中藥治療糖尿病腎病的研究進(jìn)展

★何志偉 曹雯 劉超（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院/江蘇省中醫(yī)藥研究院 南京 210028）

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）作為糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥，也是終末期腎病的主要病因之一。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為DN的發(fā)病機(jī)制與多種因素有關(guān)，包括糖代謝紊亂（糖基化終末產(chǎn)物的生成、多元醇代謝通路的激活、胃蛋白酶C活性升高）、血流動(dòng)力學(xué)改變、脂代謝紊亂、細(xì)胞因子的參與、氧化應(yīng)激、遺傳學(xué)因素等［1］。針對(duì)DN的治療，目前主要包括生活方式干預(yù)，控制血糖、血壓、改善脂質(zhì)代謝紊亂等，但尚未取得令人滿意的療效。而中藥治療DN具有副作用小，癥狀改善明顯等優(yōu)勢(shì)，尤其在控制蛋白尿、減輕腎損傷等方面取得了一定的效果［2］。

1 病因病機(jī)

中醫(yī)并沒有DN的病名，但是根據(jù)其相關(guān)的臨床表現(xiàn)，結(jié)合中醫(yī)歷代文獻(xiàn)記載，DN可歸屬于中醫(yī)學(xué)“消渴”“虛勞”“水腫”“關(guān)格”等范疇。DN的病因，主要有稟賦不足、飲食不節(jié)、情志失調(diào)、勞逸過度等?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·五變篇》中曰：“五臟皆柔弱者，善病消癉”，說明先天稟賦不足是消渴發(fā)病的內(nèi)在因素?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問·奇病論》有言：“人五味入口，藏于胃，脾為胃行其津精，精液在脾，故令人口干也，甘令人中滿，故其氣上溢，故轉(zhuǎn)為消渴?！笨梢?，古人已認(rèn)識(shí)到飲食失節(jié)在消渴病的發(fā)生中起重要作用。此外，情志失調(diào)易致肝氣郁滯，郁久化火，消爍津液，而生消渴，如《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·五變篇》有云：“怒則氣上逆，胸中蓄積，氣血逆流，髖皮充饑，血脈不行，轉(zhuǎn)而為熱，熱則效肌膚，故為消癉?！贝送猓锻馀_(tái)秘要·消渴消中》言：“房勞過度，致令腎氣虛耗，下焦生熱，熱則腎燥，腎燥則渴?！北砻鲃谝葸^度，腎精虧損會(huì)引發(fā)消渴。宋代《圣濟(jì)總錄》中記載：“消渴病久，腎氣受傷，腎主水，腎氣虛憊，氣化失常，開闔不利，水液聚于體內(nèi)而出現(xiàn)水腫。”《醫(yī)學(xué)綱目》中曰：“下消者，經(jīng)謂之‘腎消’，腎消者，飲一溲二，其溲如膏油，即膈消、消中之傳變?！笨芍湃瞬粌H認(rèn)識(shí)到消渴的病因，并且知道消渴日久可引起腎病，出現(xiàn)水腫、蛋白尿等臨床表現(xiàn)。

關(guān)于DN的病機(jī)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)家對(duì)其認(rèn)識(shí)尚未完全統(tǒng)一。朱成英等［3］認(rèn)為脾氣虧虛是其始動(dòng)因素，腎虛是DN發(fā)生發(fā)展的根本原因，燥熱、濕熱、瘀熱共為病因之標(biāo)，病理產(chǎn)物是濕毒、痰瘀與水。耿乃志等［4］總結(jié)栗德林辨治DN的經(jīng)驗(yàn)指出，DN屬本虛標(biāo)實(shí)之證，其基本病機(jī)是氣陰兩虛，脾腎虛弱虛是主要的病理變化，發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是瘀塞毒壅。仝小林等［5］認(rèn)為DN的基本病機(jī)使虛、瘀、濁，虛以氣虛為主，瘀為絡(luò)脈瘀滯，濁為濁毒內(nèi)蘊(yùn)；此外，將1型糖尿病和2型糖尿病導(dǎo)致的DN，區(qū)別成“脾癉”和“消癉”，脾癉腎病是由郁、熱、虛導(dǎo)致的絡(luò)損；消癉腎病由氣陰兩虛導(dǎo)致絡(luò)脈損傷。李秀華等［6］認(rèn)為脾腎虧虛為DN的病機(jī)之本，消渴病遷延不愈，燥熱之邪耗氣傷津日久，傷及脾腎，致氣陰兩虛，病變進(jìn)展則致陰陽兩虛；瘀血阻絡(luò)為病機(jī)之標(biāo)，DN病程較久，久病必瘀，故淤血阻滯為標(biāo)實(shí)。綜上各醫(yī)家的經(jīng)驗(yàn)，目前對(duì)DN的病機(jī)認(rèn)為是脾腎氣陰虧虛為本，燥熱淤血為標(biāo)。

2 診斷

DN的診斷分為病理診斷和臨床診斷，完整的DN診斷應(yīng)包括腎小球病變、腎小管病變、腎臟形態(tài)及腎動(dòng)脈評(píng)估四個(gè)方面［7］。DN的臨床診斷，除外其他腎臟疾病或尿路疾病，符合以下任何一項(xiàng)可考慮糖尿病腎臟病變：（1）大量白蛋白尿；（2）糖尿病視網(wǎng)膜病變伴任何一期慢性腎臟??；（3）在10年以上糖尿病病程的1型糖尿病中出現(xiàn)微量白蛋白［8］。

DN的中醫(yī)診斷，臨床上凡消渴病患者，出現(xiàn)泡沫尿，或出現(xiàn)水腫、眩暈，或伴有視瞻昏渺，都應(yīng)考慮到消渴病腎病（糖尿病腎?。?］。同時(shí)應(yīng)注意排除淋證和腎風(fēng)、腎水、支飲、心悸、眩暈等病證引起的尿蛋白增高、腎功能損傷的原因。

3 治療

DN的西醫(yī)治療，以控制血糖、血壓及減少尿蛋白為主，還包括生活方式干預(yù)、糾正脂質(zhì)代謝紊亂、治療腎功能不全的并發(fā)癥、透析治療等；用西藥治療往往療效欠佳，而中醫(yī)藥治療DN具有其優(yōu)勢(shì)，包括副作用小、減少蛋白尿、減輕腎損傷等。

3.1 單味中藥及其提取物治療DN黃芪具有補(bǔ)氣健脾，升陽舉陷，益衛(wèi)固表，利尿消腫等功效，現(xiàn)代藥理顯示，黃芪可以調(diào)節(jié)胰島素的分泌，降低血清胰島素水平，提高胰島素敏感性，改善糖尿病代謝中的尿素水平，并且能保護(hù)心臟超微結(jié)構(gòu)，改善糖尿病腎組織結(jié)構(gòu)，最終顯著改善糖尿病患者的體質(zhì)。Zhang等［10］在系統(tǒng)評(píng)價(jià)中指出，黃芪具有廣泛的藥理作用，從中提取的多糖具有調(diào)節(jié)胰島素、抗炎、腎臟保護(hù)的作用；黃芪皂苷可以調(diào)節(jié)血糖、抗炎、預(yù)防和治療DN并發(fā)癥；黃芪類黃酮具有神經(jīng)保護(hù)作用，并且有益于心血管及內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。王曉男［11］進(jìn)行的臨床研究將納入的63例DN患者按先后順序分配至治療組與對(duì)照組，對(duì)照組予健康教育、控制蛋白攝入、降糖等常規(guī)處理，治療組在常規(guī)處理的基礎(chǔ)上使用黃芪顆粒，結(jié)果示治療組有效率90.6 %，對(duì)照組有效率51.6 %，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），并且治療組患者的血肌酐、24 h尿蛋白水平有明顯改善。近期一篇Meta分析顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，再以黃芪制劑輔助治療，可以短期內(nèi)改善DN患者的蛋白尿、血肌酐水平［12］。

黃連素又名小檗堿，可從黃連、黃柏等中藥提取而來，已經(jīng)被中醫(yī)運(yùn)用于糖尿病的治療有數(shù)千年之久。Dai等［13］開展了一項(xiàng)臨床研究，探究小檗堿對(duì)2型糖尿病合并高血壓患者的腎臟保護(hù)作用，其中對(duì)照組予控制血壓、血糖的基礎(chǔ)治療，治療組除接受基礎(chǔ)治療外，另口服小檗堿24個(gè)月，治療兩年后，相比于對(duì)照組，治療組尿白蛋白肌酐比值顯著降低，骨橋蛋白和腎損傷分子-1的水平也顯著降低，結(jié)果顯示了治療組在腎功能改善方面優(yōu)于對(duì)照組。關(guān)于黃連素在腎臟保護(hù)中的作用機(jī)制可能有如下幾點(diǎn)：（1）調(diào)節(jié)代謝異常，包括對(duì)高血糖和血脂異常的調(diào)節(jié)；（2）抗氧化應(yīng)激和改善胰島素抵抗；（3）緩解血流動(dòng)力學(xué)異常；（4）小檗堿的抗炎活性；（5）調(diào)節(jié)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，其中包括對(duì)B細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）通路的影響，對(duì)前列腺素E2-EP受體通路的影響，對(duì)多元醇途徑的影響等［14］。有Meta分析顯示，黃連素是DN有希望的治療選擇，盡管黃連素可能會(huì)引起便秘的不良反應(yīng)，但整體而言安全性良好［15］。

葛根是一味常見的中藥，葛根素從葛根中分離提取而來，有動(dòng)物研究顯示，在葛根素治療的DN小鼠中，空腹血糖、血尿素氮、血肌酐以及24 h尿蛋白水平都得到了有效改善［16］。此外，葛根素給藥后，可以觀察到腎組織損傷的改善，進(jìn)一步的超微結(jié)構(gòu)研究也顯示了其對(duì)線粒體損傷具有顯著的改善作用。另有研究顯示，葛根素可以抑制高糖狀態(tài)下小鼠足細(xì)胞中超氧化物的產(chǎn)生和NADPH氧化酶4的表達(dá)，使DN小鼠的蛋白尿和腎損傷顯著減輕，提示了葛根素在動(dòng)物DN模型中有腎臟保護(hù)作用［17］。張新功等［18］開展的臨床研究中，將納入的76例DN患者隨機(jī)分配至治療組與對(duì)照組，對(duì)照組予降糖藥或胰島素控制血糖、鈣離子拮抗劑控制血壓，治療組在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上加上葛根素注射液靜滴，研究結(jié)果示葛根素治療組降低腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細(xì)胞介素6（IL-6）的效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示了葛根素可能通過抑制炎癥反應(yīng)，對(duì)DN的進(jìn)展起到一定的延緩作用。

此外還有很多中藥單藥及其活性成分可以改善DN，如杜仲可以通過抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）/Smad信號(hào)和抑制TGF-β/結(jié)締組織生長(zhǎng)因子表達(dá)來改善小鼠的DN病變［19］；紫草素可通過激活A(yù)KT信號(hào)通路來抑制氧化應(yīng)激從而改善DN［20］；三七及其主要活性成分在治療DN方面具有多種調(diào)節(jié)作用，包括調(diào)節(jié)糖脂代謝，抑制炎癥和氧化應(yīng)激，緩解足細(xì)胞凋亡等［21］；另有很多天然草藥能上調(diào)多個(gè)信號(hào)通路刺激細(xì)胞和組織的抗氧化狀態(tài)，減少趨化因子、生長(zhǎng)因子和粘附分子的產(chǎn)生及活性，減輕炎癥反應(yīng)，從而減輕DN的腎損傷［22］。

3.2 中藥復(fù)方治療DNHsu等［23］設(shè)計(jì)的病例對(duì)照研究顯示，使用中藥復(fù)方治療與腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)降低獨(dú)立相關(guān)，結(jié)果表明了將中藥復(fù)方納入到糖尿病治療與降低腎衰竭的發(fā)生具有相關(guān)性。Lei X等［24］開展了一項(xiàng)隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)，將納入的102例2型糖尿病患者隨機(jī)分配至治療組和對(duì)照組，其中治療組接受芪丹地黃顆粒（組成：黃芪、丹參、山藥、地黃、甘草）加血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker, ARB）藥物治療，對(duì)照組僅接受ARB藥物治療，結(jié)果顯示，治療組在8、12周的蛋白尿水平明顯低于對(duì)照組，并觀察到干預(yù)后的中醫(yī)系統(tǒng)評(píng)分中，治療組顯著低于對(duì)照組。

Yang X等［25］為研究糖腎方（組成：黃芪、地黃、三七、枳實(shí)、衛(wèi)矛、山茱萸、大黃）治療2型DN的有效性和安全性，設(shè)計(jì)了多中心的、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，將患者尿和血漿肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（liver-type fatty acid binding protein, L-FBAP）水平作為監(jiān)測(cè)DN的生物標(biāo)志，研究結(jié)果表明糖腎方可以降低DN患者的尿L-FABP水平，并且與尿蛋白具有相同的趨勢(shì)。此外，還發(fā)現(xiàn)糖腎方對(duì)DN的有益作用是由氧化應(yīng)激減少所介導(dǎo)的。一項(xiàng)探索糖腎方治療DN潛在機(jī)制的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，早幼粒細(xì)胞白血病鋅指蛋白（promyelocytic leukemia zinc finger protein, PLZF）可能是糖腎方治療DN的治療靶點(diǎn)，高糖狀態(tài)上調(diào)了PLZF，其反過來抑制自噬，從而導(dǎo)致自噬介導(dǎo)的III型膠原降解的降低，最終導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)在糖尿病腎小管細(xì)胞中的沉積，而糖腎方可通過下調(diào)PLZF的表達(dá)來改善膠原沉積［26］。有研究顯示，芪丹飲（組成：黃芪、黨參、熟附子、熟地黃、山萸肉、丹參、益母草、玉米須、大黃、白花蛇舌草）全方及其半方可顯著減少DN患者尿白蛋白/肌酐排泄，改善腎功能，并改善血總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平等脂代謝指標(biāo)，推測(cè)其作用機(jī)制可能與高敏C反應(yīng)蛋白、IL-6的降低有關(guān)［27］。

3.3 中成藥治療DN黃葵膠囊是一種中藥制劑，主要成分是黃蜀葵花，具有清利濕熱,解毒消腫的功效，Mao等［28］通過一項(xiàng)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)對(duì)黃葵膠囊治療DN的作用機(jī)制進(jìn)行了研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，黃葵膠囊在DN大鼠模型中通過減輕腎臟氧化應(yīng)激和腎纖維化從而對(duì)腎臟起保護(hù)作用。黃葵膠囊在體內(nèi)發(fā)揮作用的潛在機(jī)制分別是下調(diào)腎臟中p38絲裂原活化蛋白激酶和（或）蛋白激酶B通路的激活以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）和（或）TNF-α的表達(dá)。另有研究顯示，黃葵膠囊通過激活過氧化物酶體增殖劑激活受體-α/γ和TNFα來改善脂代謝紊亂，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，最終減輕DN大鼠的腎損傷［29］。臨床研究也表明了，黃葵膠囊能有效縮短腎病病程、減輕尿蛋白、血尿，改善患者腎功能，同時(shí)還能明顯改善患者的糖脂代謝［30］。

降糖湯（組成：地錦草、丹參、黃芪、知母、黃連）臨床應(yīng)用于DN的療效顯著，有研究顯示降糖湯可明顯改善小鼠的糖脂代謝功能障礙，使腎組織形態(tài)改變減少，尿白蛋白排泄減少，肌酐清除率正?；?1］。謝紹鋒等［32］研究了芪葵顆粒對(duì)2型DN患者蛋白尿及炎癥因子的影響，研究結(jié)果顯示，經(jīng)中藥芪葵顆粒治療12周后，DN患者的尿白蛋白/肌酐比值、尿白蛋白排泄率較治療前明顯改善，且患者血清IL-6、TNF-α、TGF-β1和尿單核細(xì)胞趨化蛋白-1水平均較治療前明顯降低，提示中藥芪葵顆粒可以有效降低DN患者尿蛋白水平，可能通過減輕DN患者腎小球炎癥反應(yīng)而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。王祥生等［33］將60例早期DN患者隨機(jī)分至試驗(yàn)組與對(duì)照組，對(duì)照組予一般治療及對(duì)癥治療，對(duì)照組在此基礎(chǔ)上使用靈芝健腎膠囊，治療8周后，對(duì)照組的總有效率為60 %，試驗(yàn)組為93.3 %，且試驗(yàn)組在改善中醫(yī)證候積分、空腹血糖、尿微量白蛋白排泄率等方面均優(yōu)于對(duì)照組。

4 展望

目前DN的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，通過中醫(yī)的病因病機(jī)分析，施以辨證論治。中醫(yī)藥治療DN具有很大的優(yōu)勢(shì)，中藥及其制劑的腎臟保護(hù)效果顯著，并且可以明顯地控制蛋白尿、改善腎功能、降低腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)用價(jià)值值得肯定，這為防治DN新藥的開發(fā)提供了新的思路，中藥將會(huì)成為DN未來治療的重要部分［34］。相信隨著更多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的開展以及分子生物學(xué)技術(shù)的成熟，中藥及其制劑治療DN的療效將被進(jìn)一步驗(yàn)證，其作用機(jī)制也將會(huì)逐步闡明。