肝細(xì)胞癌精準(zhǔn)肝切除的研究進(jìn)展

王克凈 黃祖鴻 石清蘭 柏文婕 李 泉 肖 維

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院肝膽腺體外科，廣西南寧 530011；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣西南寧 530299；3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病一區(qū)，廣西南寧 530022

在我國，雖然乙肝疫苗的接種已全面普及，人們健康意識不斷提高，肝癌發(fā)病危險(xiǎn)因素降低，但原發(fā)性肝癌在各類癌癥中發(fā)病率仍居于第4 位，在致死腫瘤類別中高居第2 位。其中肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占原發(fā)性肝癌比例的85%～90%[1]。目前，手術(shù)切除腫瘤仍是當(dāng)前外科治療肝癌的主流方式。人文的飛速發(fā)展、循證醫(yī)學(xué)的興起及科技的革新、人工智能在肝癌診療方面廣泛應(yīng)用，促使肝切除手術(shù)在各個(gè)環(huán)節(jié)向著精密化轉(zhuǎn)變[2]。肝癌的手術(shù)切除在此背景下，逐漸形成以精準(zhǔn)化切除為核心的治療體系?，F(xiàn)就肝癌的精準(zhǔn)肝切除進(jìn)行綜述。

1 肝切除理念的轉(zhuǎn)變

1888 年，從外科醫(yī)生Langenbuch 完成了世界第1例肝切除手術(shù)開始，肝臟外科的發(fā)展拉開了序幕。在肝切除術(shù)發(fā)展的早期階段，人們將手術(shù)可行性與腫瘤直徑的大小相關(guān)聯(lián)，因此巨塊型肝癌不被納入早期手術(shù)切除的范疇而采取非手術(shù)措施[3]。隨著高難度肝切除手術(shù)的完成，手術(shù)禁區(qū)不斷的縮小，肝臟外科醫(yī)生逐漸將眼光從手術(shù)發(fā)展的“高度”轉(zhuǎn)向手術(shù)完成的“精度”。如今，巨塊型肝癌采用精準(zhǔn)肝切除術(shù)被證實(shí)能取得滿意的臨床效果[4]。精準(zhǔn)肝切除這一理念最早見于國外報(bào)道，之后董家鴻等[5]在國內(nèi)首先提出。精準(zhǔn)肝切除的核心理念是在完全切除癌變部位的同時(shí)，要求保留最大的剩余肝臟功能體積，還追求最小程度的手術(shù)出血量和最低的整體性創(chuàng)傷。其最終的目的是能讓患者得到最佳的手術(shù)治療效果。精準(zhǔn)肝切除并不是一種手術(shù)切除方式，而是貫穿于肝癌切除手術(shù)的術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后的一系列多學(xué)科的綜合應(yīng)用。精準(zhǔn)肝切除的基本要素包括精確術(shù)前評估、精密手術(shù)規(guī)劃、精致手術(shù)操作、精良術(shù)后處理[6]。其中任何一種要素都是包含了多學(xué)科、多技術(shù)的應(yīng)用。

2 術(shù)前評估的發(fā)展

評估肝癌患者的全身狀況及肝臟功能，是進(jìn)行肝切除的基本前提。通過精準(zhǔn)的術(shù)前評估，術(shù)者能夠了解腫瘤部位、大小及侵占范圍，有效避免高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)，從而降低術(shù)后出現(xiàn)肝功能衰竭、感染、出血等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。20 世紀(jì)的科技發(fā)展催生了影像技術(shù)，如今CT、MRI、超聲造影等影像學(xué)檢查可生成二維平面來明確肝癌的位置、數(shù)目，還有肝內(nèi)復(fù)雜管道系統(tǒng)的分布、走行、變異及其與病灶的毗鄰關(guān)系。發(fā)達(dá)的影像技術(shù)為術(shù)者對肝臟病灶可切除性的判斷、手術(shù)適應(yīng)證的選擇和手術(shù)方案的設(shè)計(jì)提供重要參考[7-8]。20 世紀(jì)60 年代，Child 根據(jù)患者的相關(guān)指標(biāo)對肝臟儲備功能進(jìn)行分級，隨后Pugh 針對患者肝性腦病對上法進(jìn)行了改良，這套簡便、有效評估患者肝臟儲備情況的Child-Pugh 分級標(biāo)準(zhǔn)一直被臨床醫(yī)生沿用至今。2000 年，終末期肝病模型（modelforend-stageliverdisease，MELD）的標(biāo)準(zhǔn)制訂，讓術(shù)者能有效地預(yù)測終末期肝病短、中期死亡率。與單個(gè)評分系統(tǒng)比較，有學(xué)者認(rèn)為[9]采取多個(gè)實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)聯(lián)合評估，可在一定程度上提高其預(yù)測準(zhǔn)確度。基于MELD 評分系統(tǒng)提出的多種改良的評分系統(tǒng)，可以更好地預(yù)測肝臟疾病的預(yù)后。為了彌補(bǔ)綜合評分系統(tǒng)的不足，吲哚菁綠（in docyanine green，ICG）清除試驗(yàn)作為一種動態(tài)評估肝臟儲備功能的指標(biāo)，能有效預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥而被廣泛的應(yīng)用于術(shù)前評估[10]。早期研究報(bào)道中[11]，血清生化學(xué)試驗(yàn)對術(shù)后肝臟功能衰竭并無預(yù)測作用，然而近年國外已有相關(guān)報(bào)道指出，采用白蛋白-膽紅素（bilirubin-albumin，ALBI）評分能很好地預(yù)測肝切除術(shù)后肝衰竭的發(fā)生率[12]。為了更好地評估患者預(yù)后水平，學(xué)者探討著將更多相關(guān)的指標(biāo)用于評估肝癌手術(shù)患者的預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)Fib-4 指數(shù)與患者短期預(yù)后情況具有一定的相關(guān)性[13]，血清透明質(zhì)酸水平和Ⅳ型膠原水平與術(shù)后患者肝功具有明顯相關(guān)性[14]。但這些指標(biāo)仍需大量的臨床數(shù)據(jù)來支撐其術(shù)前評估的實(shí)效性。

3 手術(shù)規(guī)劃的變化

肝癌患者經(jīng)過了嚴(yán)格的術(shù)前評估，外科醫(yī)生對于可行精準(zhǔn)肝切除的患者制訂個(gè)體化治療方案。早期的手術(shù)規(guī)劃是術(shù)者在主觀上形成的。術(shù)者將CT、MRI 等二維平面資料在腦海中建立三維空間模型，運(yùn)用長期的臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行粗略的術(shù)程規(guī)劃。如今，數(shù)字化三維重建技術(shù)可在計(jì)算機(jī)上建成立體、直觀、形象的患者手術(shù)部位畫面[15]，術(shù)者結(jié)合術(shù)前評估情況，為手術(shù)擬定最佳切除范圍、最大預(yù)留肝臟體積、最少阻斷血流方式等手術(shù)規(guī)劃。這種肝臟影像解讀分析系統(tǒng)下的精準(zhǔn)肝切除手術(shù)規(guī)劃能促進(jìn)手術(shù)的精準(zhǔn)施行和縮短患者的術(shù)后康復(fù)時(shí)間。術(shù)者通過充分解讀相關(guān)影像治療，能最大程度的降低手術(shù)創(chuàng)傷，最大化剩余肝臟功能體積，從而減少術(shù)后并發(fā)癥。這種精密規(guī)劃對于肝癌患者臨床治療有良好的效果，適合臨床推廣應(yīng)用[16]?？萍嫉倪M(jìn)一步發(fā)展，三維立體數(shù)據(jù)通過外接3D 打印設(shè)備按1∶1 打印出患者肝臟模型，可以提高術(shù)者對臨床上不同患者實(shí)際肝臟解剖結(jié)構(gòu)的認(rèn)識，且能及時(shí)糾正術(shù)者因長期的臨床經(jīng)驗(yàn)而對實(shí)際解剖的認(rèn)知錯(cuò)誤[17-18]，進(jìn)一步觀察并確定肝內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)關(guān)系、腫瘤與肝脈管系統(tǒng)的空間解剖。術(shù)者多角度觀察、評估腫瘤的可切除性和需要注意的解剖重點(diǎn)，能直觀地預(yù)演手術(shù)方案，修正、優(yōu)化根據(jù)三維可視化模型制訂的手術(shù)方案[19]，使手術(shù)規(guī)劃更為客觀、精準(zhǔn)。此外，對于術(shù)前評估與手術(shù)規(guī)劃后認(rèn)為暫不能手術(shù)切除病灶的中晚期肝癌患者，經(jīng)過多學(xué)科團(tuán)隊(duì)根據(jù)患者自身情況與耐受程度，制訂降期、轉(zhuǎn)化治療方案進(jìn)行動脈化療栓塞或聯(lián)合消融等治療，可再行手術(shù)切除治療[20]。

4 操作技術(shù)的變更

1991 年，Reich 報(bào)道了世界上第1例腹腔鏡肝切除手術(shù)，標(biāo)志了肝切除術(shù)進(jìn)了微創(chuàng)時(shí)代。從1994 年周偉平教授報(bào)道了國內(nèi)第1例腹腔鏡肝切除術(shù)至今，因其局部創(chuàng)傷小、全身反應(yīng)輕、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢，我國腹腔鏡肝切除手術(shù)已經(jīng)得到了全面的發(fā)展[21]。腹腔鏡下精準(zhǔn)的肝切除較早期開腹肝切除比較能夠降低創(chuàng)傷，減少復(fù)發(fā)率[22-23]，但部分的精細(xì)操作如解剖、縫合等限制了腹腔鏡的使用范圍。腹腔鏡下機(jī)器人手術(shù)憑借其靈活的優(yōu)勢，能夠克服單純腹腔鏡手術(shù)中的局限性，提高手術(shù)精準(zhǔn)度[24]，同時(shí)與開腹手術(shù)比較，機(jī)器人手術(shù)還能縮短住院時(shí)間并降低術(shù)后并發(fā)癥[25-26]。近年來，迅速發(fā)展的微創(chuàng)技術(shù)還體現(xiàn)在聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partition with portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）上。早期的ALPPS 技術(shù)會給患者帶來2 次較大的創(chuàng)傷，隨著人文理念的深入，學(xué)者們將ALPPS術(shù)由多次創(chuàng)傷轉(zhuǎn)變成單次微創(chuàng)[27]。與早期肉眼觀察、切除病灶比較，ICG 分子熒光影像技術(shù)聯(lián)合三維可視化技術(shù)可檢測出微小病灶，手術(shù)成功率更高、術(shù)后并發(fā)癥更小[28-29]?？刂菩g(shù)中出血量能夠有效地降低患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。為了實(shí)現(xiàn)最大程度減少術(shù)中出血及最小程度肝臟損傷，肝血流阻斷技術(shù)的選擇在術(shù)中是一個(gè)關(guān)鍵的措施。20 世紀(jì)初，Pringle 創(chuàng)立了第一肝門入肝血流阻斷法，亦稱為Pringle 法，因其操作簡單安全而被廣泛用于臨床。但Pringle 法同時(shí)亦阻斷了正常肝組織的血流供應(yīng)，易造成肝臟缺血再灌注損傷。選擇性入肝血流阻斷能過夠減輕殘肝缺血再灌注損傷，有利于術(shù)后患者肝功能恢復(fù)[30]。1998 年，Takasaki 提出了Glisson 蒂橫斷式肝切除術(shù)，其準(zhǔn)確控制入肝血流的同時(shí)，還阻斷了合流門靜脈，進(jìn)而有效防治腫瘤細(xì)胞通過門靜脈擴(kuò)散至整個(gè)肝臟[31]。

5 術(shù)后處理的改觀

手術(shù)治療對于患者而言不僅是一種有創(chuàng)操作、財(cái)產(chǎn)負(fù)擔(dān)，更是一種精神打擊，在術(shù)前會考慮術(shù)程是否會順利，在術(shù)后會擔(dān)心是否會有并發(fā)癥及復(fù)發(fā)率，同時(shí)無論采用開腹式手術(shù)或是腹腔鏡下手術(shù)，人體都會產(chǎn)生一定的應(yīng)激反應(yīng)，這就導(dǎo)致了患者長期處于焦慮、消極的狀態(tài)，不利于術(shù)后機(jī)體快速恢復(fù)而出現(xiàn)一系列的術(shù)后并發(fā)癥。不同于常規(guī)術(shù)后護(hù)理理念，精準(zhǔn)理念下肝切除患者在圍手術(shù)期采用以快速康復(fù)醫(yī)學(xué)理念（enhanced recovery after surgery，ERAS）為主的醫(yī)療護(hù)理體系。相關(guān)研究[32-33]顯示，ERAS 應(yīng)用于精準(zhǔn)肝切除患者可提前患者排氣排便時(shí)間、減少術(shù)后輸液量。調(diào)節(jié)菌群及功能鍛煉可減少術(shù)后胃腸道紊亂及肺部感染等并發(fā)癥，對促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)具有積極意義[34]。精準(zhǔn)肝切除理念的術(shù)前個(gè)體化心理護(hù)理及健康宣教為患者主觀思想建立良好的導(dǎo)向，術(shù)后視患者個(gè)體情況早期拔除留置管道、早期進(jìn)食、早期下床行恢復(fù)鍛煉等措施可促進(jìn)術(shù)后患者恢復(fù)速度，減少并發(fā)癥發(fā)生率，縮短住院時(shí)間[35]。

精準(zhǔn)肝切除理念自提出到開展至今已有十余年，其精準(zhǔn)化程度依賴于醫(yī)院的發(fā)展水平以及術(shù)者的臨床經(jīng)驗(yàn)。而精準(zhǔn)肝切除的理念帶來更好的臨床療效是毋庸置疑的。這種以患者為核心的理念，多學(xué)科參與、高技術(shù)支持的個(gè)體化治療醫(yī)學(xué)模式將在未來逐漸取代傳統(tǒng)模式的肝切除術(shù)。但是，新理念的產(chǎn)生及其廣闊的應(yīng)用前景之中還有許多不可忽視的問題值得關(guān)注。首先，目前應(yīng)用于精準(zhǔn)肝切除的檢查技術(shù)及手術(shù)操作沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。其次，多學(xué)科的參與需要各科室之間的協(xié)調(diào)配合，多次會診才能制訂出個(gè)體化治療方案，而高科技的支持意味著僅有部分有條件的醫(yī)院才能開展精準(zhǔn)肝切除治療，難以普及。隨著跨學(xué)科合作模式的完善與科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，相信克服種種困難之后，精準(zhǔn)肝切除能得到更大范圍的臨床推廣應(yīng)用，更多的肝臟外科醫(yī)生能精準(zhǔn)把握其精髓，令更多的肝癌患者獲得收益。