白及化學(xué)成分及應(yīng)用的研究進(jìn)展*

王未希 楊興玉 朱炳褀

白及亦稱“白芨”，為蘭科植物白及Bletillastriata(Thunb.) Reiehb.f.的干燥塊莖，主要分布于溫帶、亞熱帶及熱帶地區(qū)，在我國主產(chǎn)于貴州、四川、湖北、安徽、貴州、河南、浙江、甘肅、陜西等地，其中貴州正安縣出產(chǎn)的白及于2013年被國家質(zhì)檢總局認(rèn)定為“國家地理標(biāo)志保護產(chǎn)品”。白及藥用價值廣泛，藥性甘、苦、澀、微寒，歸肺、肝、胃經(jīng)，《神農(nóng)本草經(jīng)》載：“白及主癰腫惡瘡敗疽，傷陰死肌”；《滇南本草》載：“治癆傷肺氣，補肺虛，止咳嗽，消肺癆咳血，收斂肺氣”。除消腫生肌、收斂止血之效外，還應(yīng)用于臨床治療瘡瘍腫毒、皮膚皸裂、抗腫瘤、抗炎、抗菌、抗病毒、防治消化道潰瘍、抗肺部纖維化、免疫調(diào)節(jié)等多個方面。目前國內(nèi)已有多家藥企獲批生產(chǎn)含白及成藥用于臨床，包括白及片、白及膠囊、白及顆粒、白及糖漿和部分外用制劑。本文通過歸納整理近年國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對白及的化學(xué)成分及各領(lǐng)域的應(yīng)用綜述如下。

1 白及的化學(xué)成分

經(jīng)過多年實驗研究，目前已從白及中提取分離得到聯(lián)芐類、菲類、糖苷類、花色素類、甾類、醚類、萜類、酯類等90多種化合物[1]。

1.1 菲類菲類物質(zhì)是迄今為止從白及中分離得到種類最多的化合物，包括二氫菲類、聯(lián)菲類、其他含菲類衍生物共28個，包括4，7-二羥基-2-甲氧基-9，10-二氫菲、4，7-二羥基-1-(對-羥芐基)-2-甲氧基-9，10-二氫菲、白及聯(lián)菲A、白及聯(lián)菲B、白及聯(lián)菲C、白及聯(lián)菲醇A、白及聯(lián)菲醇B、白及聯(lián)菲醇C、白及菲螺醇、2，7-二羥基-4-甲氧基菲等。

1.2 聯(lián)芐類目前從白及中分離得到的聯(lián)芐類化合物共有17個，包括3，3′-二羥基-2-(對-羥芐基)-5-甲氧聯(lián)芐、3，3′-二羥基-2，6-二(對-羥芐基)-5-甲氧基聯(lián)芐、3′，5-二羥基-2-(對-羥芐基)-3-甲氧聯(lián)芐、5-羥基-2-(對羥基芐基)-3-甲氧基聯(lián)芐、shanciguol、shancigusin B、arundinan等。

1.3 糖苷類糖苷類化合物為白及的主要活性成分之一，目前已提取分離出共計20個，包括militarine、2，7-二羥基-4-甲氧基菲-2-O-葡萄糖苷、2，7-二羥基-2，4-甲氧基菲-3-O-葡萄糖苷、2，7-二羥基-l-(4′-羥芐基)-4-甲氧基-9，10-二氫菲-4′-O-葡萄糖苷、白及多糖B以及gymnoside I、II和dactylorhin A、E等。

1.4 花色素類白及中提取分離出的花色素共5個：Bletilla anthocy-anin 1、Bletilla anthocyanin 2、Bletilla anthocyanin 3、Bletilla anthocy-anin 4、3-O-(β-glucopyranoside)-7-O-[6-O-(4-O-(6-O-(4-O-(β-glucopyranosyl)-trans-caffeoyl)-β-glucopy-ranosyl)-trans-caffeoyl)-β-glucopyranoside]。

1.5 其他白及中生物活性成分眾多，除上述化合物外，還富含甾類化合物、三萜化合物、醚類化合物以及許多生物酸和酚等化學(xué)物質(zhì)。主要有β-谷甾醇棕櫚酸酯、環(huán)巴拉甾醇、大黃素甲醚、原兒茶酸、咖啡酸、桂皮酸、丁香樹脂酚、3′-O-甲基山藥素III等。

2 白及的應(yīng)用

2.1 止血《本草綱目》載：“白及質(zhì)極粘膩，性極收澀?！卑准笆諗恐寡πэ@著，廣泛用于臨床嘔血、咯血和外傷性出血的治療。Wang等[2]從白及根中提取分離出6種螺甾烷甾體皂苷，并發(fā)現(xiàn)其在40 μg/ml濃度下能夠有效減少全血的凝血時間，體現(xiàn)出強烈的止血活性。研究發(fā)現(xiàn)白及多糖提取物主要由D-甘露糖和D-葡萄糖組成，對家兔外傷性肝脾出血有明顯抑制作用[3]，其作用機制可能與內(nèi)源性和外源性凝血系統(tǒng)的激活、血小板聚集率的提升、纖溶系統(tǒng)的調(diào)節(jié)相關(guān)聯(lián)。除內(nèi)服發(fā)揮止血療效外，白及相關(guān)制品還可外用止血。Zhang等[4]研究表明將白及磨成粉狀物外敷于局部受傷皮膚能夠治療小面積創(chuàng)傷性出血。Wang等[5]從白及塊莖中提取的白及多糖與殼聚糖和藻酸鹽多孔微球復(fù)合凍干制成的復(fù)合止血海綿能顯著縮短凝血時間，此復(fù)合止血海綿有望作為一種新型的手術(shù)止血材料應(yīng)用于臨床。

2.2 愈創(chuàng)生肌越來越多的研究證實白及成分在促進(jìn)創(chuàng)傷愈合、去腐生肌方面發(fā)揮積極作用，臨床應(yīng)用廣泛。研究表明，白芨生肌膏能明顯提高肛腸病術(shù)后創(chuàng)面組織中熱休克蛋白70(HSP70)和HSP70 mRNA的表達(dá)量，縮短創(chuàng)緣水腫消退時間和創(chuàng)面愈合時間，促進(jìn)肛腸病術(shù)后創(chuàng)面的愈合[6]。此外，Song等[7]通過鑒定白及多糖提取后的殘留液體，發(fā)現(xiàn)其中含有阿魏酸、咖啡酸、原兒茶酸、3-羥基肉桂酸、對羥基苯甲酸和對羥基苯甲醛六類酚類物質(zhì)，此殘留液體表現(xiàn)出良好的抗氧化性、創(chuàng)面愈合活性和組織修復(fù)能力，能有效促進(jìn)膠原蛋白和血管生成，促進(jìn)瘢痕組織還原，有被開發(fā)為愈傷藥物的巨大潛力。Ding等[8]將白及多糖和京尼平加入殼聚糖，發(fā)現(xiàn)添加了白及多糖的生物材料比僅加入京尼平殼聚糖所需凝膠時間更短，微孔分布更均勻，保水性更高，機械強度更大，且有更多的L929細(xì)胞增殖，還可部分阻斷殼聚糖的游離氨基，動物實驗顯示其能夠顯著增加皮膚傷口的愈合率。

2.3 抗腫瘤白及的廣譜性抗腫瘤作用使其常被用于腫瘤防治及輔助治療。孫愛靜等[9]從白及中分離得到5種化合物，通過波譜分析進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，并采用MTT方法進(jìn)行抗腫瘤活性篩選，證實化合物齊墩果酸-3-O-α-L-鼠李糖-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖苷能誘導(dǎo)A549細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期，有一定的抗腫瘤活性。Sun等[10]從白及中提取得到2種對癌細(xì)胞有明顯細(xì)胞毒性的菲醌類的化學(xué)物質(zhì)，能在A549細(xì)胞中誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的ROS以誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡；且這2種菲醌類物質(zhì)會導(dǎo)致癌細(xì)胞周期停滯，抑制腫瘤生長。白及還能輔助提升某些抗腫瘤藥物的藥效，Guan等[11]研究發(fā)現(xiàn)白及多糖與多烯紫杉醇和硬脂酸可形成具有良好體外抗癌活性的聚合物，對人體肝細(xì)胞癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、宮頸癌的治療效果明顯優(yōu)于單純多烯紫杉醇注射液。

2.4 抗炎白及在炎癥的減輕和治療中也有初步應(yīng)用。研究表明，白及富含多種抗炎活性成分，能有效抑制IL-1β、IL-6和TNF-α等炎癥因子的表達(dá)，其中白及的苦味成分militarine已被證實外用具有一定的抗炎活性，對巴豆油致小鼠耳廓腫脹抑制率達(dá)35.9%[12]。Yue等[13]研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素II誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激與人體系膜細(xì)胞炎癥具有相關(guān)性，白及多糖能劑量依賴地抑制血管緊張素II誘導(dǎo)產(chǎn)生活性氧，通過NOX4和TLR2/MyD88途徑調(diào)節(jié)其抗炎功能，減輕炎癥反應(yīng)。此外，還有細(xì)胞試驗證實，白及醇提物對PM2.5所引起的炎癥因子表達(dá)增高有明顯抑制效果，具有潛在的抗肺炎作用[14]。

2.5 抗菌抗病毒白及還被應(yīng)用于抗菌、抗病毒治療，對細(xì)菌感染和病毒性流感療效頗佳。Guo等[15]研究發(fā)現(xiàn)白及塊莖中所含的菲類化學(xué)物質(zhì)能有效抑制金黃色葡萄球菌增殖，一定條件下甚至能殺滅金黃色葡萄球菌；當(dāng)菲類化合物濃度達(dá)到160 μg/ml時，對金黃色葡萄球菌和革蘭氏陽性菌引起的皮膚或軟組織感染性疾病有治療作用，且對人體紅細(xì)胞無細(xì)胞毒性。此外，白及提取物中的菲類化學(xué)物質(zhì)還可抑制病毒活性，且雙菲類化學(xué)物質(zhì)的抗病毒活性較單菲類化學(xué)物質(zhì)更強[16]。黃楠等[17]通過雞胚模型實驗和小鼠動物實驗證實白及提取物能有效拮抗流感病毒，降低小鼠肺指數(shù)、肺組織病毒載量，改善病毒感染所致機體肺組織病理形態(tài)學(xué)改變，其機制可能與促進(jìn)IL-2、INF-α、INF-β分泌，增強和調(diào)節(jié)小鼠細(xì)胞免疫功能有關(guān)。

2.6 抗消化道潰瘍因白及止血生肌功效顯著，白及被廣泛應(yīng)用于消化道潰瘍的防治。鞏子漢等[18]研究發(fā)現(xiàn)各劑量組的白及多糖(125、250、500 mg·kg-1)均能明顯提高大鼠胃潰瘍愈合率，且能降低IL-2R、IL-4、PI3K、Akt mRNA和蛋白的表達(dá)水平，其中高劑量組療效優(yōu)于鹽酸雷尼替丁。Fan等[19]研究發(fā)現(xiàn)含有白及成分的傳統(tǒng)藥方——清熱燥濕涼血方能通過調(diào)節(jié)DOR-β-arrestin1-Bcl-2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來治療潰瘍性結(jié)腸炎。此外，白及多糖對大鼠應(yīng)激性反應(yīng)、幽門結(jié)扎、乙酸灼燒及乙醇損傷胃黏膜導(dǎo)致的消化性潰瘍，均有明顯改善作用。對此，有學(xué)者認(rèn)為白及多糖可通過提高機體抗氧化能力以抑制胃黏膜細(xì)胞凋亡；也可能是通過參與調(diào)節(jié)MAPK/NF-κB信號通路而發(fā)揮改善潰瘍面炎癥與氧化應(yīng)激失衡作用[20，21]。

2.7 抗肺纖維化白及還被應(yīng)用于肺纖維化的治療，白及提取物中菲類、二氫菲類、聯(lián)菲等藥效組分對調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和控制炎癥因子表達(dá)水平具有良好療效，可有效抑制肺部纖維化。白及多糖的抗纖維化活性作用機制可能與下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子TGF βI型受體和βII型受體α-平滑肌肌動蛋白的mRNA及蛋白表達(dá)有關(guān)[22]。

2.8 免疫調(diào)節(jié)白及常被用作免疫調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)改善機體免疫功能。Peng等[23]研究發(fā)現(xiàn)白及多糖具有特殊的骨架結(jié)構(gòu)，能夠以劑量依賴的方式誘導(dǎo)脾細(xì)胞的增殖，增強免疫。邱紅梅等[24]利用環(huán)磷酰胺致免疫低下的小鼠模型，進(jìn)行碳粒廓清試驗和淋巴細(xì)胞增殖試驗，證明白及多糖能夠提高小鼠的吞噬指數(shù)和淋巴細(xì)胞的增殖能力，對小鼠的非特異性免疫和特異性免疫反應(yīng)均有促進(jìn)作用。此外，在白及多糖作用于酪氨酸激酶信號通路的研究中，王剛等[25]發(fā)現(xiàn)白及多糖可劑量依賴地提高氯化鈷誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞的存活率，當(dāng)質(zhì)量濃度為0.02～0.2 mg/ml時，TNF-α、IL-6、IL-8含量增加顯著。

2.9 美容抗衰白及具有良好的美白、抗氧化、抗衰老等功效，在美容領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。白及是傳統(tǒng)美白方中的主要藥物，研究表明[26]，白及對酪氨酸酶具有顯著的抑制作用，在10、50、100 μg/ml時的抑制率分別為49%、43%、55%，從而有效減少黑色素的生成，起到美白作用。Qu等[27]通過DPPH自由基清除活性試驗、羥自由基清除試驗、超氧化物陰離子自由基清除試驗、鐵離子螯合試驗，證明白及多糖具有體外抗氧化作用。并且，Song等[7]通過組織病理學(xué)和組織形態(tài)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)白及多糖提取之后的殘余液體中成分也具有抗氧化活性。此外，Zhang等[28]研究發(fā)現(xiàn)白及多糖可通過胰島素和IGF信號通路對線蟲產(chǎn)生抗衰老作用。白及美容相關(guān)的化學(xué)成分主要為聯(lián)芐類、二氫菲及菲類、2-異丁基蘋果酸葡萄糖氧基芐酯類、白及多糖等。白及多糖還可作為賦形劑，以載體形式制成面膜劑或者其他適宜劑型，這對于白及美容用品的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展具有重要意義。

3 小結(jié)

白及作為我國傳統(tǒng)中藥材，資源分布廣泛，用藥歷史悠久。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對白及的化學(xué)成分和藥理作用研究不斷深入，更多的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和新的藥理活性被發(fā)現(xiàn)，目前已知其具有止血愈創(chuàng)、抗菌消炎、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、美容抗衰等多種生物活性，藥用價值和開發(fā)潛力較高。但現(xiàn)階段的研究大多還停留在對傳統(tǒng)中藥方的驗證，對具體發(fā)揮藥效的成分及其作用機制的研究不夠深入，對其副產(chǎn)物的藥理學(xué)研究和開發(fā)尚有欠缺，對白及用藥產(chǎn)生的實際效果、不良作用和不良反應(yīng)尚未完全明確。這些方面的問題亟需全面的系統(tǒng)研究，以建立更完善的藥效評價體系，為白及相關(guān)的新藥研發(fā)、臨床應(yīng)用提供依據(jù)，實現(xiàn)白及更深入的開發(fā)和更廣泛的應(yīng)用。