阿糖胞苷聯(lián)合地西他濱治療急性髓系白血病患者的有效性及對(duì)外周血T淋巴細(xì)胞亞群的影響

崔文婷 胡蘇 黃燕

【關(guān)鍵詞】 急性髓系白血病 阿糖胞苷 地西他濱 T淋巴細(xì)胞亞群 血清酶

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of Cytarabine combined with Decitabine in the treatment of acute myeloid leukemia and its effect on peripheral blood T lymphocyte subsets. Method： A total of 70 patients with acute myeloid leukemia admitted to our hospital from January 2015 to December 2020 were selected， and they were randomly divided into control group and study group according to number table method， 35 patients in each group. The control group was treated with Mitoxantrone combined with Cytarabine， and the study group was treated with Cytarabine combined with Decitabine. The efficacy， occurrence of ADR were compared between two groups， the peripheral blood T lymphocyte subsets （CD4+， CD8+， CD4+/CD8+）， serum enzyme levels [lactate dehydrogenase （LDH）， glutamyl transpeptidase （GGT）， alkaline phosphatase （ALP）， hydroxybutyrate dehydrogenase （HBDH）] before and after treatment were compared between two groups. Result： The total effective rate of the study group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in LDH， GGT， ALP and HBDH between two groups （P>0.05）; after treatment， LDH， GGT， ALP and HBDH of both groups were lower than those of before treatment， and those of the study group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in CD4+， CD8+ and CD4+/CD8+ between two groups （P>0.05）; after treatment， CD8+ of both groups were lower than those of before treatment， CD4+ and CD4+/CD8+ of both groups were higher than those of before treatment， CD8+ of the study group was lower than that of the control group， CD4+ and CD4+/CD8+ of the study group were higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （P>0.05）. Conclusion： The combination of Cytarabine and Decitabine in the treatment of acute myeloid leukemia patients can improve the curative effect， improve the immune function and serum enzyme level， no obvious adverse reactions， safe and reliable， worthy of promotion and application.

[Key words] Acute myeloid leukemia Cytarabine Decitabine T lymphocyte subsets Serum enzyme

First-author’s address： Jiujiang First People’s Hospital， Jiujiang 343100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.21.001

白血病發(fā)生的原因主要是患者體內(nèi)的造血干細(xì)胞出現(xiàn)的惡性克隆性病變，包括細(xì)胞增殖、分化及凋亡異常等，久而久之都積存在患者的骨髓與其他造血組織中，嚴(yán)重阻礙了人體骨髓的造血功能，由于患者身體素質(zhì)的差異，很多老年人及兒童的身體免疫力較差，耐受能力不強(qiáng)，因此也延長(zhǎng)了骨髓抑制周期，而對(duì)患者進(jìn)行化療，容易出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，安全性較差[1]。除此之外，大部分白血病患者還會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的貧血、異常出血及代謝紊亂的情況，病情越嚴(yán)重其預(yù)后效果也就越差，在臨床治療時(shí)也極為棘手[2-3]。近年來，隨著阿糖胞苷方案的優(yōu)勢(shì)得到了越來越多的醫(yī)學(xué)者們的認(rèn)可，明顯提高了臨床治愈率[4]。同時(shí)相關(guān)研究結(jié)果顯示，患者的DNA甲基化與白血病的發(fā)生及進(jìn)展存在一定的關(guān)聯(lián)，地西他濱在去甲基化方面有著顯著的效果，可加速腫瘤細(xì)胞的凋亡[5]。本院對(duì)白血病患者采用不同的方案進(jìn)行治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月-2020年12月本院收治的70例白血病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)相關(guān)檢查均確診為白血病[6];（2）無腎臟或其他慢性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者依從性較差;（2）合并其他血液疾病;（3）臨床資料缺失;（4）合并溝通障礙或精神疾病;（5）對(duì)本研究所使用藥物過敏。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，每組35例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 給予米托蒽醌聯(lián)合阿糖胞苷方案治療：將5 mg米托蒽醌[生產(chǎn)廠家：浙江瑞新藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10960120，規(guī)格：5 mg（按米托蒽醌計(jì)算）]溶于50 mL的5%葡萄糖注射液中，采用靜脈滴注的方式給藥，滴注時(shí)間控制在30 min以上即可。1次/d，連續(xù)使用3 d，然后停藥2周。阿糖胞苷注射液（生產(chǎn)廠家：Hospira Australia Pty Ltd，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20160229，規(guī)格：1 mL︰0.1 g）100～200 mg/d，靜脈滴注，連續(xù)給藥5～10 d，然后停藥1周，然后按照上述治療方法再次進(jìn)行治療。

1.2.2 研究組 給予阿糖胞苷聯(lián)合地西他濱方案治療：地西他濱注射液（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)南京順欣制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20120067，規(guī)格：25 mg）使用劑量為10 mg/m2，滴注時(shí)間控制在3 h左右，每8小時(shí)一次，連續(xù)治療5 d，停藥1周，然后再對(duì)患者進(jìn)行上述治療。阿糖胞苷的使用方法和劑量同對(duì)照組。兩組患者均治療4個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組療效。以《成人急性髓系白血病中國(guó)診療指南》為依據(jù)進(jìn)行判斷。完全緩解（CR）：治療后血紅細(xì)胞及白細(xì)胞水平恢復(fù)正常，頭暈、水腫等臨床癥狀消失，原始細(xì)胞≤5%;部分緩解（PR）：治療后臨床癥狀得到控制，原始細(xì)胞>5%但≤20%;無變化（NC）：治療前后癥狀無明顯改善，原始細(xì)胞>20%[7]。總有效=完全緩解+部分緩解。（2）比較兩組治療前后的外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平，收集兩組患者的空腹靜脈血3～5 mL，置于避光室內(nèi)30 min，將1 mL的細(xì)胞裂解液融入其中，再進(jìn)行兩次PBS洗滌，采用低速離心5 min，取血清加入200 μL PBS液，重懸后用流式細(xì)胞儀對(duì)其血清中的CD8+、CD4+和CD4+/CD8+水平進(jìn)行檢測(cè)。（3）比較兩組患者治療前后血清內(nèi)的血清酶水平，包括乳酸脫氫酶（LDH）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、羥丁酸脫氫酶（HBDH）。（4）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括食欲不振、惡心、嘔吐。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組男24例，女11例;年齡38～74歲，平均（51.2±3.3）歲;急性白血病分型：M2型6例，M4型9例，M5型13例，M6型7例。研究組男21例，女14例;年齡36～77歲，平均（52.6±3.9）歲;急性白血病分型：M2型5例，M4型11例，M5型12例，M6型7例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效比較 研究組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 治療前，兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組CD8+均低于治療前，CD4+、CD4+/CD8+均高于治療前，研究組CD8+低于對(duì)照組，CD4+和CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組血清酶水平比較 治療前，兩組LDH、GGT、ALP、HBDH比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組LDH、GGT、ALP、HBDH均低于治療前，且研究組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

近年來，阿糖胞苷聯(lián)合地西他濱方案在臨床治療白血病中得到了廣泛的應(yīng)用[8-9]。阿糖胞苷屬于嘧啶類抗代謝藥物，該物質(zhì)可以代替正常的脫氧胞苷進(jìn)入DNA，從而影響DNA的復(fù)制，使腫瘤代謝出現(xiàn)紊亂[10-11]。以上兩種藥物配合使用可以有效阻礙腫瘤細(xì)胞的分裂、合成[12]。若劑量使用不合理會(huì)增加患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率[13]。粒細(xì)胞集落刺激因子屬于糖蛋白，但較為特殊，對(duì)人體造血細(xì)胞的繁殖和分裂可產(chǎn)生促進(jìn)效果，同時(shí)對(duì)白血病細(xì)胞進(jìn)行刺激，使其快速進(jìn)入到增殖周期，讓化療藥物的藥效達(dá)到最大值，增加對(duì)白血病細(xì)胞的殺傷力[14]。阿糖胞苷聯(lián)合地西他濱方案中含有四種藥物，且藥理機(jī)制均不相同，配合使用可以發(fā)揮出更強(qiáng)大的抗腫瘤效果[15]。經(jīng)相關(guān)研究結(jié)果顯示，白血病患者的DNA容易出現(xiàn)甲基化現(xiàn)象，而腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展與此也有著一定的關(guān)聯(lián)[16]。地西他濱也可以對(duì)DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶實(shí)現(xiàn)有效抑制，該藥物可以結(jié)合DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶并使其活性消失進(jìn)入到DNA中，使抑癌基因的甲基化輕快發(fā)生逆轉(zhuǎn)，加速腫瘤細(xì)胞的分化凋亡。另外還有研究者指出，地西他濱可以將CD8+、CD4+、T細(xì)胞分化成可調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，從而改善外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平，起到提高患者免疫功能的效果[17]。

有研究結(jié)果顯示：阿糖胞苷聯(lián)合地西他濱組患者的臨床治療效果明顯高于米托蒽醌聯(lián)合阿糖胞苷組[18]。本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與相關(guān)研究結(jié)果一致?；颊邫C(jī)體的免疫水平可監(jiān)控白血病患者的病情進(jìn)展情況，患者免疫水平越高，患者的免疫功能越不容易受到破壞，因此在提高患者免疫功能水平在臨床治療中具有一定的臨床價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組CD8+均低于治療前，CD4+、CD4+/CD8+均高于治療前，研究組CD8+低于對(duì)照組，CD4+和CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。因此說明采用阿糖胞苷聯(lián)合地西他濱對(duì)白血病患者進(jìn)行治療，可降低對(duì)患者免疫功能的損傷，同時(shí)還可以改善患者的免疫能力。分析原因可能是地西他濱可以改善患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平，從而達(dá)到提高免疫功能的效果[19]。

臨床中檢測(cè)血液系統(tǒng)惡性腫瘤的常見指標(biāo)為血清酶，白血病、淋巴瘤等疾病中患者體內(nèi)的血清酶水平聚會(huì)出現(xiàn)異常增高的情況，可以作為檢測(cè)疾病發(fā)展的重要指標(biāo)[20]。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組LDH、GGT、ALP、HBDH比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組LDH、GGT、ALP、HBDH均低于治療前，且研究組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。因此說明阿糖胞苷與地西他濱聯(lián)合使用可以將腫瘤細(xì)胞殺滅。分析原因可能是，阿糖胞苷與地西他濱可以起到協(xié)同效果，同時(shí)地西他濱能可以加速腫瘤細(xì)胞的分化凋亡有一定的關(guān)聯(lián)。

綜上所述，阿糖胞苷與地西他濱聯(lián)合的方案對(duì)白血病患者進(jìn)行治療，可提高療效，改善免疫功能及血清酶水平，無明顯不良反應(yīng)，安全可靠，值得推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2021-06-08） （本文編輯：張明瀾）