湖北“肺炎1號”方治療新型冠狀病毒肺炎的腸道微生態(tài)機(jī)制探討

袁榛,舒蘭,湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科 湖南省長沙市 410007

譚周進(jìn),湖南中醫(yī)藥大學(xué)微生物學(xué)教研室 湖南省長沙市 410208

0 引言

新型冠狀病毒肺炎是感染新型冠狀病毒導(dǎo)致的一種急性呼吸道傳染病,人群普遍易感,以發(fā)熱、乏力、干咳為主要臨床表現(xiàn),少數(shù)伴鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹瀉,嚴(yán)重者可快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒及多器官功能衰竭[1],已在全球范圍內(nèi)造成上百萬人死亡.始于2019年尾的國內(nèi)新冠疫情現(xiàn)已得到有效控制,而中醫(yī)藥在本次疫情防控中的作用有目共見.湖北省中醫(yī)院在疫情初期即創(chuàng)立“肺炎1號”方,在臨床實(shí)踐當(dāng)中能有效治療新冠肺炎[2].口服制劑中藥對新冠肺炎的治療效果離不開腸道微生態(tài)的作用,本文從腸道微生態(tài)角度分析湖北“肺炎1號”方對新冠肺炎的治療途徑,總結(jié)“肺炎1號”抗新冠肺炎的腸道微生態(tài)機(jī)制,以期為新冠肺炎的中醫(yī)治療提供微生物學(xué)理論依據(jù).

1 腸道微生態(tài)概述

腸道微生態(tài),即存在于腸道內(nèi)、與宿主相互影響的微生物生態(tài)群落,其結(jié)構(gòu)龐雜、數(shù)目巨大,包含細(xì)菌、古細(xì)菌、原生生物、真菌和病毒等多種類別的微生物.個體自胎兒時期便開始接受微生物的定植.脫離母體的嬰兒的腸道微生態(tài)在環(huán)境、喂養(yǎng)的影響下逐漸演化,在2歲前后達(dá)到類似于成人的生理、動態(tài)、系統(tǒng)性的腸道微生態(tài)平衡[3].因?yàn)榫幋a的基因數(shù)量達(dá)宿主基因數(shù)目的150倍,腸道微生態(tài)又被稱作“人體第二基因組”[4].

腸道微生態(tài)參與腸道營養(yǎng)代謝如消化、吸收等活動,并促進(jìn)機(jī)體器官的成長,調(diào)控各大系統(tǒng)[5].作為其中的一支,腸道細(xì)菌一般分為益生菌、條件致病菌和過路菌三類[6],益生菌在腸道微生物群中占主要部分,以其微生物屏障及酸性代謝產(chǎn)物,抑制條件致病菌繁殖、阻礙過路菌定植[7],直接避免腸道微生物群失控、外來病原感染,預(yù)防疾病發(fā)生.腸道黏膜免疫系統(tǒng)是另一大防病主力,而益生菌能結(jié)合分泌型IgA(SIgA)產(chǎn)生免疫信號發(fā)送給腸道黏膜免疫系統(tǒng),協(xié)助腸粘膜識別共生菌或入侵者,以排除過度反應(yīng),保證必要的免疫反應(yīng);腸道微生態(tài)系統(tǒng)還能對腸道相關(guān)淋巴組織的分化、形成產(chǎn)生促進(jìn),調(diào)控腸內(nèi)免疫細(xì)胞如CD4+Foxp3+和CD4+IL10+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,增強(qiáng)對炎癥的防御力[8];腸道微生物的乙酸、丙酸和丁酸等代謝產(chǎn)物的短鏈脂肪酸(SCFA)也是腸內(nèi)細(xì)胞發(fā)育、產(chǎn)生抗炎因子的助力,對腸粘膜機(jī)械屏障有構(gòu)建、加強(qiáng)緊密連接的效果,間接保護(hù)宿主.腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物與全身多系統(tǒng)同心戮力,其平衡對于機(jī)體健康不可或缺.

腸道微生態(tài)失調(diào)即微生物之間的比例或微生物的定植部位發(fā)生改變,通俗來講就是平衡破壞,功能喪失,原有的能量代謝、信號傳導(dǎo)、抵御病原、調(diào)節(jié)免疫等作用不再,可致機(jī)體穩(wěn)態(tài)失衡,導(dǎo)致疾病誘發(fā)甚至加重[9].幾乎沒有哪種疾病是不伴隨腸道微生態(tài)失調(diào)的[10].常見的消化系統(tǒng)疾病如炎癥性腸病、功能性胃腸病、慢性胃炎等,有顯示出正常腸道微生態(tài)多樣性遭破壞的特征,出現(xiàn)了明顯的益生菌優(yōu)勢地位喪失、條件致病菌過度繁殖以及病原菌入侵定植等情況[11],更有研究考慮將特征性腸道菌群與脾胃病相聯(lián)系以揭示中醫(yī)藥的診療機(jī)制.而腸外疾病,如肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病,肥胖、糖尿病等代謝性疾病,阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病,焦慮癥、抑郁癥等精神類疾病,冠心病、動脈粥樣硬化等心腦血管疾病,非酒精性脂肪肝、肝硬化等肝臟疾病,慢性腎功能不全等腎臟疾病,骨質(zhì)疏松等骨骼疾病,都與腸道微生態(tài)失調(diào)有著盤根錯節(jié)的聯(lián)系[12].

由此引出啟發(fā):腸道微生態(tài)失調(diào)與疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)聯(lián)頗深,那么調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)使其在失衡后復(fù)衡,或許對疾病的臨床治療有所幫助.在本次新冠肺炎治療方案中,李蘭娟院士提出的“四抗二平衡”思路中的其中一個平衡就是維持腸道微生態(tài)平衡,包括微生態(tài)制劑的使用、糞便移植等[13].微生態(tài)制劑是有益微生物經(jīng)加工制成的含有微生物本體及其代謝產(chǎn)物的微生態(tài)劑,在適合的劑量下見效明顯,其機(jī)制可能在于通過增加益生菌的途徑增產(chǎn)SCFA和酸性物質(zhì)、刺激IgA分泌,以降低腸腔pH值、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞,抵抗病原菌定植,即使是短期應(yīng)用也能對宿主產(chǎn)生長期增益.糞便移植又稱糞便菌群移植,是將健康者糞便中的功能菌群轉(zhuǎn)移到患者腸道中,以改善患者的腸道微生態(tài)、治療原發(fā)病,目前也在精神類疾病、代謝相關(guān)性疾病、炎癥性腸病等多種腸內(nèi)外疾病的治療中有所報道,但在普遍應(yīng)用前還需要高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持.此外,中醫(yī)藥對腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)研究也是當(dāng)下的熱門話題.中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下中藥制劑多為復(fù)方湯劑的形式,有促進(jìn)益生菌的生長、抑制甚至殺滅致病菌、改善腸道菌群代謝等作用[14].從中醫(yī)藥角度入手開展關(guān)于維護(hù)腸道微生態(tài)平衡、糾正腸道微生態(tài)失調(diào)的研究,無論是對已病者的救治還是未病者的保健工作,都有著重要意義,在新冠肺炎患者的治療方面也影響頗深.

2 新型冠狀病毒肺炎與腸道微生態(tài)的關(guān)聯(lián)

病毒以各種渠道進(jìn)入機(jī)體、利用宿主細(xì)胞增殖的過程稱病毒感染,由于腸道本身是開放性的,病毒感染很容易發(fā)生在腸道中.噬菌體是一類以細(xì)菌為感染對象的病毒,對腸道微生態(tài)有復(fù)雜的影響,有裂解性、溶原性和假溶原性三種生命周期[15].溶原性噬菌體在腸道中感染腸道細(xì)菌后,能整合基因組到細(xì)菌的染色體中并隨宿主增殖而復(fù)制,部分細(xì)菌在這個過程中被動提高了生存力,如獲得抗生素耐藥性、提高氨基酸利用率等[16];裂解性噬菌體具有直接裂解被感染者的破壞性,對腸道微生態(tài)平衡造成打擊,但實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腸道菌群可能因定植部位的隱蔽而免于噬菌體的傷害.因著這種逼迫下的對抗關(guān)系,細(xì)菌基因組不斷進(jìn)化,在一定程度上反而有益于腸道微生態(tài)的更新.目前關(guān)于噬菌體多見于致病性相關(guān)的研究,未來也可從對腸道微生態(tài)的影響角度入手,開展噬菌體與診斷和治療的應(yīng)用研究[17].除感染腸道細(xì)菌外,很多病毒進(jìn)入腸道后也會寄生在機(jī)體的腸道細(xì)胞中,與原籍微生物間產(chǎn)生競爭關(guān)系,如兒科常見的輪狀病毒感染,就是經(jīng)糞-口傳播,發(fā)生在小腸粘膜上皮細(xì)胞的,研究表明輪狀病毒對腸道微生態(tài)的破壞主要在于減少雙歧桿菌、乳桿菌的數(shù)量[18].人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者多伴有腹瀉、腹痛等胃腸道癥狀,也是因?yàn)镠IV以CD4+T細(xì)胞為宿主,而腸道中豐富的淋巴組織有大量CD4+T細(xì)胞存在,免疫系統(tǒng)在消滅被感染的CD4+T細(xì)胞時會殃及腸道黏膜,造成的腸道屏障破壞能導(dǎo)致雙歧桿菌、乳桿菌等益生菌豐度降低,白色念珠菌、綠膿桿菌等病原菌趁虛而入,給腸道微生態(tài)帶來了極大的破壞[19].

實(shí)際上,由于腸道是免疫系統(tǒng)的重要組成部分,所以即使發(fā)生的是腸外病毒感染,也會威脅到腸道微生態(tài)平衡.腸道黏膜因免疫應(yīng)答反應(yīng)受到損傷,被感染細(xì)胞大量消耗機(jī)體能量[20],腸道功能被病毒激惹紊亂[21]等,都是腸道微生態(tài)平衡的巨大障礙.乙肝病毒(HBV)是一種嗜肝病毒,其感染行為發(fā)生在肝細(xì)胞中,能導(dǎo)致腸道菌群豐度降低、結(jié)構(gòu)單調(diào),腸內(nèi)條件致病菌逐漸占據(jù)優(yōu)勢地位,并且這種改變會促使慢性乙型肝炎不斷發(fā)展[22].流感病毒感染呼吸道粘膜細(xì)胞后,呼吸道粘膜淋巴細(xì)胞可在免疫引導(dǎo)下遷移至腸道黏膜并造成打擊;而流感病毒感染后誘導(dǎo)產(chǎn)生的I型干擾素也被證實(shí)能改變腸道菌群、抑制抗菌反應(yīng)、增強(qiáng)病原菌致病性,加重對腸道微生態(tài)平衡的破壞[23].在動物實(shí)驗(yàn)中,H1N1、H9N2、FM1株、PR8株等流感病毒感染的小鼠或禽類均造成了腸道微生態(tài)失衡,多以雙歧桿菌減少、腸桿菌增加為主要變化;對于臨床流感病毒感染人群的腸道菌群分析,也顯示了益生菌總量降低、致病菌總量上升的結(jié)果,這種失衡甚至引發(fā)其他有害菌的混合感染、加重肺部免疫損傷,進(jìn)而危及生命[24].

現(xiàn)有證據(jù)表明,新冠病毒確可侵襲胃腸道[25],且新冠肺炎患者存在腸道微生態(tài)失調(diào)的情況[26].由此可推論,以呼吸道飛沫傳播和密切接觸傳播為主新型冠狀病毒,在感染肺部細(xì)胞后能快速引起免疫反應(yīng),導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)甚至多器官功能衰竭的危重病情發(fā)生,同時因上述過程導(dǎo)致腸道微生態(tài)失衡.據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(第七版)》,患者的呼吸道分泌物、血液、糞便等標(biāo)本可檢測出新型冠狀病毒核酸,糞便可分離出病毒,外周血檢查多數(shù)有C反應(yīng)蛋白和血沉升高,血清學(xué)檢查示特異性IgM抗體陽性,尸檢顯示肺臟實(shí)變、腸管粘膜上皮變性壞死及其它臟器損害等病理表現(xiàn),證明新型冠狀病毒引發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴對臟器造成了實(shí)質(zhì)傷害,也有學(xué)者從這一角度考慮新冠病毒肺炎并發(fā)腸道微生態(tài)紊亂的可能機(jī)制[27].

3 “肺炎1號”治療新冠肺炎的可能腸道微生態(tài)機(jī)制

新冠肺炎屬中醫(yī)“疫病”,結(jié)合湖北當(dāng)?shù)匦鹿诜窝谆颊叩淖C候特點(diǎn),辨證為濕熱疫毒證,治以和解少陽、化濕解毒,以小柴胡湯、達(dá)原飲為基礎(chǔ)方,去生姜、大棗,合全瓜蔞、陳皮、虎杖,組成“肺炎1號”方,全方含柴胡、黃芩、法半夏、黨參、全瓜萎、檳榔、草果、厚樸、知母、芍藥、生甘草、陳皮、虎杖共13味藥[28].小柴胡湯源于漢代《傷寒雜病論》,以扶正達(dá)邪、和里解表、升清降濁、疏肝利膽為功,能和解因少陽受邪、樞機(jī)不利而導(dǎo)致的,以口苦、咽干、目眩、往來寒熱、胸脅苦滿、默默不欲飲食、心煩喜嘔等表現(xiàn)為主癥的“少陽病”,對于臨床常見的發(fā)熱性、消化系統(tǒng)、情志精神類疾病等多種疾病的治療都有良好的療效[29].達(dá)原飲出自明末溫病學(xué)家吳又可所著的《溫疫論》,取“開達(dá)膜原”,即“祛除居于膜原的疫邪”之意,起初專為疫病初起所設(shè)立,自創(chuàng)立至今常用于發(fā)熱性疾病的防治,更是在抗擊“非典”時期的有效用方.“肺炎1號”中,柴胡和解表里而升陽,黃芩清熱瀉火而和陰,柴芩相合可清除體內(nèi)熱邪;法半夏、陳皮以燥濕化痰為效,瓜蔞個、以清熱滌痰為功,二者相合能祛痰邪;檳榔、厚樸、草果三味協(xié)力破除伏邪,驅(qū)邪速離膜原;黨參、甘草益氣補(bǔ)中,助正氣抗邪的同時兼防邪氣內(nèi)傳;知母、芍藥養(yǎng)陰血之分,補(bǔ)熱邪所傷之營陰;虎杖祛風(fēng)、散瘀又能止咳化痰,能解咳血、咯血諸癥[30](表1).目前,“肺炎1號”已通過湖北省藥監(jiān)局制劑備案,在新冠肺炎疫情期間適用.

表1 “肺炎1號”方中各味藥物功效(來源:《中國藥典》2015年版)

中藥能夠扭轉(zhuǎn)腸道微生態(tài)失調(diào)的局面.具體分析來看,“肺炎1號”的組分復(fù)雜,其中有大量苷類物質(zhì)難以直接被腸道吸收,但可誘導(dǎo)腸道菌群代謝出分解酶將其分解為活性物質(zhì)和能量,為腸道微生態(tài)提供營養(yǎng)、促進(jìn)恢復(fù),更為中藥活性物質(zhì)的吸收和起效做鋪墊,形成良性循環(huán)[31].另外,小柴胡湯所含成分以黃酮類的黃芩苷、皂苷類的柴胡皂苷、人參皂苷等為主,能通過促進(jìn)熒光假單胞菌和丁酸梭菌的繁殖推進(jìn)對腸道益生菌的增殖和對病原菌的抑制,并以抑制病毒DNA復(fù)制的方式對抗病毒[32];達(dá)原飲所含活性成分包括檳榔堿、厚樸酚、芒果苷、芍藥苷等,可經(jīng)多條通路發(fā)揮抗感染、抗微生物的作用[33];瓜蔞含三萜類與黃酮類物質(zhì),具備抑菌特性,并具有潛在的抗新冠病毒活性的能力[34,35];虎杖所含成分多屬二苯乙烯類、醌類和黃酮類,能抑制病毒復(fù)制[36],且在實(shí)驗(yàn)中對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌等細(xì)菌均有抑菌作用[37];陳皮的橙皮苷等成分,不僅抑菌,還有促進(jìn)益生菌生長的能力.“肺炎1號”能增益腸道益生菌、抑制非益生菌,其抗新型冠狀病毒肺炎的腸道微生態(tài)機(jī)制可能有以下三點(diǎn)[38,39]:(1)加強(qiáng)SIgA的分泌、誘導(dǎo)T細(xì)胞的成熟,增強(qiáng)腸道免疫屏障,清除病原體顆粒;(2)保護(hù)小腸粘膜上皮細(xì)胞的緊密連接,維護(hù)腸道機(jī)械屏障,抵抗有害物質(zhì)進(jìn)入;(3)幫助益生菌建立優(yōu)勢,復(fù)原腸粘膜微生物屏障,鞏固腸道免疫,恢復(fù)原有生理功能,拮抗非益生菌的駐扎.腸道微生態(tài)平衡的恢復(fù),腸道屏障的完整,為機(jī)體對抗擊新冠肺炎病毒、改善臨床癥狀、縮短疾病病程、提高預(yù)后期望,提供了堅(jiān)實(shí)有力的保障.

4 結(jié)論

綜上所述,健康、平衡的腸道微生態(tài)于人體有著巨大的效益,是機(jī)體健康生存、發(fā)展的基礎(chǔ).新冠病毒感染對腸道微生態(tài)的影響較重,治療過程中不能放松對腸道微生態(tài)的關(guān)注.湖北“肺炎1號”方的藥味繁多、成分復(fù)雜,從既往文獻(xiàn)分析可知本方能糾正腸道微生態(tài)失衡、抗新冠肺炎病毒,改善新冠肺炎患者的病情.但本文僅從理論角度出發(fā),初步探究“肺炎1號”對腸道微生態(tài)的影響,望能有進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行驗(yàn)證.