多糖與小分子活性成分藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)協(xié)同作用的研究進(jìn)展

秦治偉 董文婷 任曉蕾 劉曉東 霍金海

黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院中藥研究所，黑龍江哈爾濱 150036

多糖是由相同或不同的單糖分子通過(guò)脫水縮合形成的天然高分子化合物，以分子通式（C6H10O5）n表示[1]。從植物和食用菌中提取的多糖具有調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、抗氧化、降血糖等作用，能促進(jìn)小分子活性物質(zhì)被機(jī)體吸收分布，從而提高其生物利用度，進(jìn)而增強(qiáng)療效[2-5]。多糖作為生命物質(zhì)的重要組成部分，在人類生命活動(dòng)中發(fā)揮著不可替代的作用。中醫(yī)藥有著悠久的研究歷史，以中醫(yī)理論為指導(dǎo)原則，多組分、多途徑、多靶點(diǎn)為治療特點(diǎn)，中醫(yī)藥治療疾病的過(guò)程是多種物質(zhì)協(xié)同作用的結(jié)果，其常用劑型水煎劑中就含有大量多糖，本文對(duì)多糖與小分子活性成分在藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)中聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行了總結(jié)。

1 多糖對(duì)小分子活性物質(zhì)藥動(dòng)學(xué)影響

藥動(dòng)學(xué)是定量研究活性成分在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律的一門學(xué)科[6]。中藥成分復(fù)雜，借助藥動(dòng)學(xué)理論和方法，有助于闡明中藥成分中在體內(nèi)發(fā)揮療效的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制。多糖與小分子活性成分的結(jié)合有包合物、軛合物兩種形式。

一方面，多糖與小分子活性成分通過(guò)范德瓦耳斯力或氫鍵形成包合物[7]。多糖由10 個(gè)及以上的單糖通過(guò)α-或β-糖苷鍵鏈接聚合而成，能把小分子化合物包裹在其骨架空穴結(jié)構(gòu)里。肝素是一種動(dòng)物多糖，Wang 等[8-9]選擇乙酰化肝素作為紫杉醇藥物的載體，結(jié)果表明肝素-紫杉醇結(jié)合物具有很好的溶解性和水解速率，容易被機(jī)體吸收，可提高紫杉醇的生物利用度。白及多糖中多個(gè)β-1，4-甘露二糖形成的囊狀結(jié)構(gòu)包裹了三七總皂苷，導(dǎo)致白及多糖降低了三七皂苷的曲線下面積（area under the curve，AUC），推遲Tmax，降低Cmax，使三七皂苷滯留在胃腸道中，從而增強(qiáng)了其對(duì)上消化道出血的治療效果[10]。Sun 等[11-12]探究麥冬多糖是否對(duì)何首烏中活性成分2，3，5，4’-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷有促進(jìn)體內(nèi)吸收的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與2，3，5，4’-四羥基二苯乙烯-2-Oβ-D-葡萄糖苷組單獨(dú)灌胃給藥比較，2，3，5，4’-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷-麥冬多糖組的Cmax和AUC（0-tn）分別是其1.45 倍和2.32 倍，表明麥冬多糖可以提高2，3，5，4’-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷的生物利用度，推測(cè)可能產(chǎn)生此結(jié)果的原因是麥冬多糖與2，3，5，4’-四羥基二苯乙烯-2-Oβ-D-葡萄糖苷形成包合物。該團(tuán)隊(duì)又以烏拉爾甘草多糖和烏頭中3 種生物堿即烏頭堿、次烏頭堿、苯甲酰新烏頭堿為研究對(duì)象，分別測(cè)定烏頭堿、次烏頭堿、苯甲酰新烏頭堿和配伍烏拉爾甘草多糖后的血藥濃度，檢測(cè)3 種生物堿與烏拉爾甘草多糖形成包合物的包合比和表觀形成常數(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)烏頭堿、次烏頭堿、苯甲酰新烏頭堿與烏拉爾甘草多糖的包合比均為1∶1，表觀形成常數(shù)分別為9751.00、4727.00、3720.92 L/mol，烏拉爾甘草多糖與3 種生物堿形成了包合物后，顯著提高了烏頭堿和次烏頭堿的Cmax、AUC（0-tn）及三者的AUC（0-∞）。也有研究發(fā)現(xiàn)，配伍烏拉爾甘草多糖后，次烏頭堿的T1/2降低，清除速率加強(qiáng)，毒性減少，為臨床給藥劑量的確定提供合理的依據(jù)[13]。

另一方面，難溶性小分子物質(zhì)可與單糖中不穩(wěn)定基團(tuán)相結(jié)合形成共價(jià)鍵，多糖與小分子活性成分通過(guò)共價(jià)鍵形成聚合物-藥物軛合物[14]，使被負(fù)載的藥物在體循環(huán)中維持一定的穩(wěn)定性。纖維素是自然界分布最廣的大分子多糖，且肝素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素是傳統(tǒng)藥物的載體。全反式維甲酸和紫杉醇是常見(jiàn)的抗腫瘤藥物，Hou 等[15]制備了以肝素為載體負(fù)載藥物的紫杉醇和全反式維甲酸的軛合物納米粒，研究此劑型的體內(nèi)動(dòng)態(tài)行為，發(fā)現(xiàn)紫杉醇和全反式維甲酸納米粒的AUC（0-∞）是普通劑型的1.56 倍和1.62倍。莫西沙星是第4 代氟喹諾酮類藥物抗菌藥，Abbas 等[16]以羥丙基纖維素和羥乙基纖維素兩種載體分別與莫西沙星形成軛合物，在家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究表明，羥丙基纖維素軛合物Tmax和T1/2分別是4.00 h 和25.20 h，羥乙基纖維素軛合物Tmax和T1/2分別是4.00 h和26.82 h，二者均明顯高于莫西沙星的Tmax（2.00 h）和T1/2（14.59 h），證明羥丙基纖維素和羥乙基纖維素可以延緩莫西沙星的釋放，使莫西沙星可以較長(zhǎng)時(shí)間地作用于機(jī)體，發(fā)揮療效，同時(shí)還可減少服用次數(shù)。

2 多糖對(duì)小分子活性物質(zhì)藥效學(xué)影響

藥效學(xué)是研究藥物對(duì)機(jī)體作用規(guī)律及其作用機(jī)制的一門學(xué)科[17]。藥效學(xué)的研究思路和方法，可揭示中藥發(fā)揮藥效的作用機(jī)制。多糖作為藥用輔料，可用于遞送藥物的載體，同時(shí)也是體內(nèi)活性物質(zhì)。

2.1 多糖與小分子活性成分協(xié)同調(diào)節(jié)免疫

多糖進(jìn)入機(jī)體后，由于體內(nèi)不存在多糖水解酶，不能被機(jī)體吸收利用，但腸道菌群可降解多糖產(chǎn)生具有藥理活性的代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸，其能參與體內(nèi)能量代謝、炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)等過(guò)程[18-20]。劉春紅等[21]評(píng)價(jià)人參多糖聯(lián)合C88 的體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)高劑量組小鼠血清中白細(xì)胞介素-2、4 含量較免疫抑制組明顯升高，表明聯(lián)合應(yīng)用會(huì)增強(qiáng)免疫抑制小鼠吞噬細(xì)胞的吞噬能力，促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖分化，調(diào)節(jié)Th1/Th2 細(xì)胞因子的釋放，增強(qiáng)免疫功能。當(dāng)Th1/Th2 細(xì)胞亞群處于平衡狀態(tài)，機(jī)體則處于健康狀態(tài)，反之，則導(dǎo)致免疫功能失調(diào)[22]。枸杞多糖聯(lián)合美沙拉嗪治療慢性結(jié)腸炎的研究中，二者聯(lián)合用藥可抑制小鼠模型的腸道病變，枸杞多糖能促進(jìn)初始型T 細(xì)胞增殖分化，分泌細(xì)胞因子，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，使Th1/Th2 細(xì)胞達(dá)到平衡狀態(tài)，協(xié)同美沙拉嗪達(dá)到治療效果[23]。

2.2 多糖與小分子活性成分協(xié)同抗癌

目前，臨床治療癌癥常用的方法一般為手術(shù)及放射性療法，這對(duì)于機(jī)體具有一定的損傷。植物多糖具有生物可降解性、無(wú)毒、存在較多的化學(xué)修飾位點(diǎn)等優(yōu)勢(shì)。順鉑是一種廣譜抗腫瘤藥物，可破壞腫瘤細(xì)胞中DNA，激活凋亡途徑[24]，但長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。韓何丹等[25]探究枸杞多糖聯(lián)合順鉑對(duì)人肺腺癌細(xì)胞A549 凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)順鉑顯著增加A549細(xì)胞凋亡率（28.36%），而枸杞多糖聯(lián)合順鉑后效果更佳（45.55%），表明枸杞多糖可促進(jìn)順鉑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，兩者具有協(xié)同作用。Bcl-2 可抑制細(xì)胞凋亡，Bax 可促進(jìn)細(xì)胞凋亡[26]，Bax/Bcl-2 蛋白比例增加，會(huì)增加細(xì)胞內(nèi)線粒體膜的通透性，促進(jìn)凋亡因子細(xì)胞色素C 的釋放，進(jìn)而增強(qiáng)胱天蛋白酶-3 的活化誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[27]。黃芪多糖與順鉑發(fā)揮協(xié)同作用，與其抑制Bcl-2 表達(dá)，激活核因子κB 通路有著密切的關(guān)系[28]。

2.3 多糖與小分子活性成分協(xié)同降血糖

2 型糖尿病是一種代謝紊亂性疾病，以高血糖、胰島素水平異常、低度炎癥為主要特征[29]。以降血糖為目標(biāo)，臨床研發(fā)了一系列的降糖藥物，包括雙胍類和磺脲類藥物，但長(zhǎng)期服用會(huì)導(dǎo)致機(jī)體低血糖、胃腸道反應(yīng)和肝腎損傷等不良反應(yīng)[30]。多糖可通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/Akt 信號(hào)通路治療2 型糖尿病，靈芝多糖聯(lián)合菊粉可增加骨骼肌中p85、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，提高Akt 激酶的磷酸化水平[31]。Akt 激酶是PI3K 的下游分子，磷酸化的Akt 激酶可促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4 轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜上，從而供骨骼肌細(xì)胞攝取大量的葡萄糖，達(dá)到降糖的目的[32]。靈芝多糖聯(lián)合二甲雙胍與二者分別單獨(dú)給藥比較，降血糖水平相差較大（7.35 mmol/L 比11.16、13.77 mmol/L），表明靈芝多糖與二甲雙胍具有協(xié)同降糖作用[33]。此外黃芪多糖[34]、枸杞多糖[35]聯(lián)合二甲雙胍也可達(dá)到此效果。

3 結(jié)論與展望

多糖一方面可提高小分子活性成分的水溶性、穩(wěn)定性、靶向性，從而提高其生物利用度；另一方面其本身也可作為活性物質(zhì)，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、抗癌、抗炎、抗氧化、降血糖等作用。多糖與其他藥物聯(lián)合，協(xié)同發(fā)揮藥效，提升單一藥物的生物活性，降低毒副作用，為新藥研發(fā)和臨床治療提供了理論基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)。但目前臨床仍有大量的問(wèn)題需要解決，由于多糖結(jié)構(gòu)千差萬(wàn)別，對(duì)協(xié)同作用機(jī)制的研究不夠準(zhǔn)確深入，因此需要借助高等精密儀器設(shè)備及更加完善的實(shí)驗(yàn)方案進(jìn)一步探索。