耐甲氧西林金黃色葡萄球菌研究進(jìn)展

黃顯曄，謝宇庭，張鵬宇

(1.黑龍江省大慶市杜爾伯特縣畜牧技術(shù)服務(wù)中心，黑龍江 大慶 163000；2.黑龍江省齊齊哈爾市畜牧總站，黑龍江 齊齊哈爾 161006；3.黑龍江省農(nóng)業(yè)科學(xué)院畜牧獸醫(yī)分院，黑龍江 齊齊哈爾 161000)

0 引言

隨著抗生素的廣泛使用，細(xì)菌的耐藥性問(wèn)題逐漸顯現(xiàn)出來(lái)。其中，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-ResistantStaphylococcusaureus，MRSA)是耐藥細(xì)菌中的典型代表。MRSA是指能抵抗甲氧西林以及其他β-內(nèi)酰胺類藥物的一類金黃色葡萄球菌。在臨床上由于其嚴(yán)重的耐藥性，出現(xiàn)醫(yī)治困難的情況，對(duì)人及動(dòng)物安全造成較大影響，給公共衛(wèi)生安全事業(yè)帶來(lái)了不小的挑戰(zhàn)。近年來(lái)，在動(dòng)物源，尤其是乳房炎以及子宮內(nèi)膜炎病例中，經(jīng)常分離出MRSA菌株，對(duì)畜禽養(yǎng)殖行業(yè)造成了不小的經(jīng)濟(jì)損失[1]?？蒲腥藛T對(duì)MRSA菌株進(jìn)行了研究，探索其臨床特性以及耐藥機(jī)制，并不斷尋找對(duì)其的治療方法。本文對(duì)MRSA菌株的流行病學(xué)、耐藥機(jī)制以及防治研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

甲氧西林于20世紀(jì)50年代在臨床使用，由于其對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，曾有效控制住了耐青霉素金黃色葡萄球菌的流行。但是，隨著其廣泛的使用，金黃色葡萄球菌對(duì)其的耐藥性逐漸產(chǎn)生。在1961年，首個(gè)MRSA菌株被英國(guó)學(xué)者報(bào)道。隨后，在世界各地都發(fā)現(xiàn)了MRSA菌株，并且在20世紀(jì)80年代時(shí)，其檢出率達(dá)到了高峰。我國(guó)在20世紀(jì)70年代，也出現(xiàn)了MRSA菌株的報(bào)道。1977-1979年，上海某地區(qū)200株金黃色葡萄球菌中，MRSA占比為5%。1985-1986年，天津4所醫(yī)院165株金黃色葡萄球菌中，55株為MRSA菌株[2]。動(dòng)物源MRSA疾病的相關(guān)報(bào)道也開始出現(xiàn)，尤其是奶牛乳房炎的病例。如孟丹等從新疆地區(qū)引起奶牛乳房炎以及奶牛子宮內(nèi)膜炎病例中分離出71株金黃色葡萄球菌，其中13株就為MRSA菌株[3]?？蒲腥藛T發(fā)現(xiàn)，MRSA菌株逐漸從人傳播到了動(dòng)物，并且動(dòng)物源的MRSA菌株在全國(guó)范圍內(nèi)都有報(bào)道。這對(duì)于動(dòng)物疾病的防治產(chǎn)生了極大阻礙，帶來(lái)了許多治療難題。

2 耐藥機(jī)制

青霉素結(jié)合蛋白(Penicillin-binding proteins，PBPs)在細(xì)菌細(xì)胞壁合成時(shí)起了關(guān)鍵作用。β-內(nèi)酰胺類藥物主要與青霉素結(jié)合蛋白上的相應(yīng)位點(diǎn)相結(jié)合，從而破壞細(xì)胞壁的合成，產(chǎn)生抗菌效果。甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(Methicillin-SensitiveStaphylococcusaureus，MSSA)有4種青霉素結(jié)合蛋白，分別為PBP1、PBP2、PBP3以及PBP4。青霉素結(jié)合蛋白又分為必須蛋白和非必須蛋白，其中PBP1、PBP2以及PBP3為必須蛋白，β-內(nèi)酰胺類藥物與其結(jié)合后可發(fā)揮最大的抗菌效果。MRSA可產(chǎn)生一種額外的青霉素結(jié)合蛋白，稱為PBP2a。PBP2a不與β-內(nèi)酰胺類藥相結(jié)合，從而保證了細(xì)菌細(xì)胞壁的完整，表現(xiàn)出了β-內(nèi)酰胺類藥物的耐藥性。相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)，PBP2a的合成是由mecA基因合成的。另外發(fā)現(xiàn)了一些表型為甲氧西林耐藥的金黃酥葡萄球菌，但是卻沒(méi)有檢測(cè)到mecA，經(jīng)研究后發(fā)現(xiàn)了新的mec基因，命名為mecC。mecDNA可以在轉(zhuǎn)座子的作用下插入其他染色體或質(zhì)粒中，從而讓耐藥性傳播[4]。

3 耐藥基因

3.1 mecA基因

mecA基因由于可以編碼PBP2a，成為了MRSA重要的耐藥基因。mecA基因的表達(dá)主要由mecRⅠ-mecⅠ系統(tǒng)和blaRⅠ和mec Ⅰ系統(tǒng)控制。有研究表明，MRSA中的mecA基因的表達(dá)程度與其對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的耐藥程度呈現(xiàn)正相關(guān)[5]。

3.2 mecC基因

2011年，在英國(guó)發(fā)現(xiàn)了一些表型為甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌，但是卻為mecA陰性。經(jīng)過(guò)測(cè)序后發(fā)現(xiàn)了一種與mecA具有高度同源性的基因，命名為mecC[6]。mecC與mecC一樣，具有編碼PBP2a的能力。

3.3 其他基因

一些研究表明fem基因家族以及van基因也對(duì)MRSA耐藥性產(chǎn)生起到了一定的作用。目前已知的fem基因家族包括了femA到femF、LLm和sigB。其中對(duì)于femA以及femB的研究較多。許多研究表明，fem基因家族與MRSA的高水平的耐藥性有關(guān)。也有一些研究表明，攜帶van基因的糞腸球菌可以通過(guò)把耐藥質(zhì)粒轉(zhuǎn)移到金黃色葡萄球菌中，從而使其獲得耐藥性[7]。

4 動(dòng)物源MRSA

起初，MRSA被認(rèn)為是人獨(dú)有的病原菌。直到1972年，首次在奶牛乳房炎中分離出MRSA菌株[8]。隨后，有很多動(dòng)物源的MRSA菌株被報(bào)道了出來(lái)。在世界各地都有從患病動(dòng)物體內(nèi)分離出MRSA菌株的報(bào)道。其中，歐洲以及美國(guó)的報(bào)道較少。但是在丹麥、荷蘭以及比利時(shí)這些國(guó)家中，動(dòng)物源的MRSA菌株報(bào)道較多。在我國(guó)也有一些相關(guān)的報(bào)道，其中絕大多數(shù)菌株都是從奶牛乳房炎以及子宮內(nèi)膜炎病例中分離出來(lái)的。陳云就對(duì)303個(gè)奶牛乳房炎奶樣品中分離得到73株MRSA菌株，并對(duì)其進(jìn)行了相關(guān)研究[1]。劉君等人從新疆地區(qū)奶牛樣品中分離出105株金黃色葡萄球菌，其中檢測(cè)出36株MRSA菌株，檢出率高達(dá)36.29%[9]。MRSA菌株不僅對(duì)人類的健康產(chǎn)生了極大地威脅，也對(duì)動(dòng)物的生命造成了極大地?fù)p害，給畜禽養(yǎng)殖行業(yè)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失。

5 治療方法

MRSA普遍具有多重耐藥性，對(duì)青霉素類、四環(huán)素類、林可霉素類、氨基糖苷類以及喹諾酮類藥物表現(xiàn)出耐藥性。在臨床上對(duì)其的治療依然是一個(gè)難題。目前，對(duì)其最有效的藥物依然是萬(wàn)古霉素。但是，隨著普遍使用萬(wàn)古霉素治療MRSA引起的疾病，一些MRSA菌株逐漸出現(xiàn)了萬(wàn)古霉素的耐藥性。這使得MRSA菌株逐漸成為了一種超級(jí)細(xì)菌。隨著，我國(guó)科研人員的逐步探索，一些治療辦法被證實(shí)是有用的，這其中就包括了天然化合物以及中藥與抗生素的聯(lián)合治療。例如鐘靈對(duì)茶黃素與β-內(nèi)酰胺類抗生素協(xié)同抗MRSA作用以及機(jī)制進(jìn)行了相關(guān)研究。表明，茶黃素與8種β-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)MRSA有明顯的協(xié)同抑制作用，對(duì)于治療MRSA引起的疾病具有良好的效果[10]。楊露等就對(duì)麻黃附子細(xì)辛湯聯(lián)合抗生素的體外抗耐甲氧西林金葡菌作用進(jìn)行了相關(guān)研究，得出麻黃附子細(xì)辛湯聯(lián)合抗生素對(duì)于MRSA菌株具有更明顯的抗菌效應(yīng)[11]。

6 結(jié)語(yǔ)

MRSA菌株對(duì)于人類以及動(dòng)物生命安全造成了不小的威脅。目前，許多科研人員對(duì)MRSA菌株進(jìn)行了多方面的研究，以期在基因水平對(duì)其治療提供幫助。我國(guó)的科研人員也積極開展中藥與抗生素聯(lián)用對(duì)MRSA菌株引起疾病的治療研究，并且取得了不小的突破。相信隨著科技的進(jìn)步，未來(lái)會(huì)有更多的藥物對(duì)MRSA菌株起到良好的抗菌效果，使這個(gè)超級(jí)細(xì)菌有藥可治。