唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松不良反應(yīng)影響因素及防治的研究進(jìn)展

吳鴻亮 鄭思杭 景勝杰 邢睿達(dá) 龔賀龍 田野

1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，遼寧沈陽(yáng) 110000；2.山西省運(yùn)城市中心醫(yī)院運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)科，山西運(yùn)城 044000；3.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，遼寧沈陽(yáng) 110000

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是臨床最常見(jiàn)的一類(lèi)骨骼疾病，是以骨量降低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞為特征，骨脆性增加易發(fā)骨折的全身性骨病[1]。雙膦酸鹽是目前國(guó)際推薦治療骨質(zhì)疏松的一線藥物，唑來(lái)膦酸（zoledronic acid，ZOL）作為第三代含氮雙膦酸鹽藥物具有強(qiáng)效抗骨吸收療效。但臨床報(bào)道指出ZOL 在使用時(shí)會(huì)出現(xiàn)涉及消化、心血管、神經(jīng)、血液、運(yùn)動(dòng)、內(nèi)分泌等多系統(tǒng)的不良反應(yīng)。本文就唑來(lái)膦酸治療OP的作用機(jī)制、不良反應(yīng)及其影響因素與防治的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為臨床運(yùn)用唑來(lái)膦酸提供參考。

1 骨質(zhì)疏松的研究背景

骨質(zhì)疏松癥多見(jiàn)于老年男性和絕經(jīng)后女性，在我國(guó)50歲以上人群中已成為重要健康問(wèn)題。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)的流行病學(xué)調(diào)查顯示[2]：大于50歲人群OP患病率為19.2%，中老年女性O(shè)P患病率較高。其中男性為6.0%，遠(yuǎn)低于女性的32.1%；大于65歲人群OP患病率為32.0%，其中男性為10.7%，遠(yuǎn)低于女性的51.6%。Johnell 等[3]的研究顯示全球每年有900 多萬(wàn)人因OP 導(dǎo)致骨折，且隨老齡化進(jìn)展會(huì)越來(lái)越多。

2 唑來(lái)膦酸抗骨質(zhì)疏松的作用及機(jī)制

雙膦酸鹽是目前國(guó)際推薦治療OP的一線藥物，可直接作用破骨細(xì)胞（osteoclast，OC）抑制骨吸收[4]。人體內(nèi)焦磷酸鹽于細(xì)胞內(nèi)外液廣泛存在[5]，可調(diào)節(jié)骨骼中羥基磷灰石合成與溶解。雙膦酸鹽作為焦磷酸鹽類(lèi)似物能與羥基磷灰石結(jié)合并長(zhǎng)時(shí)間停留在骨表面，在OC 進(jìn)行骨破壞吸收時(shí)被攝取，抑制OC 活性，降低骨吸收[6]。Lyles 等[7]研究顯示5 mg ZOL 靜注3 年可降低骨折風(fēng)險(xiǎn)并提高骨密度。Rogers 等[8]研究顯示ZOL 通過(guò)抑制甲羥戊酸途徑或干擾細(xì)胞正常周期，抑制OC內(nèi)甲羥戊酸通路關(guān)鍵酶法尼基二膦酸合酶使小G 蛋白無(wú)法異戊二烯化，誘導(dǎo)OC 及其前體細(xì)胞凋亡起到抗骨吸收作用。同時(shí)Jin 等[9]研究顯示ZOL 能通過(guò)SIRT3/SOD2 途徑減輕氧化應(yīng)激，加速骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨從而減輕骨質(zhì)疏松癥。

3 唑來(lái)膦酸的不良反應(yīng)

ZOL 為治療OP的一線藥物，但藥品說(shuō)明書(shū)指出涉及消化、心血管、神經(jīng)、血液、運(yùn)動(dòng)、內(nèi)分泌等多系統(tǒng)的不良反應(yīng)，如發(fā)熱、腎功能損害、頜骨壞死、短暫骨痛增加、電解質(zhì)紊亂、貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少、全血細(xì)胞減少、低血壓、結(jié)膜炎、乏力、胸痛、腿部浮腫、惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、腹痛、吞咽困難、厭食等。臨床又以發(fā)熱、肌痛等急性期反應(yīng)（acute phase reaction，APR）、頜骨壞死、眼球并發(fā)癥、腎損傷、低鈣血癥等發(fā)生率較高或癥狀較重，本文重點(diǎn)說(shuō)明如下：

3.1 急性期反應(yīng)

Black 等[6]發(fā)現(xiàn)首次靜輸ZOL 后出現(xiàn)短暫APR，常見(jiàn)發(fā)熱（約15%）、關(guān)節(jié)痛（約5%）、肌肉痛（約8%）、頭痛（約7%），APR 多為輕中度，多發(fā)生在靜輸后3 d內(nèi)并在3 d 內(nèi)緩解，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥[10]。Welton 等[11]研究顯示ZOL 抑制甲醛戊酸途徑，抑制法尼基焦磷酸合成酶，可使上游香葉基焦磷酸和二甲基丙烯焦磷酸酯堆積，IPP 與γδT 細(xì)胞表面受體結(jié)合，刺激γδT 細(xì)胞使其活化、增殖，釋放白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、γ 干擾素等炎癥反應(yīng)介質(zhì)，一過(guò)性升高，從而出現(xiàn)發(fā)熱、肌痛等APR。李季等[12]認(rèn)為頭痛、肌肉痛及關(guān)節(jié)痛等癥狀可能是ZOL 抑制骨吸收，在一定時(shí)間內(nèi)使血清鈣水平下降所致。

3.2 頜骨壞死

頜骨壞死是發(fā)生率低卻較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)及用藥總劑量的增加，其發(fā)生率也隨之上升。Hoff 等[13]研究顯示，當(dāng)患者伴有牙齒相關(guān)炎癥性疾病時(shí)，使用ZOL 后發(fā)生頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)提高7 倍。Kizub 等[14]研究也發(fā)現(xiàn)頜骨壞死多發(fā)于同時(shí)患口腔疾病、近來(lái)有口腔侵襲性治療的患者，如牙結(jié)石、牙周炎、牙齦炎、拔牙等。目前發(fā)生機(jī)制尚待研究，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為創(chuàng)傷和感染、OC的功能障礙及微血管栓塞是其主要原因[15]。

3.3 眼部并發(fā)癥

Tan 等[16]研究發(fā)現(xiàn)每年使用ZOL的患者眼部炎性并發(fā)癥發(fā)生率達(dá)0.69%，多于靜脈注射后15 d 內(nèi)。王慶等[17]曾報(bào)道ZOL 治療OP 后，上眼瞼水腫壓痛、下垂伴結(jié)膜炎1例，結(jié)膜充血、視物障礙、眼球活動(dòng)疼痛、流淚，初使用抗生素后眼瞼水腫癥狀略好轉(zhuǎn)，仍右眼疼痛，發(fā)熱加重，后考慮為ZOL 所致，用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg qd 進(jìn)行激素沖擊3 d 后癥狀消退。張俊越等[18]研究指出ZOL 相關(guān)性急性葡萄膜炎主要表現(xiàn)為眼痛、視力障礙、眼睛充血等。臨床上需謹(jǐn)慎對(duì)待有眼部疾病的患者，做好治療相應(yīng)眼球并發(fā)癥的準(zhǔn)備。

3.4 腎損傷

靜注ZOL 可引起與急性腎小管壞死和腎纖維化相關(guān)的顯著腎毒性。Lan 等[19]研究顯示ZOL 引起的腎毒性可能歸因于其引起谷胱甘肽生物合成和三羧酸循環(huán)的紊亂，進(jìn)一步引起活性氧過(guò)度產(chǎn)生、氧化應(yīng)激和細(xì)胞炎癥，從而導(dǎo)致腎毒性。Cheng 等[20]代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示ZOL 處理的HK-2 細(xì)胞多種細(xì)胞過(guò)程被擾亂，包括TGFβ 途徑、脂肪酸代謝和小GTPase 信號(hào)傳導(dǎo)。ZOL 處理HK-2 細(xì)胞和小鼠可增加TGFβ/Smad3 通路的激活，誘導(dǎo)纖維化和腎損傷并特異地增加脂質(zhì)積聚和纖維化蛋白的表達(dá)。相反脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Slc27a2 缺乏或聯(lián)合使用PPARA 激動(dòng)劑非諾貝特（20 mg/kg）可防止ZOL 誘導(dǎo)的小鼠脂質(zhì)積聚和腎纖維化，提示ZOL 治療后脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)體SLc27a2的過(guò)度表達(dá)和脂肪酸β-氧化缺陷是導(dǎo)致其腎毒性的重要因素。

3.5 低鈣血癥

ZOL 剛上市時(shí)主要用于治療惡性骨破壞所致高鈣血癥，具有降低血清鈣水平的效果，可能是由于ZOL 抑制甲羥戊酸途徑中一個(gè)關(guān)鍵酶（焦磷酸合酶）的活性導(dǎo)致類(lèi)異戊二烯脂質(zhì)產(chǎn)生減少，進(jìn)而降低了成骨細(xì)胞活性使血清鈣減少[21]。ZOL 引起低鈣血癥一般發(fā)生在用藥后數(shù)天或幾周，與劑量相關(guān)。大多數(shù)情況下因注射ZOL 引起的低鈣血癥多為一過(guò)性且輕度、無(wú)癥狀。然而目前也有報(bào)道指出[22]，低鈣血癥后可繼發(fā)低鉀血癥及癲癇發(fā)作，需引起警惕。

4 唑來(lái)膦酸不良反應(yīng)的影響因素

4.1 性別、年齡

OP 多見(jiàn)于絕經(jīng)后女性和老年男性。目前ZOL 不良反應(yīng)是否與性別相關(guān)尚有爭(zhēng)議。沈佶等[10]調(diào)查顯示不同性別老年OP患者用藥后APR 發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單慧亭等[23]研究顯示靜滴ZOL的不良反應(yīng)多見(jiàn)于老年女性患者。樊實(shí)真[24]研究顯示高齡與藥物不良反應(yīng)發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)。張俐等[25]研究顯示相對(duì)65～80歲OP 組，發(fā)熱、肌骨痛發(fā)生率在80歲以上更低。

4.2 用藥史

ZOL 是一年一次給藥就能防治OP的藥物，楊立進(jìn)等[26]研究顯示連續(xù)靜輸治療能有效改善OP 癥狀并增強(qiáng)骨密度，在五年療程中第1 次不良反應(yīng)發(fā)生率為66.3%，第2、3 次明顯減少，之后甚至未出現(xiàn)。Rossini等[27]研究顯示初次接受ZOL 輸注2 d 后總淋巴細(xì)胞及其亞群顯著減少。這些變化在1 年后恢復(fù)基線值，除γδT 細(xì)胞比例及絕對(duì)數(shù)量均顯著降低，首次表明靜脈ZOL 治療均與循環(huán)γδT 細(xì)胞長(zhǎng)期減少有關(guān)，這可能解釋了接觸過(guò)ZOL的患者APR 發(fā)生率較低的原因。

4.3 血清25（OH）D

Crotti 等[28]研究顯示血清25（OH）D水平在發(fā)生APR患者中明顯較低。血清25（OH）D<30 ng/ml 時(shí)顯著增加APR 風(fēng)險(xiǎn)。Popp 等[29]研究顯示患有嚴(yán)重APR的女性血清25（OH）D 平均水平為（52.5±25.8）nmol/L，比輕中度APR（61.3±26.8）nmol/L 和無(wú)APR（62.6±26.1）nmol/L的女性低。因此較低血清25-羥基維生素D水平可能預(yù)測(cè)更嚴(yán)重的APR。一些體內(nèi)外研究顯示維生素D3 致γδT 細(xì)胞中γ 干擾素表達(dá)降低，證明VDR受體在淋巴細(xì)胞群中γ 干擾素表達(dá)的負(fù)調(diào)控作用[30]。

4.4 γδT 細(xì)胞

De 等[31]研究顯示使用ZOL 后IPP、DMPP 增多，中央記憶型γδT 細(xì)胞經(jīng)抗原和IL-2 聯(lián)合刺激后分化為效應(yīng)型記憶型γδT 細(xì)胞，表達(dá)向炎癥組織遷移的受體并顯示產(chǎn)生細(xì)胞因子的效應(yīng)功能，主要產(chǎn)生γ 干擾素和細(xì)胞毒性等。Rossini 等[32]研究顯示循環(huán)γδT 細(xì)胞數(shù)量是APR的重要決定因素，其數(shù)量越多促炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生就越多。經(jīng)歷APR的患者中γδT 細(xì)胞比例和絕對(duì)值均顯著升高（P=0.02、0.013）。超過(guò)3%的循環(huán)γδT 細(xì)胞可預(yù)測(cè)APR的發(fā)生。

4.5 合并骨折

Liu 等[33]研究顯示ZOL 在轉(zhuǎn)子間骨折術(shù)后的應(yīng)用可緩解急性骨丟失，降低再骨折率，減輕疼痛，改善骨代謝和生活質(zhì)量。而楊瓊等[34]研究顯示OP 伴新發(fā)骨折為APR 危險(xiǎn)因素。Jiang 等[35]研究顯示合并骨折患者TNF-α、IL-6 等炎癥因子水平較高。據(jù)此推測(cè)合并骨折患者炎癥因子水平較高，可能更易于ZOL 用藥后發(fā)生APR。

4.6 血液化驗(yàn)指標(biāo)

超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）是血液中具有抗炎免疫防御作用的物質(zhì)。浦祥玲等[36]研究顯示102例絕經(jīng)后OP患者使用ZOL 治療，發(fā)熱組治療前SOD（142.07±34.17）U/L 低于不發(fā)熱組（142.07±34.17）U/L，logistic 回歸OR=0.985（P ＜0.05）。方程Logit P=-0.015×SOD，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為72.5%。發(fā)熱組治療前中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比和骨代謝指標(biāo)骨鈣素高于不發(fā)熱組（P ＜0.05）。

5 不良反應(yīng)的防治方案

5.1 雙膦酸鹽預(yù)治療

蔡建等[37]研究顯示每周1 次阿侖膦酸鈉70 mg口服3 個(gè)月或靜滴伊班膦酸鈉2 mg 3 個(gè)月后再靜滴ZOL 5 mg 時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率降低，提示雙膦酸鹽預(yù)治療可降低首次ZOL 治療時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率。為避免頜骨壞死的發(fā)生，在使用ZOL 之前需對(duì)患者口腔進(jìn)行檢查、確保牙齒健康并避免感染；治療過(guò)程中應(yīng)盡量避免拔牙等有創(chuàng)治療，遇到實(shí)在不可避免的牙病可采用“牙髓內(nèi)治療”等相對(duì)創(chuàng)傷小的操作[38]。

5.2 充分靜脈或口服水化

吳蕊等[39]研究顯示ZOL 治療老年性O(shè)P 時(shí)，相對(duì)500 ml 0.9%氯化鈉注射液水化量組，1000 ml 組不良反應(yīng)較少。李玉萍等[40]研究顯示250 ml水化基礎(chǔ)上加用口服水化能減輕不良反應(yīng)，疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分疼痛不良反應(yīng)較輕，可能由于水化促進(jìn)致痛性炎癥因子的代謝。Dai 等[41]根據(jù)不同水化量對(duì)原發(fā)性O(shè)P 受試者進(jìn)行分類(lèi)研究，水化量越低，ZOL 對(duì)腎功能影響越大。水化可增加腎血流量，增加腎小球?yàn)V過(guò)率，加快ZOL 代謝，可鼓勵(lì)患者多飲水，必要時(shí)靜脈補(bǔ)液促排尿以減輕腎毒性。

5.3 非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥通過(guò)選擇性抑制COX-2 抑制前列腺素生成起到抗炎鎮(zhèn)痛效果。武磊[42]研究顯示預(yù)防性應(yīng)用塞來(lái)昔布可以減少唑來(lái)膦酸不良反應(yīng)的發(fā)生。其他藥物如布洛芬、洛索洛芬鈉片等亦可用于不良反應(yīng)控制，尤其是APR。

5.4 補(bǔ)充鈣劑及維生素D

ZOL 治療可能引起低鈣血癥、繼發(fā)低鉀血癥甚至癲癇等不良反應(yīng)，用藥前低血清25（OH）D 顯著增加了APR的風(fēng)險(xiǎn)，可通過(guò)適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充鈣和維生素D，來(lái)減少減輕相關(guān)的不良反應(yīng)[43]。

5.5 藥物假期

有研究指出多年應(yīng)用ZOL 可能導(dǎo)致非典型性骨折等并發(fā)癥[44]。Anagnostis 等[45]研究顯示ZOL 治療超5 年應(yīng)考慮停用，若在治療前或治療中未經(jīng)歷骨折且骨折風(fēng)險(xiǎn)較低則建議藥物假期。之后應(yīng)重新評(píng)估患者，如新發(fā)骨折，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加或骨密度保持較低（股骨頸T 值≤-2.5）應(yīng)恢復(fù)抗OP 治療。

6 小結(jié)及展望

唑來(lái)膦酸僅一年一次靜脈給藥就能有效防治骨質(zhì)疏松，效果良好，提高了患者依從性。我們應(yīng)注重骨折等嚴(yán)重并發(fā)癥的診療防治，降低再骨折風(fēng)險(xiǎn)。臨床運(yùn)用中ZOL 存在發(fā)熱等不良反應(yīng)，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)規(guī)范用藥，可根據(jù)國(guó)內(nèi)外臨床研究基礎(chǔ)預(yù)測(cè)發(fā)生不良反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)患者并做好防范措施。目前ZOL 治療骨質(zhì)疏松癥及不良反應(yīng)的機(jī)制尚待研究，其療效及不良反應(yīng)的發(fā)生是否與性別、骨質(zhì)疏松類(lèi)型、手術(shù)、合并骨折及骨折部位等相關(guān)，值得關(guān)注。