于被人們首次發(fā)現(xiàn)[27]。此后，關(guān)于SARM的各項(xiàng)研究逐漸展開，以期開發(fā)其在男性性腺功能減退、骨質(zhì)疏松、脂肪代謝、肌肉萎縮等方面的應(yīng)用潛力。參照SERM的骨保護(hù)作用機(jī)制，SARM在理論上也很有可能促進(jìn)雄激素對(duì)骨骼的有益作用，并且對(duì)前列腺、心臟和肝臟的不良反應(yīng)相對(duì)較小[28]。事實(shí)上，SARM在動(dòng)物模型中確實(shí)能夠增加雄性大鼠的骨骼強(qiáng)度[19]。近年來，許多制藥公司積極研發(fā)各種SARM制劑，其中，武田雅培制藥針對(duì)雄激素受體的LGD2941配體研制相應(yīng)SARM制劑，用于骨質(zhì)疏松的一期臨床試驗(yàn)，但到目前為止尚無重大進(jìn)展[29]。相關(guān)藥物能否順利面世，又是否適用于老年男性O(shè)P的治療，仍有待時(shí)間的驗(yàn)證。

4 結(jié)語

性激素對(duì)老年男性骨骼代謝起到了重要的作用，雄激素和雌激素都能夠抑制骨吸收，促進(jìn)骨形成，其中，又以雌激素的作用更為顯著。老年男性體內(nèi)性激素水平下降，與其OP的產(chǎn)生有著密切的關(guān)系。老年男性骨質(zhì)疏松的治療首先是生活方式的干預(yù)，如均衡營養(yǎng)、戒煙限酒、增加日曬、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。藥物治療方面，根據(jù)《中國老年骨質(zhì)疏松診療指南( 2018)》[15]，包括鈣劑和維生素D的補(bǔ)充，以及雙膦酸鹽、骨合成代謝藥物特立帕肽、RANKL抑制劑地舒單抗、甲狀旁腺類似物(parathyroid hormone analogue，PTHa)、降鈣素類藥物、維生素K2及某些經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的中成藥如仙靈骨葆膠囊等的合理應(yīng)用。學(xué)者們一直在探索性激素及其選擇性受體抑制劑對(duì)于老年男性O(shè)P的治療?，F(xiàn)階段，TRT的使用僅限于睪酮水平<200 ng/dL且對(duì)上述藥物存在禁忌癥的男性[28]，SERM與SARM雖然對(duì)增加骨密度和骨強(qiáng)度存在一定作用，但在降低骨折風(fēng)險(xiǎn)方面缺乏臨床證據(jù)。性激素相關(guān)藥物對(duì)男性O(shè)P治療的臨床試驗(yàn)仍處于不斷完善當(dāng)中，有望于近年內(nèi)應(yīng)用于臨床實(shí)踐，為廣大患者帶來福音。