早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)診療認(rèn)識(shí)的研究進(jìn)展

藍(lán)鳳霞，陳文琳，青桂玲

(廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院眼科，廣西 南寧 530000)

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)是指孕36周以內(nèi)因早產(chǎn)導(dǎo)致未成熟的視網(wǎng)膜血管纖維化增生、擴(kuò)張、迂曲及收縮，進(jìn)而視網(wǎng)膜出現(xiàn)新生血管、出血、滲出甚至視網(wǎng)膜脫離等病變的疾病[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)2010年全球有約846 900人早產(chǎn),東南亞及太平洋約占34.5%，其中視力受損明顯甚至盲的比例為2.6%[1-3]。由于世界各地重癥監(jiān)護(hù)條件，眼科醫(yī)生等專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)程度以及各醫(yī)院對(duì)于早產(chǎn)的關(guān)注度及重視程度不同,ROP的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也因情況而異。

2004年我國衛(wèi)生部頒發(fā)了《早產(chǎn)兒治療用藥和視網(wǎng)膜病變防治指南》，盡管如此，全國各地區(qū)對(duì)于ROP篩查及診療重視及關(guān)注不同，能提供的診療條件及水平不同，ROP的發(fā)病率仍然在增加，可見對(duì)于ROP篩查及診療認(rèn)識(shí)的重要性。本文主要對(duì)于ROP的診療認(rèn)識(shí)進(jìn)行綜述。

1 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變?cè)\斷

1.1臨床表現(xiàn)：早產(chǎn)兒由于孕周不足，發(fā)育尚未完善，眼底經(jīng)常會(huì)發(fā)生相關(guān)病變。臨床上早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變?cè)缙诘谋憩F(xiàn)比較隱蔽，隨著疾病的惡化可有不追視、斜視、對(duì)光反應(yīng)遲鈍，嚴(yán)重者可出現(xiàn)“白瞳癥”等明顯癥狀體征[3-5]。早產(chǎn)與正常嬰幼兒在視力損傷和其他眼部疾病的發(fā)生率上有比較大的差別[6]，比如斜視、弱視和色弱色覺缺陷障礙、黃斑受損和視覺通路異常的表現(xiàn)。部分研究報(bào)道，低于27孕周出生的早產(chǎn)兒，發(fā)育至5～6歲與非早產(chǎn)兒的同齡人相比，眼部異常比例占37.9%，其中視力有損害者占4.8%，致盲者占2.1%，而非早產(chǎn)兒僅6.2%[7-10]。

1.2視網(wǎng)膜檢查：OCT一直是糖尿病視網(wǎng)膜病變和料粘性視網(wǎng)膜病變常規(guī)檢查手段。在嬰幼兒眼部檢查中有一定的難定和限制，目前尚未完全普及。近年OCT發(fā)展很迅速，在新生兒中的應(yīng)用有很大變化，檢查視網(wǎng)膜與成人的差別也很大。

美國[11]對(duì)于ROP的篩查主要以新生兒出生體重(BW)和胎齡(GA)為指征，建議BW ≤1 500 g或GA≤30周的嬰兒必須行視網(wǎng)膜篩查，并于出生后4周開始檢查，其他早產(chǎn)兒，視病情給予篩查。目前，我國視網(wǎng)膜篩查時(shí)間[12]更早些，多于生后1周甚至更早進(jìn)行視網(wǎng)膜檢查。相關(guān)研究結(jié)果顯示，美國的建議在識(shí)別極低體重嬰兒ROP風(fēng)險(xiǎn)有很大意義[13]，眼科醫(yī)生可根據(jù)初檢結(jié)果來確定后續(xù)復(fù)查隨訪時(shí)間。國外相關(guān)報(bào)道，視網(wǎng)膜血管發(fā)育僅限于Ⅰ區(qū)(未血管化)或者ROP Ⅰ區(qū) 1～2期者，建議1周甚至更短時(shí)間內(nèi)給予初檢；ROP Ⅱ區(qū) 1～2期或者Ⅱ區(qū)有輕度Plus病變者，建議每隔1周檢查一次；ROP Ⅲ區(qū)1～3期病變者給予每2周檢查一次[14]。Wilson研究顯示，對(duì)于嬰兒視網(wǎng)膜篩查時(shí)間應(yīng)該根據(jù)不同地區(qū)環(huán)境、當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)和可用資源設(shè)備而定[15]。而對(duì)于條件不足的地區(qū)，美國醫(yī)師協(xié)會(huì)建議采用早產(chǎn)兒成像技術(shù)進(jìn)行遠(yuǎn)程醫(yī)療[16]，為眼科醫(yī)生提供診療輔助，但不應(yīng)取代檢眼鏡檢查。

據(jù)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的早期治療研究(ETROP)結(jié)果[13]，對(duì)于視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張至Ⅲ區(qū)或輕度的Ⅲ區(qū)ROP，建議每2～3周進(jìn)行隨訪一次。對(duì)無ROP但血管擴(kuò)張至II區(qū)或輕度的Ⅲ區(qū)ROP，建議每1～3周或每2周進(jìn)行一次檢查。無ROP但血管擴(kuò)張至Ⅱ區(qū)或輕度Ⅱ區(qū)ROP，建議每1～2周或每2周定期檢查一次。對(duì)于任意3期的ROP、1期較輕的ROP和僅僅向Ⅰ區(qū)延伸的ROP這些高危眼，一般建議出生后一周或者更短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行視網(wǎng)膜相關(guān)檢查。盡管美國制定了建議性的指導(dǎo)方針，但何時(shí)停止對(duì)急性期ROP的監(jiān)測仍是一個(gè)需要解決的問題。對(duì)于無ROP的視網(wǎng)膜未血管化，一般檢查到矯正胎齡50周。對(duì)于視網(wǎng)膜血管長時(shí)間定期檢查中均表現(xiàn)為未血管化，則沒有給出具體的建議，根據(jù)臨床情況擬定進(jìn)一步的隨訪方案。英國的相關(guān)指南建議[14]，如果視網(wǎng)膜的血管化在矯正胎齡37周后延伸擴(kuò)展到Ⅲ區(qū)，或者ROP的活躍進(jìn)展已經(jīng)停止并消退，則無ROP的視網(wǎng)膜篩查可以停止。正如Wilson等專家所述，哪些嬰兒應(yīng)該進(jìn)行篩查、出生后何時(shí)進(jìn)行篩查以及何時(shí)停止篩查等這些基本問題，建議根據(jù)本地環(huán)境、人口量、當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)以及可用的資源而有所不同，應(yīng)該制定具體的方案。在印度出生體重超過2 750 g的嬰幼兒和胎齡大于35周較成熟的嬰兒也有可能會(huì)出現(xiàn)較嚴(yán)重的ROP，這樣的嬰幼兒也是需要干預(yù)治療的[15]。印度針對(duì)這方面的修訂指南，建議對(duì)于34～36孕周或者體重在1 750～2 000 g且有危險(xiǎn)影響因素的新生兒、孕周<34周或者體重<1 750 mg的早產(chǎn)兒進(jìn)行嬰幼兒視網(wǎng)膜篩查。對(duì)于胎齡=28周的新生兒建議首次進(jìn)行視網(wǎng)膜篩查不要晚于出生后30 d進(jìn)行。出生體重<1 200 g或者胎齡<28周的嬰兒應(yīng)盡早及時(shí)進(jìn)行篩查，視患兒情況檢查至2～3周歲。 在我國體重較大的嬰兒也有可能出現(xiàn)ROP，通常建議在出生后4～10周進(jìn)行視網(wǎng)膜篩查，但是出生體重大于 2 000 g，則應(yīng)提前到出生后3周進(jìn)行檢查[10]。

在前20年對(duì)于ROP遠(yuǎn)程醫(yī)療的評(píng)估的相關(guān)研究比較少，目前正在發(fā)展及提倡，尤其對(duì)于邊遠(yuǎn)地區(qū)或者條件較差的地區(qū)，遠(yuǎn)程醫(yī)療對(duì)于ROP的療效進(jìn)行系統(tǒng)的評(píng)估是必要的。 美國眼科學(xué)會(huì)、美國兒科學(xué)會(huì)眼科分會(huì)和美國矯形師協(xié)會(huì)對(duì)ROP的遠(yuǎn)程醫(yī)療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述[12]，隨診早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜成像技術(shù)的不斷發(fā)展，加上臨床醫(yī)師能夠遠(yuǎn)程查看這些圖像的能力，可作為眼科早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的一種有用的輔助診療手段，但不應(yīng)取代直觀清晰的雙眼間接檢眼鏡檢查。這篇綜述著重針對(duì)高收入國家在NICUs中進(jìn)行的一些研究，研究對(duì)象為43～1 257例嬰兒，研究方法為將眼科醫(yī)生的檢查結(jié)果與遠(yuǎn)程圖像結(jié)果進(jìn)行比較，其敏感性為57%～100%，95%置信區(qū)間寬，可記錄的圖像結(jié)果與參考標(biāo)準(zhǔn)一致。但是研究結(jié)果是從是否存在附加性病變到Ⅰ或Ⅱ區(qū)的第3階段ROP 中獲取，這樣便產(chǎn)生了限制，最終未能得不到關(guān)于該方法研究總體有效性的結(jié)論。而且對(duì)于最能確定嚴(yán)重ROP嚴(yán)重性的有效遠(yuǎn)程醫(yī)療篩查方法是哪一種，目前尚無明確的一致共識(shí)，有待進(jìn)一步研究。

2 ROP的治療

2.1眼科治療：目前ROP治療方法包括：低溫療法、冷凍治療、激光治療、抗血管內(nèi)皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)治療以及聯(lián)合治療，前兩者由于視力損傷及并發(fā)后遺癥較大，應(yīng)用減少。液氮冷凍技術(shù)是利用冷凍生物學(xué)綜合效應(yīng)的一項(xiàng)技術(shù)。正常機(jī)體細(xì)胞在極度冷凍的狀態(tài)下，會(huì)發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的損害，一些研究報(bào)道[16]，冷凍治療ROP存在一些優(yōu)點(diǎn)，比如干預(yù)治療后效果持續(xù)的時(shí)間較長，利于疾病的控制，防止疾病的惡化；冷凍治療杜宇患者視野的影響要比視網(wǎng)膜篩查等眼底檢查要?。粡拈L遠(yuǎn)來看，在視網(wǎng)膜脫離上占有很明顯的優(yōu)勢(shì)，能明顯降低視網(wǎng)膜脫離的發(fā)病率。但由于冷凍治療對(duì)眼底有一定損傷，進(jìn)而影響視力、視野等，逐漸被激光治療而取代。早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的早期治療研究(ETROP)[13]，美國對(duì)26個(gè)研究中心的共7 000名嬰兒進(jìn)行視網(wǎng)膜篩查，研究對(duì)象體重小于1 251 g，最終由400名高危嬰兒納入了研究隊(duì)列中，并對(duì)他們進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，分為激光治療組和傳統(tǒng)治療組即對(duì)照組，研究結(jié)果顯示，激光治療后的眼底結(jié)構(gòu)和視功能優(yōu)于對(duì)照組，尤其是應(yīng)用于閾值前病變，有利于防控。激光逐漸成為發(fā)達(dá)國家治療的標(biāo)準(zhǔn)。此外ETROP研究將閾值病變和閾值前病變激光治療后9個(gè)月的療效進(jìn)行對(duì)比，兩組出現(xiàn)視力不良的患者分別為19.5%和14.5%。ETROP試驗(yàn)推薦激光治療應(yīng)用于“1型疾病”，包括任何有附加疾病階的Ⅰ區(qū)ROP、Ⅱ區(qū)2期3期ROP，有或無附加疾病階段Ⅰ區(qū)3期ROP，有附加疾病Ⅱ區(qū)的ROP。對(duì)于以上的“1型疾病”激光治療后眼底結(jié)構(gòu)有一定的好處，但是對(duì)于在無附加病變的Ⅰ區(qū)的1期2期ROP、Ⅱ區(qū)的 3期ROP建議采用暫時(shí)觀察治療。許多研究表明[12,17-18]，激光治療的效果及長期穩(wěn)定性都比較好，該治療方式能精確到病灶上，減少不必要的視網(wǎng)膜損傷，減少術(shù)后痛苦，是嚴(yán)重急性期ROP的治療標(biāo)準(zhǔn)，且治療時(shí)間必須在3 d內(nèi)，但由于激光直接作用于視網(wǎng)膜，對(duì)視網(wǎng)膜的損傷不能完全避免，術(shù)后近視、屈光不正和斜視的發(fā)病率仍比較高。

ROP的血管不斷增生主要由血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)[16]驅(qū)動(dòng)的，基于這個(gè)理論研究人員開始研究應(yīng)用抗VEGF藥物在ROP的治療上，由于該藥物可以方便的通過玻璃體腔內(nèi)注射的方式給予，研究人員及臨床醫(yī)生樂于接受，使得該藥物的應(yīng)用成為ROP治療的研究熱點(diǎn)。目前有四種VEGF抗藥物可用于治療急性ROP[19]，最早研究的貝伐單抗(Bevacizumab) 是一種單克隆抗體，主要成分為IgG抗體，自2004年開發(fā)后獲批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床上，主要用于全身性轉(zhuǎn)移性癌癥治療，2005年后研究者將其用于年齡相關(guān)性黃斑病變(AMD)和其他增值性視網(wǎng)膜病變，由于效果顯著，并且價(jià)格便宜，之后得以廣泛應(yīng)用。隨著醫(yī)療要求的增高，減少藥物對(duì)全身的不良反應(yīng)，另一抗VEGF藥物雷珠單抗(Ranibizumab)研發(fā)于2006年獲得并得以應(yīng)用，它是一種針對(duì)VEGF所有亞型均具有活性的人源化單克隆抗體片段，用于AMD的玻璃體腔內(nèi)治療。隨后研發(fā)上市的有Pegaptanib、aflibercept，分別獲批應(yīng)用于成人的玻璃體內(nèi)和AMD，前者是一種附著在聚乙二醇上的小分子，可以防止快速分解，并與VEGF165亞型緊密結(jié)合；后者是一種基于VEGF受體域的融合蛋白，它與VEGF亞型結(jié)合，但目前沒有報(bào)道應(yīng)用于ROP治療上。貝伐單抗的半衰期更長，應(yīng)用后全身濃度較高，但是價(jià)格稍高。綜合治療效果及副作用等，目前臨床上應(yīng)用較多的是貝伐單抗和雷珠單抗，在眼科治療中有時(shí)單獨(dú)用藥治療，但更多時(shí)候是聯(lián)合激光治療?？筕EGF治療因其短期治療效果好、簡單易操作等優(yōu)勢(shì)，越來越多國家將其作為ROP一線或者挽救性治療方式而廣泛應(yīng)用[19]，但是需要嚴(yán)格跟蹤隨訪病情，從長期來看，可能存在神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、加劇眼部纖維化及全身其他副作用等風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于屈光間質(zhì)混濁的嬰幼兒，玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物治療可能會(huì)使血管更深入到視網(wǎng)膜周邊，促進(jìn)血管生長，減少早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的可能性[20]。另外，對(duì)于病情較重、不能長時(shí)間忍受激光治療的新生兒，抗VEGF藥物治療是一個(gè)不錯(cuò)的選擇[21]。一些發(fā)展中國家和一些條件較差的地區(qū)[22]，由于缺乏激光專業(yè)培訓(xùn)，使得抗VEGF藥物治療成為ROP首選的治療手段。聯(lián)合治療可以將治療更加優(yōu)化[23]，是一種治療方法效果不佳或者治療失敗，使用另一種方法進(jìn)行改善或者彌補(bǔ)的方法，但目前如何根據(jù)病情給予聯(lián)合治療，不同方法的應(yīng)用順序有待進(jìn)一步研究及更多的臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

2.2輔助科室相關(guān)治療及護(hù)理：Darlow等認(rèn)為初級(jí)預(yù)防對(duì)ROP至關(guān)重要，良好的圍產(chǎn)期護(hù)理可降低ROP發(fā)病率及ROP惡化進(jìn)展治療的發(fā)生率[3]。早產(chǎn)兒應(yīng)在“鳥巢”中給予母乳喂養(yǎng)，喂養(yǎng)時(shí)間根據(jù)新生兒的全身狀況于產(chǎn)后1～4 d不等，喂養(yǎng)方式有口腔直接進(jìn)食和靜脈營養(yǎng)，攝入量據(jù)嬰兒體重而定[10]。對(duì)病情嚴(yán)重的嬰幼兒應(yīng)該行專人護(hù)理治療，早產(chǎn)兒體溫中樞尚未發(fā)育成熟，室內(nèi)溫度維持在25℃左右。暖箱溫度則為34～36℃，每日根據(jù)體重變化進(jìn)行增減溫度，濕度保持在70%左右,每4 h監(jiān)測一次暖箱溫度。早產(chǎn)兒需要氧氣監(jiān)測[2,4]，血氧飽和度一般在90%～93%范圍內(nèi)，必要時(shí)給予30%`40%高濃度吸氧治療，具體要根據(jù)患兒病情、血氧、血?dú)獾葲Q定，若有呼吸暫停，還要視情況給予氣囊加壓、呼吸機(jī)機(jī)械通氣及輔以藥物治療。由于新生兒自身免疫力較低，保溫及預(yù)防感染在治療中顯得重要[5]。圍產(chǎn)期護(hù)理治療的區(qū)域化、新生兒護(hù)理治療設(shè)備的完善化和醫(yī)護(hù)人員的專業(yè)化可能使嚴(yán)重ROP的發(fā)生率降低[6]?？傊?，新生兒診療要做到全面監(jiān)測，各方面補(bǔ)給到位，減少并發(fā)癥發(fā)生。

早產(chǎn)兒的營養(yǎng)的補(bǔ)足必不可少，研究表明，母乳可能降低ROP的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但兩者并非均為正相關(guān)[7]。Manzoni在兩組多中心對(duì)照試驗(yàn)中報(bào)道，純母乳喂養(yǎng)可降低閾值ROP發(fā)生率[8]。觀察性研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重ROP顯著的降低與攝入母乳相關(guān)[9-10]。母乳中含營養(yǎng)較為全面，為新生兒喂養(yǎng)首選，不能滿足者，可考慮母乳代用品。嬰幼兒胃內(nèi)容量較小及耐受性較差，所以喂奶量要適度，過多或者過少都不利于營養(yǎng)吸收。喂奶頻次初期為每隔1～2 h一次，隨著嬰幼兒體重增加，喂奶間隔時(shí)間逐漸增加至3 h，3個(gè)月后每日喂養(yǎng)次數(shù)8次以上，生后6個(gè)月可添加輔食，此時(shí)可減少母乳喂養(yǎng)。每次喂養(yǎng)時(shí)間20 min內(nèi)，視不同情況而定。對(duì)于營養(yǎng)吸收不良或者較差的早產(chǎn)兒可對(duì)其口腔運(yùn)動(dòng)進(jìn)行干預(yù)和腹部撫觸，從而增進(jìn)早產(chǎn)兒食量，操作要規(guī)范，避免嗆咳，根據(jù)嬰幼兒的進(jìn)食量及進(jìn)食節(jié)奏進(jìn)行按需喂養(yǎng)[10]。

3 小結(jié)

目前由于科技發(fā)展和生活水平提高，治療條件逐漸優(yōu)化，但是孕產(chǎn)婦的全身疾病增加、試管嬰兒增多等，使得早產(chǎn)兒的出生率在更加[24]。世界各地新生兒監(jiān)護(hù)條件、專業(yè)護(hù)理程度及ROP的重視程度存在差異[3]，提醒我們應(yīng)該從嬰幼兒的需要、護(hù)理、治療資源需求及條件的可獲得性等多方面考慮，注重眼科醫(yī)生及其他輔助科室醫(yī)生對(duì)ROP專業(yè)知識(shí)的發(fā)展，為ROP患兒提供盡可能優(yōu)化的診療方案。目前全球ROP的治療方法不斷改善進(jìn)步，但尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)指南，ROP的篩查顯得尤為重要，而遠(yuǎn)程醫(yī)療[1]為更多條件不足地區(qū)ROP的診療指導(dǎo)提供了更多可能性，可作為眼底檢查的輔助手段，但是作為獨(dú)立的篩查工具還有待進(jìn)一步研究探討?？筕EGF藥物應(yīng)用逐漸廣泛，但全身的潛在危害有待進(jìn)一步研究。早產(chǎn)兒的專業(yè)護(hù)理及ROP的規(guī)范診療為降低青少年兒童屈光不正、斜弱視等發(fā)病率起著關(guān)鍵作用，所以各科相關(guān)醫(yī)生應(yīng)該加強(qiáng)重視，從初級(jí)預(yù)防抓起，專業(yè)式護(hù)理、規(guī)范性診療。世衛(wèi)組織發(fā)表聲明，全球超過22億人視力損傷或失明，近半數(shù)是由于缺乏治療所導(dǎo)致[23]，近年來國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)表了加強(qiáng)兒童青少年近視防控的指示[10]，提倡全國重視開展近視防控及防盲治盲工作的積極開展，對(duì)于臨床醫(yī)護(hù)人員早發(fā)現(xiàn)早治療相關(guān)眼部疾病有利于兒童青少年視力發(fā)育，為全民身心健康帶來希望，目前醫(yī)療各方面發(fā)展仍有待不斷深入探究。