柴胡及相關方劑治療銀屑病的應用研究進展*

田書晗 李偉寧 耿立東

銀屑病，又稱“牛皮癬”，發(fā)病機制尚不清楚，現(xiàn)代醫(yī)學對其發(fā)病原因的研究很多，大都認為與免疫系統(tǒng)失衡、遺傳代謝、生活方式、精神壓力等多種因素有關[1]，在臨床治療中常使用免疫抑制劑、抗生素類藥物和激素類等藥物治療[2]。中醫(yī)以為銀屑病多屬于血熱證，《諸病源候論》《明醫(yī)指掌》中指出血熱多為疥癬之病因，包括血瘀、血燥、肝郁、濕熱等多種分型。

柴胡屬傘狀科，由植物柴胡或狹葉柴胡的干燥根制成。柴胡廣泛種植于我國大部分地區(qū)，具有味辛、微苦，微寒的特性，有和解表里、疏氣解郁、疏肝利膽，散火氣、暢陽氣之效。現(xiàn)代藥理研究表明，柴胡具有除熱解痛、抗病原體、促蛋白質合成、增強免疫、消炎、降壓等功能[3],臨床中多用于治銀屑病、濕疹等皮膚病，也可用于治腫瘤和肝臟纖維化等疾病[4]。此文將從抗炎與免疫、血循環(huán)及血液黏稠度和分子水平3方面對柴胡治療銀屑病進行研究。

1 柴胡治療銀屑病的中醫(yī)學研究

1.1 血熱證銀屑病在臨床上有多種證型，不同醫(yī)家也有著不同的見解。例如，禤國維教授認為血燥為基礎、伴隨瘀毒是罹患銀屑病的原因[5]。白彥萍認為，銀屑病是由血分有熱、血燥或者血瘀引起的疾病，伴隨脾虛夾濕、濕熱夾雜等[6]。杜錫賢教授指出銀屑病是由熱所引起的疾病，有有形之濕與無形之濕的區(qū)別，但總體以濕熱為主要的病機，治療上應該采用清熱祛濕之法[7]。袁玲玲教授等[8]指出銀屑病在內有蘊熱，外邪侵襲的共同作用下，使皮膚出現(xiàn)了紅色斑片、白色鱗屑以及人體的異常感覺。不同醫(yī)家對于銀屑病的致病原因及分型有著不同的見解，但是以血熱證為主仍是主流的觀點，大部分醫(yī)者認為銀屑病多屬于血熱證或者血熱兼血瘀證。臨床中，多數(shù)銀屑病患者均應采用清熱之法[9]。《傷寒論方解》中提及，柴胡的臨床應用廣泛，諸熱證、出血證均可選擇，柴胡也包含解熱之功能[10]。由于柴胡具有清熱的特性，因此在臨床上，使用柴胡類方劑治療銀屑病有積極的治療效果。柴胡類方劑針對銀屑病患者用藥后，紅色小斑點、細薄小鱗屑均減少，患者的主觀瘙癢感覺減輕，皮損未有新發(fā)，均證明了柴胡類方劑在臨床應用中療效明顯[11]。

1.2 疏肝解郁 調節(jié)情志銀屑病發(fā)病的因素有很多。馬紹堯教授指出，銀屑病的發(fā)生與五臟均有關聯(lián)，由于肝臟具有主疏泄、調暢情志的特性，調五臟中，對于肝臟的辨證論治是決定病情變化與發(fā)展的關鍵因素[12]?；颊咔榫w異常、肝主疏泄的功能失常，是銀屑病發(fā)作或復發(fā)以及加重的一個重要誘因，而銀屑病反復發(fā)作，經久不愈的特點，極易對患者的心理造成傷害[13]，引發(fā)的不良情緒又再次反饋給機體，使患者病情出現(xiàn)加重，形成惡性循環(huán)。楊文信教授通過觀察320例銀屑病患者復發(fā)的原因，發(fā)現(xiàn)80%左右的患者在復發(fā)前，情緒均有過不良的變動，得出結論，不良的情緒變動、肝的疏泄功能異常會影響銀屑病的轉歸，繼而大力倡導“以情制情”的銀屑病治療原則[14]。中藥柴胡，具有多種功效，包括疏肝解郁，調節(jié)情緒，臨床選方中含柴胡的方劑均多應用于治療各種情緒相關性疾病[15]。楊海英教授[16]在試驗中，曾將60例郁證患者分為2組，試驗組選擇柴胡類方劑的經典方逍遙散，每日1劑，每日2次。對照組則選用氟西汀每日20 mg，日1次。經過8周治療發(fā)現(xiàn)，試驗組的總有效率90.00%，大于對照組的88.33%，柴胡類方劑在疏肝解郁方面的極大優(yōu)勢。銀屑病作為一種身心疾病，病情的變化與情緒的變化是密切相關的，當患者情緒出現(xiàn)問題時，例如焦慮、抑郁，往往病情也會隨之加重[17]。情緒與病情呈現(xiàn)明顯正相關，情緒好時病情往往得到好轉，重視患者情緒的治療，保證肝的疏泄功能正常，會取得好的療效。李東海教授等[13]將69例銀屑病患者分為2組，治療組服用柴胡類方劑涼血疏肝方，每日1劑，每日2次，對照組口服雷公藤多苷片，每日60 mg，分3次服用，經過8周的治療，通過比較二者的PASI評分以及生活質量DLQI分值，明確了治療組療效優(yōu)于對照組。

2 柴胡治療銀屑病的現(xiàn)代藥理學機制研究

2.1 抗炎與免疫銀屑病屬皮膚常見慢性炎癥性疾病，反復發(fā)作[18]。病理表現(xiàn)上可見角化過度伴角化不全，中性粒細胞微膿腫的形成，毛細血管的擴張、迂曲，以及淋巴細胞和白細胞的游走浸潤等。中藥柴胡有良好的抗炎作用，常用于醫(yī)治皮膚的各種慢性的炎癥性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，柴胡中主要發(fā)揮抗炎效用的成分是柴胡皂苷，柴胡皂苷在白細胞的游走、浸潤，毛細血管通透性發(fā)生改變，炎癥介質釋放等諸多方面都起到了抑制作用[19]。李芳教授等[20]的研究證實了，柴胡皂苷3和柴胡皂苷6對慢性炎癥性的皮膚病均具有良好的抑制作用。通過分析柴胡注射液，肯定了柴胡多糖在抑制白細胞的游走方面發(fā)揮的優(yōu)勢性作用[21]，柴胡具有抗炎性、調節(jié)免疫的功效，配伍成方后，藥效作用更強，相關方劑療效在臨床與試驗中均已證實。例如，小柴胡湯可以通過抑制不同的細胞因子，包括白介素-1、白介素-8或者TNF等的釋放，在對白細胞的游走、浸潤等方面發(fā)揮著較好的抑制作用，同時還可以減少疾病過程中出現(xiàn)的炎性滲出，減弱炎癥反應，在正確的配伍中，這種療效可以發(fā)揮的更加明顯[22]。并且小柴胡湯對機體免疫的調節(jié)是雙向的而不是單向[23]。故臨床上治療免疫性疾病時均可以多嘗試柴胡類方劑。大柴胡湯同樣具有抗炎、抑制過敏反應、進行免疫調節(jié)的作用，試驗發(fā)現(xiàn)服用大柴胡湯后，人體內皮系統(tǒng)的功能得到了增強，肥大細胞發(fā)生的脫顆粒、釋放組胺的現(xiàn)象均受到了抑制[24]。

2.2 血循環(huán)及血液黏稠度有研究發(fā)現(xiàn)[25]，血液微循環(huán)不暢是銀屑病發(fā)病原因之一，病患表現(xiàn)為紅細胞運動速率加快，紅細胞壓積(Hct)、血沉(ESR)、全血黏度(ηb)和 血漿黏度(ηp)等指標值增加，毛細微血管擴張，通透性加強，血液黏度值增加。通過研究銀屑病病方對血液流變的影響和治療效果發(fā)現(xiàn)，病患在治療前后，血液流動具有明顯的變化，血液黏度明顯減小，病患的血液循環(huán)得到改善，說明具有活血通絡效果的銀屑病方，能有效緩解患者的癥狀，因此推測，可以通過降低血液黏度來治療病癥[26]。銀屑病患者通常有明顯血液流動速度減慢的現(xiàn)象，血液流動的變化引起微循環(huán)的缺血和缺氧現(xiàn)象，血管壁變薄，管腔內徑增大，這種變化可能是其病發(fā)的原因，也可能是其發(fā)病頻繁且難以治愈的原因，在臨床治療中使用降低血漿黏度，促進血液微循環(huán)的藥品具有良好療效[27，28]。柴胡皂苷A(SSA)和柴胡皂苷D(SSD)是柴胡中的2種提取物質，也是小柴胡湯的主要成分，試驗證實柴胡皂苷D有抗炎，抗癌，抑制肝臟器官纖維化等功能[29]。有研究表明，柴胡皂苷 D 對大鼠血流動力學有積極影響, 改善血液循環(huán)系統(tǒng)、增加血液流動性、增強抗氧化能力[30]。含有柴胡的湯劑能減小血液黏稠度，對銀屑病有良好的治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，大柴胡湯加減方對血液黏稠度和血液凝集都有顯著的效果，對改善血液微循環(huán)和肝功能恢復都有積極作用[31]。小柴胡湯加減可以促進血液流動和毛細血管擴張，增強供血系統(tǒng)和血流動力系統(tǒng)能力，減緩血液凝集，提高血液流變學指標[32]。

2.3 分子水平VEGF銀屑病是以表皮角質形成細胞出現(xiàn)了異常的增殖以及角化，乳頭層里的微血管出現(xiàn)了異常的增生、迂曲，表皮層和真皮之間浸潤較多的炎性細胞等為主要改變的皮膚疾病[33]。其中，在銀屑病的發(fā)病、進一步加重以及反復發(fā)作的過程中，關聯(lián)最緊密的是微血管的新生出現(xiàn)了異常，這種異常發(fā)生的最早，同時又最后消失。在腫瘤壞死因子-α和血管內皮生長因子的共同作用下，破壞了血管壁的完整性，內容物出現(xiàn)外漏，炎細胞發(fā)生聚集，導致了病理性微血管的出現(xiàn)。VEGF在已知血管生長因子中活性最高，專一性最強。在銀屑病發(fā)病的初期，可以使血管內皮生長因子跟特異性受體相互結合。使微血管的生成變多，凋亡減少。并且血管生長因子對炎性細胞以及血管里的內皮細胞等均有誘導作用，可以使皮膚的炎癥反應變得更劇烈，加大了病情控制的難度[34]。小鼠皮膚里加入血管內皮生長因子的基因，小鼠出現(xiàn)了銀屑病樣式的皮損，證實了血管內皮生長因子在銀屑病發(fā)病中起到了主要作用[35]。因此在銀屑病的治療中，降低VEGF的水平是極其重要的一環(huán)。柴胡主要成分為柴胡皂苷，它又可以分為a、b、c、d 4種，其中SSb又可以分成SS-b1和SS-b2，有曼教授等[36]通過Western印跡法證實了SS-b2可以顯著下調小鼠血管內皮生長因子的表達，同時血管內皮生長因子表達的下調又進一步抑制了MMP-2以及MMP-9等基因的表達，共同抑制了血管的生成。研究發(fā)現(xiàn)，柴胡為君藥的小柴胡湯也可以改變血管內皮功能[37]。綜上所述，柴胡可以通過降低VEGF的水平，改善血管內皮的功能，減少MMP-2以及MMP-9的表達，達到治療銀屑病的目的。

3 結語

銀屑病是以血熱為主，伴有血瘀、濕熱等很多不同的證候，治療時既要注重清熱，又要重視疏肝調暢情志。中醫(yī)藥治療銀屑病方面具有療效佳且不良作用小，同時可有效降低復發(fā)的頻率。柴胡類方劑在清熱的同時可以疏肝解郁，調節(jié)患者的心理情緒，雙重治療，引導疾病向好的方向發(fā)展，治療的效果佳。柴胡的有效成分又具有抗炎，調節(jié)免疫的功效，并且在分子水平上還可以改善血循環(huán)降低血黏度，調節(jié)VEGF水平，抑制MMP-2、MMP-9等基因的表達，可有效治療銀屑病。現(xiàn)代越來越多的醫(yī)家開始重視中醫(yī)中藥在治療銀屑病方面發(fā)揮的重要作用。銀屑病病理復雜，柴胡的成分也較為復雜，既往的研究均尚還有很多未知，本文深入探討柴胡及其柴胡相關方劑對銀屑病的藥理作用，希望為減輕患者痛苦，早日開發(fā)新藥治愈銀屑病提供更多的依據(jù)。