飲食療法通過腸道菌群治療潰瘍性結(jié)腸炎的機(jī)制研究進(jìn)展

劉暢,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院 湖北省武漢市 430030

吳慧,范恒,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科 湖北省武漢市 430022

0 引言

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)作為一種非特異性炎癥性疾病,以腹痛、腹瀉、大便夾有黏液膿血為主癥,屬于炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)的一種.UC的發(fā)病率逐年升高,已演變成一種全球性疾病.其中,歐美人群UC發(fā)病率高于亞洲人群,這與西方人低纖維、高蛋白的飲食習(xí)慣有關(guān),且長期患有潰瘍性結(jié)腸炎人群發(fā)生結(jié)腸癌類疾病風(fēng)險更高[1].研究已經(jīng)證明UC發(fā)病與多種因素有關(guān),如飲食、情緒、免疫失調(diào)、腸道菌群失調(diào)、遺傳因素[2-5].臨床多以氨基水楊酸和糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑來治療該病,但易產(chǎn)生依賴性且副作用大.近年來,益生菌[6,7]、飲食療法[8]和糞菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)[9]等干預(yù)措施興起,用來治療UC,臨床療效顯著,副作用小,其作用的關(guān)鍵機(jī)制就在于調(diào)節(jié)腸道菌群.UC患者經(jīng)常詢問醫(yī)生需要注意什么飲食禁忌,往往只得到清淡飲食的回答,多是由于醫(yī)師忽視了飲食調(diào)養(yǎng)的重要性,也缺乏相關(guān)的營養(yǎng)學(xué)?？浦R.而實際上,飲食療法可以通過改善腸道菌群來保護(hù)腸道健康,并且可以用于長期緩解腸道炎癥,可與藥物配合治療UC.

1 飲食療法的分類

飲食療法,又稱食療,即利用食物來影響機(jī)體各方面的功能.《本草綱目》中講“藥食同源”.由于UC的治療方法在不同程度上都對藥物有一定的依賴性,因此長期應(yīng)用有一定的副作用且費用高昂.而飲食作為人類攝取營養(yǎng)的必須途徑,不會產(chǎn)生毒副作用,是可以長期用于調(diào)理疾病的.臨床發(fā)現(xiàn)改變飲食可以改善UC患者腸道癥狀,減輕局部炎癥反應(yīng),同時也增強(qiáng)了自身的營養(yǎng).

UC的飲食療法目前主要分為排除飲食(elimination diet,ED)和食用膳食補(bǔ)充劑[10].排除飲食是指去除UC患者日常飲食中某些可能誘發(fā)或加重消化道癥狀的食物,包括特定碳水化合物飲食(specific carbohydrates diet,SCD)、植物性飲食(plant based diet,PBD)、低發(fā)酵的低聚糖、雙糖、單糖和多元醇飲食(low fermentable oligosaccharides disaccharides monosaccharides and polyols,low FODMAPs)、全胃腸外營養(yǎng)(total parenteral nutrition,TPN),部分腸外營養(yǎng)(partial parenteral nutruition,PPN)等.

研究最多的一種排除飲食是SCD,它是一種嚴(yán)格的飲食,這種飲食包括未加工的肉類、禽類、雞蛋、魚類、水果、蔬菜、所有脂肪和油、甜味劑(僅蜂蜜和自制的發(fā)酵酸奶)[11].另一種被研究的較多的是半素食飲食(semi-vegetarian diet,SVD),SVD作為PBD的一種,也就是乳蛋素食,即每周吃一次魚,每兩周吃一次肉,這對UC患者癥狀起到明顯的改善作用[12].其次,低FODMAPs飲食,即限制攝入難吸收的短鏈碳水化合物的飲食方式,也常被用于治療UC.

2 飲食療法在潰瘍性結(jié)腸中的作用

2.1 營養(yǎng)支持 飲食療法作為一種膳食規(guī)劃方法,最直接的作用就是補(bǔ)充人體所需的營養(yǎng).UC患者因為UC本身的癥狀如反復(fù)便血、腹瀉等導(dǎo)致體內(nèi)營養(yǎng)流失,又可能因腹痛、惡心等導(dǎo)致食欲下降.因此,營養(yǎng)不良也是UC常見的并發(fā)癥.而與此同時,UC患者又因為飲食的限制,不敢隨意補(bǔ)充蛋白含量過高或脂肪過高的膳食.因此,有必要推廣飲食療法以指導(dǎo)患者正確合理地補(bǔ)充營養(yǎng).

長期則應(yīng)在營養(yǎng)師的監(jiān)督下進(jìn)行,通過營養(yǎng)風(fēng)險篩查(nutritional risk screening,NRS)進(jìn)行詳細(xì)的營養(yǎng)評估和干預(yù),以避免微量營養(yǎng)素缺乏或營養(yǎng)不良的風(fēng)險[13].營養(yǎng)狀況受損和腸道炎癥相互影響可能形成惡性循環(huán).此外,營養(yǎng)不良會影響微生物群的組成和活動,因此也可能影響疾病的病程.UC患者應(yīng)多食用水果和蔬菜,并提供抗炎化合物,如維生素(vitamin,Vit)B3、VitB6、VitE、VitC、胡蘿卜素以及鋅和鎂等[14].高消費肉類或魚類被懷疑是UC的危險因素,但雞蛋或乳制品卻不會明顯誘發(fā)UC[15].因此,適度的動物蛋白是允許的,但更建議還是從豆類中提取植物蛋白.臨床有必要制定相關(guān)飲食指南,類似糖尿病膳食指導(dǎo)糖尿病患者一樣,使UC患者可以長期調(diào)理自身的營養(yǎng)及腸道健康狀況.

2.2 調(diào)節(jié)腸道菌群的組成及代謝功能 飲食療法,不僅能供給人體所必需的營養(yǎng)素,而且能夠調(diào)整腸道菌群.許多患者因不良飲食習(xí)慣使得腸道菌群失調(diào),導(dǎo)致UC復(fù)發(fā).高纖維飲食能保護(hù)腸黏膜.

一項關(guān)于飲食對微生物組影響的對照研究表明,與低脂/高纖維飲食相比,膳食脂肪的增加和膳食纖維的減少顯著改變了腸道微生物群的組成[16].相比之下,高蛋白質(zhì)和高脂肪會通過飲食誘導(dǎo)腸道微生物群的改變,導(dǎo)致類桿菌的增多,增加腸道通透性,還會加重結(jié)腸炎[17].西方飲食的結(jié)構(gòu)中,纖維攝入量的下降導(dǎo)致能夠發(fā)酵膳食纖維的微生物數(shù)量隨之下降.如研究發(fā)現(xiàn)[18-20],低纖維飲食會使腸道中擬桿菌、普氏菌、以及雙歧桿菌減少;高碳水化合物、低脂肪飲食導(dǎo)致糞便雙歧桿菌、擬桿菌數(shù)量顯著增加;而高碳水化合物和低血糖飲食則會促進(jìn)普拉梭菌糞桿菌的生長.短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid,SCFAs)作為腸道菌群發(fā)酵膳食纖維的產(chǎn)物,能通過改變基因表達(dá)、細(xì)胞分化、趨化、增殖和凋亡來調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞或免疫細(xì)胞的功能[21].SCFAs的合成量,尤其是在結(jié)腸中的合成量,已被作為微生物群健康的間接測量指標(biāo).而高脂飲食卻增加了SCFAs的排泄,降低腸道菌群的多樣性[22].

因此,食物可能會明顯地調(diào)節(jié)微生物－腸道軸,在調(diào)節(jié)微生物群組成和功能方面起著關(guān)鍵作用,甚至可能影響表觀遺傳的變化.如限制飲食中的蛋氨酸可以改善高脂喂養(yǎng)小鼠的腸道菌群,降低腸道通透性和炎癥反應(yīng)[23].牛乳低聚糖能降低膳食誘導(dǎo)的肥胖小鼠腸道通透性,改善炎癥和微生物異常[24].可溶性膳食纖維的補(bǔ)充,使得益生菌相對豐度的增加,能改善腸道炎癥反應(yīng)和減輕腸黏膜損傷[25].

2.3 減輕炎癥反應(yīng) 臨床和實驗室都發(fā)現(xiàn)了SCD飲食能有效減輕UC患者的炎癥反應(yīng),這在兒童和成人UC患者中都有報道[26,27],還被證明導(dǎo)致微生物組成的顯著變化.一些患者在SCD試驗期結(jié)束時至少可以停用一種抗IBD藥物.Cox等[28]研究發(fā)現(xiàn),低FODMAPs飲食組UC患者與正常飲食組的UC患者相比,4 wk后,前者腸道癥狀明顯緩解,炎癥嚴(yán)重程度評分大大下降,短期來說,可以幫助控制炎癥.患者應(yīng)在最初的4-6 wk嚴(yán)格遵守低FODMAPs飲食[29].Vidal-Lletjós等[30]發(fā)現(xiàn)在動物模型中,適度高蛋白劑量可調(diào)節(jié)黏膜愈合,非常高蛋白飲食則顯示了對這一過程的有害作用.因此,總體而言,特定碳水、適度高蛋白、高纖維等飲食習(xí)慣適用于治療UC,具有強(qiáng)烈的抗炎特性,并顯示出改善疾病癥狀的可能.

而膳食補(bǔ)充劑也對UC有著較好的效果,如服用維生素D和姜黃素可以減輕UC患者的腸道炎癥癥狀[31,32].另外,飲食中的魚油或亞麻油,已經(jīng)用于抗炎治療.Scaioli等[33]報道多不飽和脂肪酸可能具有抗炎活性,能夠減少炎癥介質(zhì)含量,抑制UC的免疫反應(yīng)和炎癥過程.

2.4 影響UC的發(fā)病和預(yù)后 UC的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)攝入過多脂肪或不飽和脂肪酸、高蔗糖等可能會損傷結(jié)腸黏膜而增加患病率,而攝入低脂、高纖維的人患UC的風(fēng)險會減少[34].飲食中的某些含硫化合物也會對結(jié)腸細(xì)胞產(chǎn)生一定的直接毒性作用,比如西方飲食(總體上較高的卡路里攝入量,尤其是動物蛋白質(zhì)、糖、精制碳水化合物和超加工食品)可能通過抑制丁酸鹽的氧化而對結(jié)腸細(xì)胞產(chǎn)生負(fù)面影響,與UC發(fā)病呈正相關(guān).另外,低脂、高纖維飲食能夠促進(jìn)腸道自身愈合[35].因此通過飲食療法則可以在一定程度上保護(hù)腸黏膜、調(diào)節(jié)腸道菌群而減少UC的發(fā)病和復(fù)發(fā)幾率.

3 飲食療法調(diào)節(jié)腸道菌群在UC中的作用機(jī)制

腸道菌群是人體腸道的正常微生物,能合成多種人體生長發(fā)育必需的物質(zhì).腸道菌群分為有益菌(如雙歧桿菌、乳桿菌、普氏菌)、條件致病菌(如腸球菌、腸桿菌)、病原菌(如變形桿菌、金黃色葡萄球菌)三種.UC活動期患者腸道菌群明顯不同于健康人,厭氧菌(如雙歧桿菌、擬桿菌、乳酸桿菌)明顯減少,需氧菌(如腸球菌、鏈球菌)總數(shù)升高[36,37].與健康個體相比,潰瘍性結(jié)腸炎患者的糞便微生物群中擬桿菌門和厚壁菌門的比例也顯著降低.因此,一些優(yōu)勢共生體成員(如Ⅳ型梭狀芽孢桿菌)的豐度減少,以及有害細(xì)菌(如硫酸鹽還原菌和大腸桿菌)的增加是UC發(fā)病的機(jī)制之一[38].而飲食療法可以調(diào)節(jié)腸道菌群,增加有益菌的數(shù)量和豐度,從而達(dá)到治療UC的目的.

3.1 介導(dǎo)腦－腸功能軸 臨床發(fā)現(xiàn),UC患者的生活質(zhì)量不佳,且壓力和抑郁會增加復(fù)發(fā)幾率.心理應(yīng)激可能通過改變腦－腸軸功能影響潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病[39,40].許多UC患者伴隨著抑郁狀態(tài),嚴(yán)重影響生活質(zhì)量,而經(jīng)抗抑郁治療后,患者的抑郁系數(shù)明顯下降且腸道炎癥顯著減輕.通過調(diào)節(jié)UC小鼠的抑郁狀態(tài),也發(fā)現(xiàn)腸道菌群的豐度增加.一方面,情緒會影響胃腸道動力;另一方面,腸道菌群的變化反過來導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生各種物質(zhì),刺激腸神經(jīng)系統(tǒng)和迷走神經(jīng)傳入,并促進(jìn)HPA軸的額外激活[41].

富含益生菌的飲食對腸道和大腦之間的雙向聯(lián)系非常重要[42].腸道和大腦之間的相互作用通過各種細(xì)菌的代謝物如SCFAs和它們穿越血腦屏障的能力以及具有神經(jīng)活性的特性,增加腸道通透性[43].而飲食療法通過改變腸道菌群,能參與調(diào)節(jié)腸－腦軸,對UC患者的心理狀態(tài)和腸道炎癥反應(yīng)起到積極的治療作用[44,45].

3.2 調(diào)節(jié)免疫作用 UC的發(fā)展最終可歸結(jié)于免疫異常,腸道炎癥主要是由巨噬細(xì)胞導(dǎo)致的.促炎因子主要有白介素(interleukin,IL)-6、IL-8、IL-22等,抑炎因子有IL-10、IL-2、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor beta,TGF-β)等.UC活動期,促炎因子明顯升高[46].腸道菌群顯示出重要的代謝和免疫功能,除了參與膽汁代謝,還分解產(chǎn)生SCFAs,促進(jìn)免疫調(diào)節(jié).如乳酸能刺激共生腸道細(xì)菌的生長,提高SCFAs水平(特別是丁酸鹽),丁酸鹽濃度的增加對炎癥反應(yīng)和傷口愈合時間有正向影響[47].研究證明飲食中的丁酸鹽通過抑制JAK2/STAT3通路、改善菌群的代謝紊亂,從而降低炎癥因子、減輕炎癥反應(yīng);還能抑制組蛋白脫乙酰酶(histone deacetylase,HDAC)活動,通過自噬途徑的激活抑制NF-κB的作用[48,49].

因此,細(xì)菌代謝物介導(dǎo)共生菌群和免疫系統(tǒng)之間的溝通,影響促炎和抗炎機(jī)制之間的平衡.飲食一方面本身即可以釋放抑炎因子,如ω-3多不飽和脂肪酸(深海魚類內(nèi)臟中富含該脂肪酸),還能下調(diào)炎癥因子、抑制巨噬細(xì)胞中NF-κB活化,降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖水平[50].另一方面可以調(diào)節(jié)腸道菌群,使其產(chǎn)生豐富的SCFAs,以調(diào)節(jié)先天和適應(yīng)性免疫應(yīng)答.

3.3 保護(hù)腸黏膜屏障 腸黏膜是保護(hù)大腸受損的第一道屏障,腸黏膜障礙在UC發(fā)病機(jī)制中占有重要地位.腸黏膜屏障分為免疫、機(jī)械、生物、化學(xué)屏障等4個部分.腸黏膜屏障不是靜態(tài)的屏障,而是與腸道微生物群和機(jī)體細(xì)胞發(fā)生強(qiáng)烈的相互作用.而穩(wěn)定的微生物群和黏液層對于防止病原菌引起宿主感染是必不可少的.

腸道微生物群通過影響腸道免疫系統(tǒng),如調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡等,從而阻止病原微生物定植于腸上皮細(xì)胞[51],保護(hù)免疫屏障.機(jī)械屏障(即腸道表面覆蓋的黏液層)主要由腸道上皮細(xì)胞和緊密連接復(fù)合體構(gòu)成.緊密連接復(fù)合體,它由密封蛋白(Claudins)、緊密連接咬合蛋白(Occludins)、閉鎖小帶(zonula occludens-1,ZO-1)和連接粘附分子組成.如雙歧桿菌可以增加ZO-1、Occludins的表達(dá)[52],口服鼠李糖乳桿菌和普拉梭菌通過增加小鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞Occludins和E－鈣黏蛋白(E-cadherin)的水平[53],能恢復(fù)上皮通透性的缺陷.腸道菌群作為微生物群體,也可以直接保護(hù)生物屏障,對維持上皮通透性和完整性有深遠(yuǎn)的影響.另外,腸道菌群分解產(chǎn)生的SCFAs作為上皮細(xì)胞和杯狀細(xì)胞增殖的直接能量來源,也能促進(jìn)腸黏膜屏障的修復(fù).此外,許多研究證明飲食不僅可以調(diào)節(jié)腸道菌群,還對化學(xué)屏障、機(jī)械屏障有不同程度的影響[54,55].膳食添加化合物,如谷氨酰胺也可降低腸道通透性,改善腸道屏障功能.

4 結(jié)論

飲食療法在維持腸道健康方面發(fā)揮著重要的作用,貫穿UC的發(fā)病、發(fā)展及預(yù)后的全過程.它不僅可以給UC患者提供營養(yǎng)支持,還能通過微生物群影響腸道黏膜屏障.更重要是能通過調(diào)節(jié)腸道菌群的配置、產(chǎn)生豐富的SCFAs,以調(diào)節(jié)免疫功能和微生物-腦-腸軸功能,改善UC患者的情緒及腸道狀態(tài).腸道菌群與宿主免疫系統(tǒng)相互作用,抑制病理生物的擴(kuò)張,促進(jìn)飲食底物的消化,同時與宿主免疫系統(tǒng)保持聯(lián)系和調(diào)節(jié).富含纖維的飲食有利于能夠分解纖維素和木聚糖水解的細(xì)菌生存,可以保護(hù)宿主免受炎癥和非感染性結(jié)腸疾病的傷害[56].因此,經(jīng)飲食療法調(diào)節(jié)后的腸道菌群的穩(wěn)態(tài)對UC癥狀具有明顯的緩解作用.不同類型的功能膳食成分,如膳食纖維、益生菌和多不飽和脂肪酸等都對腸道健康有著積極的影響.因此,根據(jù)腸道菌群的特性,我們可以通過飲食、服用益生菌、糞菌移植來恢復(fù)腸道菌群的平衡.所以,UC患者推薦采用高纖維、低精糖或加工食品的平衡植物性飲食.總之,有必要將飲食療法作為治療UC的重要手段之一.

然而,飲食療法直接作用于UC的機(jī)制尚不明確,所以在飲食療法廣泛用于UC患者之前,需要進(jìn)行大型臨床試驗、高質(zhì)量的飲食干預(yù)研究來確定治療成功的膳食成分,并且結(jié)合營養(yǎng)學(xué)專家意見,以促進(jìn)為UC患者制定循證飲食指南.