帕金森病便秘的病理生理機(jī)制及治療進(jìn)展

馬 雪 王 強(qiáng) 王 淵 袁 偉 劉智斌

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，陜西咸陽(yáng) 712046；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310051；3.陜西省針?biāo)幗Y(jié)合重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西咸陽(yáng) 712046；4.陜西省咸陽(yáng)市神經(jīng)生物學(xué)（針灸）重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西咸陽(yáng) 712046

近年來(lái)人們認(rèn)識(shí)到帕金森?。≒arkinson disease，PD）涉及的癥狀遠(yuǎn)不止運(yùn)動(dòng)障礙，而在非運(yùn)動(dòng)癥狀中，胃腸道功能障礙是目前公認(rèn)的PD 最突出的早期表現(xiàn)之一[1-2]。事實(shí)上，胃腸道的所有層面都可能發(fā)生功能異常，但便秘是PD 運(yùn)動(dòng)前胃腸道功能障礙的突出表現(xiàn)[2]，并先于PD 典型運(yùn)動(dòng)障礙（運(yùn)動(dòng)遲緩、僵硬、靜止性震顫）數(shù)十年甚至更早出現(xiàn)[3-5]，且隨著疾病的進(jìn)展而惡化[6]。便秘使患PD的風(fēng)險(xiǎn)增加2.7～4.5 倍[7]，在已確診的PD 中便秘患病率為50%，約20%的患者在確診PD 前已經(jīng)出現(xiàn)便秘[8]。便秘的嚴(yán)重程度與PD的未來(lái)患病風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性[8-10]。當(dāng)便秘對(duì)藥物治療產(chǎn)生耐藥性時(shí)，發(fā)生PD的風(fēng)險(xiǎn)增大[11]，在每周至少使用2 次瀉藥但每天排便仍少于1 次的患者中PD患病風(fēng)險(xiǎn)最高。PD患者便秘處理不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸扭轉(zhuǎn)、假性腸梗阻的發(fā)生，并因吸收障礙而影響抗PD 藥物的治療效果。上述癥狀使PD患者生活質(zhì)量惡化加劇。近年來(lái)，關(guān)于PD 便秘的相關(guān)研究已受到較多關(guān)注。然而，到目前為止，醫(yī)學(xué)界關(guān)于PD患者便秘的確切病理生理學(xué)機(jī)制還未達(dá)成共識(shí)，本文旨在全面歸納PD便秘的病理生理機(jī)制，并對(duì)當(dāng)前臨床治療PD 便秘的現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)。

1 PD 便秘的病理生理機(jī)制

1.1 腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）異常

PD 便秘的潛在原因是多樣的，如液體攝入量減少、久坐和衰老[11]。有研究表明，便秘的一個(gè)主要原因是結(jié)腸運(yùn)輸減慢，與對(duì)照組（20～39 h）比較，PD患者（44～130 h）的結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間明顯延長(zhǎng)[12]。據(jù)估計(jì)，80%的PD患者轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間較長(zhǎng)，其病理生理基礎(chǔ)是結(jié)腸運(yùn)動(dòng)障礙[13]。結(jié)腸運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生與ENS 有關(guān)。

ENS 在很大程度上獨(dú)立于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而影響腸胃的蠕動(dòng)和分泌[14]。膽堿能神經(jīng)元是ENS 中最豐富的神經(jīng)元，包括興奮性肌間叢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和中間神經(jīng)元。大部分肌間叢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和中間神經(jīng)元表達(dá)血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）或兩者同時(shí)表達(dá)，均可引起平滑肌松弛和血管舒張；VIP 可能對(duì)調(diào)節(jié)胃排空運(yùn)動(dòng)有重要作用，而NOS 對(duì)維持正常結(jié)腸運(yùn)動(dòng)、反射和排便十分重要[15]。因此，與年齡相關(guān)的結(jié)腸興奮性膽堿能神經(jīng)元的丟失和其功能的受損可能是導(dǎo)致PD 結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間變慢的原因之一。

來(lái)自迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核的副交感神經(jīng)促進(jìn)肌腸神經(jīng)元調(diào)節(jié)蠕動(dòng)反射。相反，接受ENS 神經(jīng)元傳入的椎前神經(jīng)元通過(guò)輸出交感神經(jīng)抑制腸道運(yùn)動(dòng)[15]。ENS的VIP 腸神經(jīng)元中有路易體的積聚（PD的組織病理學(xué)特征），說(shuō)明PD 中緩慢的結(jié)腸運(yùn)輸也可能是由抑制性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元喪失導(dǎo)致遠(yuǎn)端平滑肌反射松弛受損所致。

多項(xiàng)研究表明，多巴胺通過(guò)突觸前D2 受體抑制乙酰膽堿的釋放，而PD患者在結(jié)腸近端和遠(yuǎn)端D2受體表達(dá)下降的情況下，胃腸道中多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的利用率降低[16-17]。正電子發(fā)射斷層掃描的結(jié)果顯示PD患者小腸乙酰膽堿酯酶水平降低[18]。Anderson 等[19]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔誘導(dǎo)的PD小鼠模型中存在腸多巴胺能神經(jīng)元的選擇性缺失，其離體結(jié)腸中神經(jīng)介導(dǎo)的肌肉收縮的電生理記錄提示其松弛功能有缺陷。

1.2 腸道菌群紊亂

近期對(duì)腸道菌群的研究表明，PD患者存在腸道菌群失調(diào)[20]，并且與運(yùn)動(dòng)功能障礙或胃腸道損傷（如便秘、腸道通透性增加和炎癥）的嚴(yán)重程度相關(guān)[21]。腸道細(xì)菌具有產(chǎn)生各種神經(jīng)活性分子的能力，如5-羥色胺、兒茶酚胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸和短鏈脂肪酸。短鏈脂肪酸與ENS的固有腸神經(jīng)元和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的外源性傳入神經(jīng)元相互作用，據(jù)推測(cè)，其能夠影響胃腸道運(yùn)動(dòng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能[22]。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，短鏈脂肪酸在維持腸道屏障功能、調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)和免疫應(yīng)答方面發(fā)揮作用。人結(jié)腸中3 種最豐富的短鏈脂肪酸是乙酸、丙酸和丁酸。其中丁酸通過(guò)調(diào)節(jié)緊密連接蛋白，在維持結(jié)腸上皮完整性方面發(fā)揮重要作用。此外，丁酸還可通過(guò)限制腸上皮細(xì)胞主動(dòng)分泌水、Na+和Cl-的作用及抗炎，從而對(duì)便秘起到改善的作用[23]。一項(xiàng)研究證實(shí)了PD患者糞便中短鏈脂肪酸濃度降低[20]。

另外，最近有研究表明，健康人與PD患者腸道菌群的組成不同，F(xiàn)orsyth 等[24]證明，PD患者腸道菌群組成的變化和腸道通透性的增加及α-突觸核蛋白水平的增加呈正相關(guān)。

1.3 α-突觸核蛋白沉積

病理研究發(fā)現(xiàn)，PD 早期ENS 中存在α-突觸核蛋白病理改變，甚至在PD 運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)的8 年前就已在結(jié)腸活檢中檢測(cè)到α-突觸核蛋白[25]。因此，有研究推測(cè)，PD 便秘可能來(lái)自ENS 或迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核的α-突觸核蛋白沉積，同時(shí)也體現(xiàn)了α-突觸核蛋白在減緩腸道蠕動(dòng)方面的潛在作用[26]。

由于中樞或外周自主神經(jīng)系統(tǒng)α-突觸核蛋白病變影響了胃腸道的運(yùn)動(dòng)和分泌，所以α-突觸核蛋白病變可能反映了PD患者胃腸道癥狀的病理生理學(xué)機(jī)制[27]。便秘和排便功能受損可能反映了肌間膜和黏膜下神經(jīng)元中的α-突觸核蛋白的病理改變[28]。Lebouvier 等[29]報(bào)道了胃腸道黏膜α-突觸核蛋白病理與統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表評(píng)分、慢性便秘嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。有研究表明，與對(duì)照組比較，PD患者腸道中α-突觸核蛋白的表達(dá)更高，在PD的所有階段，患者的胃腸道中幾乎始終存在α-突觸核蛋白包涵體[25]。

最近的研究還表明，當(dāng)α-突觸核蛋白由腸神經(jīng)分泌到細(xì)胞外空間時(shí)，可能在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起作用，因此細(xì)胞外α-突觸核蛋白的存在可能與腸道的急慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)[30]。

1.4 腸道炎癥

Devos 等[31]研究發(fā)現(xiàn)PD 胃腸道癥狀與腸道炎癥有關(guān)，通過(guò)對(duì)PD患者結(jié)腸活檢發(fā)現(xiàn)其神經(jīng)膠質(zhì)失調(diào)和促炎性細(xì)胞因子大量表達(dá)，這類神經(jīng)炎癥物質(zhì)可以改變腸上皮屏障的滲透性。劉曉林等[32]研究報(bào)道長(zhǎng)期伴便秘的PD患者結(jié)腸黏膜出現(xiàn)廣泛慢性炎癥改變，伴CD4+細(xì)胞浸潤(rùn)，可見(jiàn)PD 便秘與神經(jīng)炎癥關(guān)系密切。

腸膠質(zhì)細(xì)胞是ENS 中的一類神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，在神經(jīng)保護(hù)、腸道炎癥、腸上皮屏障功能和突觸神經(jīng)傳遞調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要作用。腸膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目異?；蛐誀罡淖兌紩?huì)明顯損害腸道正常的運(yùn)動(dòng)功能[33]，其是調(diào)節(jié)腸道炎癥的關(guān)鍵因素。促炎性細(xì)胞因子，尤其是腫瘤壞死因子α，能夠增加腸膠質(zhì)細(xì)胞中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞原纖維酸性蛋白的表達(dá)[34]。由于在ENS 中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的神經(jīng)元丟失，另一個(gè)可能導(dǎo)致PD 胃腸道功能障礙的原因可能是腸膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目異常或性狀改變[35]。

1.5 藥物及其不良反應(yīng)

PD 便秘癥狀的發(fā)生除了與自主神經(jīng)改變有關(guān)，在某些情況下，還與泌尿系統(tǒng)損傷相關(guān)，肛門外括約肌和恥骨直腸肌的異常收縮可導(dǎo)致患者排便時(shí)過(guò)度用力并伴有疼痛和排便不盡，有67%的患者出現(xiàn)這種現(xiàn)象[36]。異常的括約肌收縮被認(rèn)為是局灶性肌張力障礙的一種表現(xiàn)形式。此外，臨床上許多抗PD 藥，尤其是抗膽堿能藥和多巴胺激動(dòng)劑的不良反應(yīng)也是便秘的共同原因[37]。

2 PD 便秘的治療

2.1 非藥物治療

2.1.1 調(diào)整飲食結(jié)構(gòu) 為防止PD 便秘，增加日常活動(dòng)和調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)是首要選擇。應(yīng)鼓勵(lì)患者盡量飲用含有益生菌的牛奶，增加膳食纖維（谷類、麩皮、柑橘類水果等）并確保攝入足夠的水分以避免脫水。給予患者心理疏導(dǎo)，減少患者顧慮，幫助其養(yǎng)成定時(shí)排便的習(xí)慣。

2.1.2 穴位外敷 劉鳳春等[38]對(duì)60例PD 便秘患者在飲食護(hù)理的基礎(chǔ)上予自制中藥穴位貼外貼于神闕、丹田及雙足的涌泉穴，每貼貼敷24 h 后更換，結(jié)果顯示通便有效率達(dá)81.7%。PD 便秘患者使用中藥穴位貼對(duì)改善便秘癥狀效果良好，操作簡(jiǎn)便易行，并發(fā)癥少，適宜臨床推廣。

2.1.3 腹部推拿 對(duì)腹部進(jìn)行相關(guān)穴位推拿，可滋陰通便，使腸道的血液循環(huán)明顯改善，使腸蠕動(dòng)、腸黏膜神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)增強(qiáng)，改善便秘。楊俊秀等[39]對(duì)PD 便秘患者進(jìn)行腹部穴位（中脘穴、天樞穴、神闕穴）推拿按摩，明顯改善了其便秘癥狀。

2.1.4 功能性磁刺激 Pedrosa 等[40]研究了16例PD 便秘患者使用瀉藥和/或灌腸治療后，胸、腰骶神經(jīng)功能性磁刺激對(duì)結(jié)腸和肛門直腸行為的影響。刺激時(shí)間為20 min，共3 周。結(jié)果顯示其平均結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間降低，在訓(xùn)練過(guò)程中肛管直腸角增加，排空后直腸內(nèi)殘存鋇量的評(píng)分改善，同時(shí)采用Knowles-Eccersley-Scott 癥狀評(píng)分對(duì)患者的臨床特征進(jìn)行評(píng)估，治療后平均得分下降，療效可維持12 周。

2.2 藥物治療

目前西醫(yī)治療PD 便秘僅限于對(duì)癥治療，增加排便頻率和改善大便稠度的可選藥物如下：①滲透性瀉藥，例如聚乙二醇，乳果糖和硫酸鎂；②刺激性瀉藥，例如比沙可啶、匹可硫酸鈉；③糞便軟化劑。聚乙二醇由美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)和運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)推薦，被認(rèn)為是一種有效和安全的滲透瀉藥[41]。比沙可啶和匹可硫酸鈉均可通過(guò)刺激結(jié)腸平滑肌收縮及電解質(zhì)和水的分泌發(fā)揮作用。此外，糞便軟化劑，如多庫(kù)酯鈉，可單獨(dú)使用，也可與車前子殼混合使用，以增加糞便體積，從而增加蠕動(dòng)反射。魯比前列酮（一種腸內(nèi)ClC-2 氯化物通道激活劑）可通過(guò)增加腸液分泌改善便秘問(wèn)題[42-43]。利那洛肽是鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶C 受體激動(dòng)劑，可用于治療PD 合并慢性便秘[43]。5-羥色胺4 受體激動(dòng)劑，如普魯洛必利、莫沙必利也可有效改善PD患者的排便頻率。甲基納曲酮（α-阿片類藥物拮抗劑）可用于治療阿片類藥物引起的便秘[42]。

除口服藥物外，另一種給藥途徑是將左旋多巴或阿樸嗎啡注入恥骨直腸肌。左旋多巴注射液改變了18例PD患者的直腸敏感性，降低其肛門括約肌的異常收縮程度[44]。阿樸嗎啡注射液改善了5例PD型神經(jīng)痛患者的肛門直腸參數(shù)[45]。恥骨直腸內(nèi)注射肉毒桿菌毒素也可能有助于排便功能障礙的PD患者，但在非PD患者中無(wú)效[46]。這些局部治療提示，盆底神經(jīng)多巴胺能失衡可能是PD患者排便障礙的發(fā)病機(jī)制的原因之一。

此外，由于口服抗PD 藥物吸收不足和延遲，通過(guò)增加胃排空和腸道運(yùn)動(dòng)的頻率改變藥物的吸收，可能導(dǎo)致PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀的加重或反應(yīng)的波動(dòng)。因此建議選擇合適劑量的抗PD 藥物，并考慮服用瀉藥和抗PD 藥物之間的時(shí)間間隔及不同的給藥途徑。一些抗PD 藥物及阿片類藥物、三環(huán)類抗抑郁藥和抗毒蕈堿類藥物的不良反應(yīng)是嚴(yán)重便秘的反復(fù)發(fā)作源，可能原因是其抗膽堿能作用[47]，需慎重選用。

2.3 針?biāo)幗Y(jié)合

沈利榮等[48]對(duì)72例中晚期PD 便秘患者在給予基礎(chǔ)治療的同時(shí)，治療組選用天樞、支溝、足三里、上巨虛、氣海、歸來(lái)穴進(jìn)行治療，兩組療程均為28 d。結(jié)果顯示治療組統(tǒng)一PD 評(píng)分量表中第Ⅱ部分評(píng)分低于對(duì)照組，用藥依從性高于對(duì)照組，提示針灸治療中晚期PD 便秘效果滿意，可有效緩解患者的便秘癥狀，改善日常生活，提高患者生活質(zhì)量。

陳敏等[49]選擇70例氣虛型PD 便秘患者，治療組給予益氣健脾湯結(jié)合針刺取穴，隔日1 次，兩組療程均為8 周。結(jié)果顯示以益氣健脾聯(lián)湯合針刺治療氣虛型PD患者便秘，具有較好的近期及遠(yuǎn)期臨床效果，其停藥后的遠(yuǎn)期效果更具有優(yōu)勢(shì)。

蔡麗等[50]對(duì)87例PD 便秘患者給予止顫湯聯(lián)合腸三針（天樞、關(guān)元、上巨虛）進(jìn)行治療，在治療30 d及1 個(gè)月后的隨訪結(jié)果顯示，針?biāo)幗Y(jié)合組總有效率及愈顯率明顯高于對(duì)照組（單用止顫湯）和西藥組（單用乳果糖口服液）；在起效時(shí)間上，針?biāo)幗Y(jié)合組促進(jìn)患者第1 次通便時(shí)間與西藥組相同，但優(yōu)于對(duì)照組；針?biāo)幗Y(jié)合組患者生活質(zhì)量評(píng)分優(yōu)于西藥組。結(jié)果表明止顫湯聯(lián)合針刺治療對(duì)于改善PD患者便秘具有很好的臨床效果，起效時(shí)間快，效果持久，能有效改善患者的生活質(zhì)量。

綜上，PD 便秘發(fā)生的病理生理學(xué)因素紛繁復(fù)雜，目前除常規(guī)西藥對(duì)癥治療外，可給予穴位外敷、理療、推拿等方式進(jìn)行干預(yù)，患者耐受度較高，見(jiàn)效快速，在此基礎(chǔ)上加用中藥及針灸治療，具有較好的近期及遠(yuǎn)期臨床效果，其停藥后的遠(yuǎn)期療效更具優(yōu)勢(shì)，可減輕患者身心痛苦，提高其生活質(zhì)量。中醫(yī)藥治療方案的不良反應(yīng)較少，安全性高，值得臨床推廣。