circRNA-miRNA調(diào)控非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)過(guò)程的研究進(jìn)展

黃家偉 李麗霞 張英

【關(guān)鍵詞】 circRNA miRNA 非小細(xì)胞肺癌 轉(zhuǎn)移

[Key words] circRNA miRNA Non-small cell lung cancer Metastasis

First-author’s address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.21.044

肺癌主要有四種組織學(xué)類(lèi)型：腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌和小細(xì)胞癌，最常見(jiàn)的為腺癌和鱗癌，其中前三種組織類(lèi)型屬于非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[1]。流行病學(xué)顯示肺癌仍然是全球癌癥死亡的主要原因，約占所有癌癥死亡人數(shù)的18%[2]。肺癌初診時(shí)的分期是患者預(yù)后的主要決定因素，5年生存率從Ⅰ期的50%～70%到Ⅳ期的1%～5%[3]。然而，僅約20%的患者確診時(shí)為Ⅰ期，而其余患者確診時(shí)多為ⅢB期或Ⅳ期[3]。當(dāng)肺癌出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（Ⅳ期）時(shí)，現(xiàn)有的治療手段有限且預(yù)后不佳，因此仍有必要不斷探索肺癌轉(zhuǎn)移的調(diào)控機(jī)制，提供新的治療策略。

既往都認(rèn)為生物遺傳信息按經(jīng)典中心法則進(jìn)行傳遞，因此作為生物功能執(zhí)行者的蛋白質(zhì)及其編碼基因一直都是研究的焦點(diǎn)，盡管編碼基因只占人類(lèi)基因組的2%[4]。而占據(jù)著基因組大部分的非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）雖然很早就被發(fā)現(xiàn)[5]，但一直被認(rèn)為是一種無(wú)生物學(xué)意義的轉(zhuǎn)錄剪接錯(cuò)誤產(chǎn)物。直到近十年，隨著高通量測(cè)序的發(fā)展，越來(lái)越多的ncRNA才被鑒別出來(lái)并具有生物學(xué)功能[5]。近年來(lái)ncRNA及腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制都是研究熱點(diǎn)，本綜述將介紹ncRNA中的circRNA、miRNA對(duì)NSCLC轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)過(guò)程的調(diào)控作用。

1 circRNA

circRNA是由3’和5’末端共價(jià)連接的閉環(huán)結(jié)構(gòu)，比線(xiàn)性RNA對(duì)核糖核酸酶（ribonuclease，RNase）有著更高的抵抗力，這導(dǎo)致了circRNA具有更長(zhǎng)半衰期及更高的穩(wěn)定性[6-7]。circRNA具有三種剪接模式：套索驅(qū)動(dòng)的環(huán)化、內(nèi)含子配對(duì)驅(qū)動(dòng)的環(huán)化和RNA結(jié)合蛋白（RNA binding protein，RBP）介導(dǎo)的剪接[8]。此外，根據(jù)circRNA的組成和來(lái)源可以分為3種主要類(lèi)型：外顯子circRNA（Exonic circRNA）、外顯子-內(nèi)含子環(huán)狀circRNAs（EIciRNA）、內(nèi)含子circRNA（ciRNA）[9]。circRNA對(duì)腫瘤及非腫瘤疾病都有著重要的調(diào)控作用[10-11]，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)的調(diào)控機(jī)制主要包括：與線(xiàn)性同源基因競(jìng)爭(zhēng)前體miRNA（pre-mRNA），參與親本基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能，翻譯，衍生偽基因，海綿miRNA[8]。因此具有廣泛調(diào)控作用及良好穩(wěn)定性的circRNA有希望成為一個(gè)新的診斷治療靶點(diǎn)[12]。

2 miRNA

Lee等[13]在秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)中首次發(fā)現(xiàn)了miRNA。miRNA是長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸的非編碼RNA，與Argonaute蛋白結(jié)合后可以促進(jìn)RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體（RNA-induced silencing complex，RISC）的組裝。miRNA與mRNA的3’非翻譯區(qū)（3’UTR）結(jié)合，可以通過(guò)RISC降解mRNA或阻止其翻譯[5]。據(jù)估計(jì)，miRNA可以靶向超過(guò)60%的人類(lèi)蛋白編碼基因，其中已有2 000多個(gè)miRNA被證明能夠調(diào)節(jié)人類(lèi)基因組中約三分之一基因的表達(dá)[14]。miRNA也參與調(diào)控多種疾病的發(fā)生發(fā)展[15]。對(duì)NSCLC侵襲轉(zhuǎn)移的調(diào)控也有相關(guān)的研究報(bào)道，如miR-758-3p可以通過(guò)調(diào)控NUSAP1抑制NSCLC增殖和侵襲遷移[16]。

3 circRNA-miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在非小細(xì)胞肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中的作用

根據(jù)Karreth等[17]提出的競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)源性RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）假說(shuō)，circRNA可以通過(guò)microRNA響應(yīng)元件（microRNA responseelements，MREs）對(duì)miRNA進(jìn)行調(diào)控，進(jìn)而影響下游的靶基因及信號(hào)通路。原發(fā)腫瘤的擴(kuò)散以及在遠(yuǎn)端組織中定植涉及了侵襲轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)的多個(gè)步驟，包括原發(fā)腫瘤細(xì)胞向周?chē)M織的局部侵襲，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)并在血液運(yùn)輸過(guò)程中存活，停滯并外滲通過(guò)血管壁進(jìn)入遠(yuǎn)處組織實(shí)質(zhì)，實(shí)質(zhì)內(nèi)形成微轉(zhuǎn)移病灶并開(kāi)始增殖[18]。在NSCLC中已有相關(guān)的研究報(bào)道表明circRNA-miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)參與這一復(fù)雜的多步驟級(jí)聯(lián)過(guò)程，包括介導(dǎo)細(xì)胞間及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白黏附、腫瘤血管內(nèi)滲、血管生成以及免疫逃避。

3.1 細(xì)胞間黏附 生物體中多種形式的細(xì)胞黏附由細(xì)胞黏附分子（cell adhesion molecules，CAM）介導(dǎo)的，這些黏附分子分為四大類(lèi)：鈣粘蛋白、整合素、選擇素和免疫球蛋白超家族。正常上皮細(xì)胞間的緊密結(jié)合是上皮細(xì)胞發(fā)揮屏障功能的重要基礎(chǔ)，這種細(xì)胞間黏附主要由鈣粘蛋白介導(dǎo)[19]。鈣粘蛋白通過(guò)其胞外結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞內(nèi)的連環(huán)蛋白和肌動(dòng)蛋白結(jié)合，其配體是與自身相同鈣粘蛋白分子。在侵襲過(guò)程中，細(xì)胞內(nèi)E-鈣粘蛋白（E-cadherin）表達(dá)下降并伴隨N-鈣粘蛋白（N-cadherin）的表達(dá)上調(diào)。前者可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞間的黏附，而后者在間充質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)結(jié)合從而促進(jìn)侵襲發(fā)生[20]。在非小細(xì)胞肺癌的研究中，Wei等[21]發(fā)現(xiàn)circPTPRA在NSCLC腫瘤組織中表達(dá)顯著下降，并且低表達(dá)水平與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后相關(guān)。機(jī)制上發(fā)現(xiàn)circPTPRA可以通過(guò)調(diào)控miR-96-5p/RASSF8信號(hào)軸上調(diào)腫瘤細(xì)胞中E-cadherin的表達(dá)量，進(jìn)而抑制NSCLC細(xì)胞侵襲的發(fā)生。相反的，circZFR通過(guò)調(diào)節(jié)miR-195-5p/KPNA4信號(hào)軸導(dǎo)致NSCLC細(xì)胞中N-cadherin表達(dá)上調(diào)，最終促進(jìn)腫瘤侵襲發(fā)生[22]。

3.2 細(xì)胞外基質(zhì)蛋白黏附 細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）約由300個(gè)基質(zhì)大分子組成，可分為膠原蛋白、蛋白聚糖和糖蛋白[23]。ECM具有兩種主要形式，間質(zhì)基質(zhì)和基底膜。間質(zhì)基質(zhì)可以將基質(zhì)中的細(xì)胞相互連接并連接至基底膜，其蛋白質(zhì)組成主要包括膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ等，纖連蛋白和彈性蛋白。而基底膜是一種更穩(wěn)定的片狀致密結(jié)構(gòu)，其排列在如上皮和內(nèi)皮細(xì)胞的基底表面，主要由Ⅳ型膠原蛋白和層粘連蛋白組成。這些ECM成分可被一系列的重構(gòu)酶修飾，如氧化酶和蛋白酶，EMC的重構(gòu)與腫瘤侵襲遷移密切相關(guān)[24]。

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是降解基底膜和間質(zhì)基質(zhì)的主要蛋白酶[25]。MMP家族有28個(gè)成員，至少23個(gè)在人體組織中表達(dá)[26]。MMP通常根據(jù)作用底物以及片斷同源性可分為6類(lèi)：膠原酶、明膠酶、基質(zhì)降解素、基質(zhì)溶解素、膜型基質(zhì)金屬蛋白酶和其他基質(zhì)金屬蛋白酶[27]。hsa_circ_0072088被發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌的腫瘤組織中異常上調(diào)，并可通過(guò)調(diào)控miR-377-5p/NOVA2信號(hào)軸上調(diào)NSCLC細(xì)胞中MMP2和MMP9的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤侵襲遷移[26]。hsa_circ_0000064也被發(fā)現(xiàn)在肺癌組織和細(xì)胞系中上調(diào)，并與腫瘤分期及淋巴轉(zhuǎn)移正相關(guān)。在NSCLC細(xì)胞中敲低hsa_circ_0000064后細(xì)胞的遷移和侵襲活性減弱，這可能與敲低hsa_circ_0000064后MMP-2和MMP-9表達(dá)下降相關(guān)[27]。

金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs）廣泛分布于人體內(nèi)[28]。它是金屬蛋白酶家族（MPs）的內(nèi)源性抑制劑，同時(shí)也是MMPs和α-雙整合素和金屬蛋白酶（ADAMs）的功能調(diào)節(jié)劑，發(fā)揮調(diào)控作用時(shí)形成1︰1緊密的抑制復(fù)合物。它們之間的平衡是維持ECM正常結(jié)構(gòu)、防止腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲遷移的關(guān)鍵因素[29]。Shen等[30]發(fā)現(xiàn)青藤堿可以下調(diào)NSCLC細(xì)胞中的miR-21，進(jìn)而上調(diào)RECK，TIMP-1/2和E-cadherin的表達(dá)，最終導(dǎo)致細(xì)胞侵襲遷移能力的下降。另外，miR-550a-3p和miR-130b也被發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)下調(diào)TIMP2促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的侵襲遷移[31-32]。

纖維連接蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）是細(xì)胞外基質(zhì)中的一種糖蛋白，目前其對(duì)腫瘤起促進(jìn)還是抑制作用仍有較多爭(zhēng)議[33]。纖維連接蛋白的一個(gè)特點(diǎn)是它能夠特異性地結(jié)合大量分子，包括細(xì)胞外基質(zhì)的其他成分、信號(hào)分子和細(xì)胞黏附分子。纖維連接蛋白與細(xì)胞之間存在相互作用并導(dǎo)致它們之間雙向串?dāng)_，一方面纖維連接蛋白可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能，另一方面也導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)依賴(lài)于細(xì)胞的變化[34]。在現(xiàn)有的NSCLC研究中發(fā)現(xiàn)，circCAMK2A在肺腺癌組織中過(guò)表達(dá)，并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、較晚臨床分期和預(yù)后不良密切相關(guān)。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)circCAMK2A可以通過(guò)海綿調(diào)控miR-615-5p/fibronectin 1信號(hào)軸，從而促進(jìn)MMP2和MMP9的表達(dá)，促進(jìn)肺腺癌的轉(zhuǎn)移[35]。因此，纖維連接蛋白在NSCLC中可能發(fā)揮促癌作用。

整合素（Integrins）是ECM中的主要細(xì)胞黏附受體，由18個(gè)α亞基和8個(gè)β亞基組合產(chǎn)生24個(gè)跨膜異二聚體，介導(dǎo)跨細(xì)胞膜的雙向信號(hào)傳導(dǎo)[36]。此外，整合素還介導(dǎo)ECM與細(xì)胞肌動(dòng)蛋白骨架相連，同時(shí)作為一個(gè)物理錨點(diǎn)和信號(hào)中樞，使得整合素幾乎涉及腫瘤侵襲遷移的每個(gè)步驟，包括癌癥的啟動(dòng)和增殖，局部侵襲和血管內(nèi)滲，循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）的存活，啟動(dòng)轉(zhuǎn)移性利基，繼發(fā)部分外滲和新組織轉(zhuǎn)移定植[37]。在NSCLC研究中發(fā)現(xiàn)，has_circ_0017956可以通過(guò)海綿miR-515-5p和提高ITGB8（Integrin Subunit Beta 8）的表達(dá)水平，促進(jìn)NSCLC細(xì)胞侵襲遷移的發(fā)生[38]。Xu等[39]發(fā)現(xiàn)，circPRKCA和ITGB1在NSCLC組織和細(xì)胞中表達(dá)升高，機(jī)制上circPRKCA通過(guò)海綿miR-384上調(diào)ITGB1的表達(dá)，促進(jìn)NSCLC細(xì)胞增殖和侵襲遷移。整合素與細(xì)胞肌動(dòng)蛋白骨架之間的調(diào)節(jié)還受到Rho家族介導(dǎo)，在NSCLC中已有研究發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0074027通過(guò)調(diào)控miR-2467-3p/RHOA信號(hào)軸促進(jìn)NSCLC細(xì)胞增殖和侵襲遷移[40]。

3.3 血管內(nèi)滲 血管內(nèi)滲是指腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散到血管系統(tǒng)的管腔內(nèi)。這種擴(kuò)散將導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞離開(kāi)原發(fā)病灶并向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。血管內(nèi)皮是阻止腫瘤細(xì)胞內(nèi)滲的重要屏障[41]，而腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）則可以協(xié)助腫瘤細(xì)胞突破該屏障并進(jìn)入血管內(nèi)。TAMs是主要的基質(zhì)細(xì)胞，有兩個(gè)亞群參與腫瘤細(xì)胞的血管內(nèi)滲：最初單核細(xì)胞由CCR2信號(hào)招募，腫瘤細(xì)胞通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）誘導(dǎo)單核細(xì)胞CXCR4表達(dá)上調(diào)，而血管周?chē)衫w維細(xì)胞表達(dá)的CXCL12則將這些表達(dá)CXCR4并攜帶腫瘤細(xì)胞的游走TAMs吸引到血管附近。一旦到達(dá)血管，游走性TAMs就分化為血管周?chē)奘杉?xì)胞，促進(jìn)血管滲漏和腫瘤細(xì)胞的血管內(nèi)滲[42]。Wei等[43]發(fā)現(xiàn)在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC組織中CXCR4的表達(dá)水平明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC組織，并且CXCR4在腫瘤組織中的高表達(dá)與其在TAMS中的表達(dá)平行。Zhang等[44]發(fā)現(xiàn)circFGFR1在NSCLC組織中顯著上調(diào)，機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)circFGFR1通過(guò)海綿miR-381-3p后上調(diào)CXCR4的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞侵襲遷移和免疫逃避。另一項(xiàng)研究中，circPTK2在NSCLC組織中顯著下調(diào)，尤其是轉(zhuǎn)移性組織中的circPTK2明顯低于非轉(zhuǎn)移性組織。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，circPTK2可以通過(guò)海綿miR-429/miR-200b-3p上調(diào)TIF1γ，而TIF1γ可以抑制由TGF-β信號(hào)通路誘導(dǎo)的腫瘤侵襲遷移[45]。

3.4 血管生成 無(wú)論是原發(fā)腫瘤還是轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)都需要大量的氧氣和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，一旦腫瘤超過(guò)1～2 mm3，則需要形成新的血管網(wǎng)絡(luò)來(lái)提供[46]。腫瘤血管生成依賴(lài)于一個(gè)高度復(fù)雜的程序，包括生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)重塑和基質(zhì)細(xì)胞相互作用。許多促血管生成的驅(qū)動(dòng)因子已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，其中最重要的是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）[47]。在VEGF家族中，VEGFA可能在調(diào)節(jié)血管生成和疾病中發(fā)揮主導(dǎo)作用[48]。hsa_circ_0021205在NSCLC組織和細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，其水平與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。在NSCLC細(xì)胞的機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0021205可以通過(guò)海綿miRNA-16-5p上調(diào)VEGFA表達(dá)水平，進(jìn)而導(dǎo)致NSCLC細(xì)胞侵襲遷移的發(fā)生[49]。

3.5 免疫逃避 在侵襲遷移的過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞需要逃避免疫識(shí)別并存活下來(lái)。程序性死亡配體/受體-1（PD-L1/PD-1）信號(hào)通路是腫瘤免疫抑制的重要組成部分，可以抑制T淋巴細(xì)胞的活化并增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫耐受性[50]。Xu等[51]發(fā)現(xiàn)circMET/miR-145-5p/CXCL3信號(hào)軸參與NSCLC的免疫逃避。在NSCLC組織中CD8+T細(xì)胞的數(shù)量顯著降低，進(jìn)一步分析提示circMET或CXCL3表達(dá)和CD8+T細(xì)胞之間呈負(fù)相關(guān)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)circCPA4可以通過(guò)let-7 miRNA/PD-L1軸調(diào)節(jié)NSCLC細(xì)胞的增殖、遷移、干細(xì)胞性和耐藥性，并能依靠分泌PD-L1滅活CD8+T細(xì)胞[52]。

NF-κB被認(rèn)為參與介導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)、免疫反應(yīng)過(guò)程以及細(xì)胞因子產(chǎn)生，對(duì)免疫細(xì)胞具有促炎作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞有抑癌或者促癌的作用[53]。在NSCLC的研究中，Zhou等[54]發(fā)現(xiàn)circcMras、ABHD5、ATG在肺腺癌的組織和細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，機(jī)制上circcMras/ABHD5/ATGL軸可以通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路抑制細(xì)胞增殖和侵襲遷移，而在此研究中NF-κB發(fā)揮了抑癌作用。

4 展望

當(dāng)NSCLC出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，疾病已進(jìn)入晚期（Ⅳ期），現(xiàn)有的治療手段療效有限。因此，不斷闡明NSCLC轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展機(jī)制以及發(fā)掘新的預(yù)測(cè)手段及治療靶點(diǎn)仍然是重要的。早期可手術(shù)的肺癌患者的生存率明顯高于晚期患者，而circRNA可以在血漿、外泌體中穩(wěn)定存在[55]，這將有望提供一種新的損傷小、快捷準(zhǔn)確的早期診斷策略。此外circRNA-miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)參與了非小細(xì)胞肺癌侵襲遷移的各個(gè)級(jí)聯(lián)過(guò)程并發(fā)揮關(guān)鍵作用，這可能是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。但是該調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與腫瘤的其他調(diào)控機(jī)制之間的相互聯(lián)系尚未完全明確，而腫瘤的異質(zhì)性也大大增加了此復(fù)雜性，因此這值得不斷地深入研究、闡明致病機(jī)制，探索新的治療方法以改善患者預(yù)后。

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（收稿日期：2021-05-24） （本文編輯：程旭然）