基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究用中醫(yī)藥治療肺間質(zhì)纖維化的進(jìn)展

云 夢(mèng)，朱振剛

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381）

肺間質(zhì)纖維化是一種累及肺泡、肺間質(zhì)、細(xì)支氣管的慢性進(jìn)展性肺間質(zhì)炎癥性疾病。此病具有起病隱匿、病因病機(jī)不明、患者預(yù)后差及死亡率高等特點(diǎn)。此病患者需要長(zhǎng)期或反復(fù)住院，可嚴(yán)重影響其生存質(zhì)量。目前西醫(yī)常采用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗纖維化制劑等藥物治療肺間質(zhì)纖維化。用此類藥物治療肺間質(zhì)纖維化雖然可取得一定的療效，但存在副作用大、價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)中并無(wú)肺間質(zhì)纖維化這一病名，根據(jù)其臨床特點(diǎn)可將其歸于“肺痿”、“肺痹”等范疇。隨著現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)的發(fā)展，中醫(yī)藥在肺間質(zhì)纖維化的治療中越來(lái)越受到重視。有報(bào)道稱，用中醫(yī)藥治療肺間質(zhì)纖維化具有療效好、不良反應(yīng)少、費(fèi)用低及患者對(duì)治療的依從性高等優(yōu)點(diǎn)。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)是指能夠從大量、繁雜、散碎的數(shù)據(jù)中提取有價(jià)值的信息、總結(jié)潛藏規(guī)律的一種技術(shù)。目前，已有一些研究者應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)來(lái)研究用中醫(yī)藥治療肺間質(zhì)纖維化的情況，希望通過(guò)應(yīng)用該技術(shù)從散碎、不成體系的臨床經(jīng)驗(yàn)中總結(jié)出能夠指導(dǎo)臨床工作的一般規(guī)律。本文主要是基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究用中醫(yī)藥治療肺間質(zhì)纖維化的進(jìn)展。

1 數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的資料來(lái)源、研究方法和工具

肺間質(zhì)纖維化的數(shù)據(jù)挖掘資料主要來(lái)源于各網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)、各高校圖書館藏書及臨床真實(shí)病例，包括發(fā)表的現(xiàn)代中醫(yī)藥研究期刊論文、中醫(yī)藥碩博論文、古代醫(yī)籍醫(yī)案、患者的住院及門診數(shù)據(jù)等。數(shù)據(jù)挖掘方法包括頻數(shù)分析、聚類分析、關(guān)聯(lián)分析、因子分析、異常點(diǎn)發(fā)掘等。頻數(shù)分析是進(jìn)行該研究必不可少的統(tǒng)計(jì)方法；聚類分析、因子分析可對(duì)繁雜的癥狀、舌脈、復(fù)方及藥物進(jìn)行分類、歸納；關(guān)聯(lián)分析通常用來(lái)挖掘藥物間的配伍關(guān)系。進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘應(yīng)用的統(tǒng)計(jì)工具包括Microsoft Office Excel、Epi Data、Access數(shù) 據(jù) 庫(kù)、SPSS Statistics、SPSS Clementine、SPSS Modeler、“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”、“中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院科研病例采集系統(tǒng)”、“名老中醫(yī)學(xué)術(shù)思想挖掘平臺(tái)”、“中醫(yī)藥關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘軟件”、“肺病現(xiàn)代文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)”。其中大多數(shù)研究者均使用Microsoft Office Excel建立的數(shù)據(jù)庫(kù)，并應(yīng)用SPSS系列軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。

2 基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究肺間質(zhì)纖維化的臨床特征

目前，應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究肺間質(zhì)纖維化臨床特征的資料包括臨床病例資料[1-6]和數(shù)據(jù)庫(kù)中的臨床研究文獻(xiàn)[7-8]兩種。前者（臨床病例資料）存在樣本小、地域性明顯等缺點(diǎn)，后者（數(shù)據(jù)庫(kù)中的臨床研究文獻(xiàn)）則存在主觀性、統(tǒng)計(jì)偏移及病例來(lái)源不穩(wěn)定等問(wèn)題。采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)進(jìn)行研究的大致方法是對(duì)肺間質(zhì)纖維化的臨床證候進(jìn)行頻數(shù)分析，然后進(jìn)行聚類分析和因子分析，歸類出相關(guān)癥狀組，提取證素，并總結(jié)臨床證型。通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，眾多研究者均肯定氣短、咳嗽為肺間質(zhì)纖維化最常見且貫穿病程始終的癥狀。對(duì)于本病的證素，眾多研究者均認(rèn)為“氣虛”、“陰虛”、“血瘀”為本病的證素。關(guān)于“痰濁”、“痰濕”、“痰熱”、“陽(yáng)虛”[1]等是否為本病的證素，眾多研究者尚未達(dá)成一致?？紤]這可能與文獻(xiàn)中病例的地域因素及患者的病情是否處于急性期等有關(guān)。在肺間質(zhì)纖維化的病位方面，絕大多研究者都肯定了肺、腎二臟為肺間質(zhì)纖維化的主要病位。趙仲雪[7]將經(jīng)絡(luò)列入肺間質(zhì)纖維化的病位證素中，并證明了經(jīng)絡(luò)在本病發(fā)生發(fā)展中的重要地位。張紓難[2]不同于其他研究者，提出了“心氣虛”證，強(qiáng)調(diào)了“心”在肺間質(zhì)纖維化發(fā)生發(fā)展中的作用（考慮這可能與肺間質(zhì)纖維化患者隨著病情的進(jìn)展會(huì)出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓、肺源性心臟病等有關(guān)）。但這一結(jié)論值得商榷。肺間質(zhì)纖維化虛實(shí)夾雜的病機(jī)特點(diǎn)得到研究者的廣泛認(rèn)同。趙仲雪[7]研究發(fā)現(xiàn)，在肺間質(zhì)纖維化中，實(shí)性證素的占比高于虛性證素，并認(rèn)為本病的病機(jī)為虛實(shí)夾雜且以實(shí)為主?；竦萚8]研究發(fā)現(xiàn)，在肺間質(zhì)纖維化中，虛性證素的占比略多于實(shí)性證素。導(dǎo)致兩位學(xué)者研究結(jié)論不同的原因可能是其納入研究文獻(xiàn)的時(shí)間不同。在肺間質(zhì)纖維化的證型方面，雖然眾多研究者未能達(dá)成一致，但總體不離肺、腎、經(jīng)絡(luò)與氣虛、陰虛、血瘀的排列組合。此外，也有研究者研究了證素、證型與肺間質(zhì)纖維化患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)的關(guān)系。薛寒[3]研究發(fā)現(xiàn)，脾腎陽(yáng)虛型和氣陰兩虛型肺間質(zhì)纖維化患者的血氧飽和度（oxygen saturation of blood，SaO2）、動(dòng)脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）均低于其他證型的肺間質(zhì)纖維化患者。這提示脾腎陽(yáng)虛和氣陰兩虛可能是肺間質(zhì)纖維化發(fā)展到中晚期的表現(xiàn)，對(duì)于此類患者在臨證時(shí)要慎用攻伐之品。付小芳等[4]研究肺間質(zhì)纖維化患者的虛證與肺CT評(píng)分、36項(xiàng)健康狀況調(diào)查問(wèn)卷（the MOS 36-item Short-Form Health Survey，SF-36）評(píng)分之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)肺脾腎虛型與肺腎虛型肺間質(zhì)纖維化患者的肺CT評(píng)分均高于其他證型的肺間質(zhì)纖維化患者，其SF-36評(píng)分中的軀體功能評(píng)分均低于其他證型的肺間質(zhì)纖維化患者。這說(shuō)明，與其他證型的肺間質(zhì)纖維化患者相比，肺脾腎虛型與肺腎虛型肺間質(zhì)纖維化患者的病情更加嚴(yán)重。孫慶亮[5]研究發(fā)現(xiàn)，在肺間質(zhì)纖維化患者中，氣陽(yáng)兩虛、痰瘀內(nèi)結(jié)型肺間質(zhì)纖維化患者的占比最高，且具有平均年齡大、男性患者為主等特點(diǎn)，而氣陰兩虛、痰熱內(nèi)蘊(yùn)型肺間質(zhì)纖維化患者則具有平均年齡小、服用激素多等特點(diǎn)。

3 基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究用中醫(yī)藥治療肺間質(zhì)纖維化的進(jìn)展

3.1 治療肺間質(zhì)纖維化的中藥方劑

在應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)中藥方劑配伍的規(guī)律進(jìn)行研究時(shí)，根據(jù)資料的來(lái)源可將研究?jī)?nèi)容分為古代方劑研究和現(xiàn)代復(fù)方研究。絕大多數(shù)文獻(xiàn)對(duì)治療肺間質(zhì)纖維化的古代方劑進(jìn)行研究的關(guān)鍵詞均為“肺痿”、“肺痹”。相關(guān)文獻(xiàn)中治療“肺痿”時(shí)應(yīng)用頻率最高的單味中藥為甘草，且其中應(yīng)用頻率較高的中藥多入于肺經(jīng)，亦有入于脾經(jīng)、胃經(jīng)的中藥[8]。相關(guān)文獻(xiàn)中治療“肺痿”時(shí)應(yīng)用頻率最高的中藥種類為補(bǔ)虛藥（其中又以補(bǔ)氣藥、補(bǔ)陰藥最為常用），其次為化痰止咳平喘藥。這說(shuō)明，我國(guó)古代醫(yī)家在治療“肺痿”時(shí)多以補(bǔ)氣養(yǎng)陰為主要原則。相關(guān)文獻(xiàn)中治療“肺痹”時(shí)應(yīng)用頻率最高的單味中藥為杏仁，常用的藥對(duì)為杏仁與瓜蔞皮、茯苓、郁金的配伍[9]。其他應(yīng)用頻率較高的中藥有茯苓、桔梗、瓜蔞皮、半夏、紫菀、人參等?？梢姡覈?guó)古代醫(yī)家治療“肺痹”時(shí)的主要原則為止咳化痰平喘兼補(bǔ)肺氣。曹愛玲等[10]分別對(duì)治療“肺痿”、“肺痹”的古方進(jìn)行挖掘研究，認(rèn)為“肺痹”向“肺痿”的轉(zhuǎn)變就是肺間質(zhì)纖維化的過(guò)程，并指出在臨床上應(yīng)按照早期“肺痹”、中期“痹中有痿”、晚期“肺痿”的規(guī)律對(duì)肺間質(zhì)纖維化進(jìn)行辨證論治。

關(guān)于現(xiàn)代復(fù)方的研究，多數(shù)學(xué)者均肯定了補(bǔ)氣藥、補(bǔ)陰藥、活血藥在肺間質(zhì)纖維化治療中的主導(dǎo)地位[11-15]。另外，止咳化痰平喘藥在此病的治療中也經(jīng)常使用。對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)中治療肺間質(zhì)纖維化藥物的使用頻率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，黃芪以絕對(duì)優(yōu)勢(shì)成為現(xiàn)代復(fù)方中治療本病最常用的藥物。在藥物歸經(jīng)方面，治療肺間質(zhì)纖維化的藥物中入肺經(jīng)的藥物應(yīng)用頻率最高，其次為入脾經(jīng)、腎經(jīng)、肝經(jīng)、胃經(jīng)的藥物。黃云鑒[16]研究發(fā)現(xiàn)，在使用現(xiàn)代復(fù)方治療肺間質(zhì)纖維化的文獻(xiàn)中，入肺經(jīng)、肝經(jīng)藥物的使用頻數(shù)相當(dāng)。有報(bào)道稱，治療肺間質(zhì)纖維化中藥的“四氣五味”以味甘、苦、辛和性寒、溫、平為主[17]。宋雅琳等[18]以秦嶺-淮河為界研究我國(guó)南北方治療特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）藥物的性味歸經(jīng)分布及配伍規(guī)律，發(fā)現(xiàn)在我國(guó)北方發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)量是南方的3倍，并總結(jié)我國(guó)南北方治療IPF時(shí)使用頻率較高的藥物有黃芪、黨參、人參、白術(shù)、甘草、川芎、當(dāng)歸、丹參、桃仁、半夏、麥冬、五味子、地龍等，其中補(bǔ)氣、活血藥較多。與我國(guó)南方地區(qū)相比，北方地區(qū)在治療肺間質(zhì)纖維化時(shí)使用了更多的溫?zé)崴幬铮@可能與我國(guó)北方地區(qū)的地理氣候及居民的體質(zhì)等因素有關(guān)。在治療肺間質(zhì)纖維化藥物的性味方面，我國(guó)南北方地區(qū)無(wú)顯著差異，均以甘、苦之藥為主。我國(guó)北方地區(qū)治療肺間質(zhì)纖維化的藥對(duì)多是由黃芪與不同藥物組成，我國(guó)南方地區(qū)治療此病的藥對(duì)除了由黃芪與不同藥物組成外，還多由養(yǎng)陰生津藥組成。這說(shuō)明，我國(guó)北方地區(qū)治療肺間質(zhì)纖維化時(shí)多采用益氣藥，以達(dá)到減輕患者喘息、乏力等癥狀的目的；我國(guó)南方地區(qū)治療此病時(shí)多采用養(yǎng)陰生津藥，以改善患者早期干咳無(wú)痰的癥狀。對(duì)比古今方劑配伍的規(guī)律可以發(fā)現(xiàn)，古今醫(yī)家治療肺間質(zhì)纖維化多以補(bǔ)虛藥（尤其是補(bǔ)氣藥、補(bǔ)陰藥）為主。除補(bǔ)虛藥外，我國(guó)古代醫(yī)家還經(jīng)常采用止咳化痰平喘藥治療此病，而現(xiàn)代醫(yī)家則多用活血化瘀藥治療此病[19]。考慮導(dǎo)致這一現(xiàn)象出現(xiàn)的原因有兩個(gè)：一是現(xiàn)代臨床上多采用抗生素治療肺部感染，中醫(yī)藥一般只用于治療穩(wěn)定期肺間質(zhì)纖維化；二是在現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)中，絡(luò)病理論越來(lái)越多地應(yīng)用到肺間質(zhì)纖維化的治療中。

3.2 名中醫(yī)治療肺間質(zhì)纖維化的經(jīng)驗(yàn)

通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)可以提取名中醫(yī)臨證時(shí)使用的高頻藥物和常用藥對(duì)，便于廣大臨床醫(yī)生理解名中醫(yī)的臨證思維，繼承名中醫(yī)的學(xué)術(shù)思想。米烈漢教授提出了以“宗氣為本”論治“肺痿”的理論，認(rèn)為在治療本病時(shí)應(yīng)從中焦入手，固護(hù)脾胃、振奮宗氣、化生氣血、通利心肺；他常用活血通絡(luò)之品以通利血脈，常用藥包括紫蘇子、萊菔子、葶藶子、黃芪、雞血藤、當(dāng)歸、甘草、陳皮、茯苓、厚樸、丹參等[20]。周平安教授認(rèn)為，肺間質(zhì)纖維化患者的病機(jī)中氣虛與邪實(shí)同在，肺氣虛損為本，瘀血、痰、熱為標(biāo)，氣虛生痰成瘀，痰瘀互結(jié)久而化熱，三者藏伏于肺絡(luò)，致使肺失宣降而發(fā)病，故應(yīng)以益氣活血、清熱化痰、通絡(luò)開痹為治療大法[21]。周教授在治療本病時(shí)強(qiáng)調(diào)痰瘀同治，常選用穿山龍、浙貝母、瓜蔞皮等化痰兼具散結(jié)或活血化瘀功效的藥物，常用藥為生黃芪、當(dāng)歸、生甘草、穿山龍、浙貝母、金銀花、靈芝、石韋、紅景天、紫菀，并常用金銀花、雞血藤、半邊蓮、半枝蓮、葶藶子等組合成多組藥對(duì)。姜良鐸教授認(rèn)為，肺間質(zhì)纖維化可分為早、中、晚三期，又可分為急性加重期與緩解期；反復(fù)外感、感受環(huán)境毒邪、肺腎虧虛是本病的發(fā)病原因，痰瘀深伏凝結(jié)、肺絡(luò)痹阻是其發(fā)病的關(guān)鍵；本病早期的病機(jī)多為痰瘀阻絡(luò)、肺失宣降，中期的病機(jī)多為痰瘀阻絡(luò)、肺氣虧虛，晚期的病機(jī)多為痰瘀阻絡(luò)、腎氣虧虛[22]。姜教授常從肝論治此病，治療大法為疏肝清熱、平肝熄風(fēng)，常用藥為貝母、知母、瓜蔞、水蛭、海蛤殼、丹參。張艷萍教授常用紅景天治療肺間質(zhì)纖維化，并多與破血、益氣、養(yǎng)陰、通絡(luò)、化痰、軟堅(jiān)散結(jié)之品配伍，常用藥對(duì)包括紅景天與旋復(fù)花、海浮石與紅景天、海浮石與旋復(fù)花、莪術(shù)與旋復(fù)花、莪術(shù)與紅景天、三棱與莪術(shù)、海浮石與三棱等[23]。王書臣教授以“肺痹”論治IPF，認(rèn)為陽(yáng)氣虛損是其病機(jī)之本（其中又以腎陽(yáng)虛、腎氣虛為根本），血瘀、痰濕、風(fēng)寒等為標(biāo)實(shí)，治療時(shí)當(dāng)培元溫陽(yáng)以治本，“金郁泄之”以治標(biāo)[24]。呂曉東教授認(rèn)為，IPF屬于絡(luò)病的范疇，其急性期的病機(jī)為肺熱絡(luò)瘀，緩解期的病機(jī)為“肺虛絡(luò)瘀”，應(yīng)以補(bǔ)虛化痰、止咳通絡(luò)為治療原則，常用藥有甘草、桔梗、杏仁、麥冬、款冬花、紫菀、黃芪、陳皮、茯苓、地龍、桂枝、鱉甲、黃芩、丹參、桑椹、當(dāng)歸、白術(shù)[25]。名老中醫(yī)的治療經(jīng)驗(yàn)是中醫(yī)的寶貴財(cái)富。通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)可提煉大量名老中醫(yī)的臨床處方及醫(yī)案蘊(yùn)藏的辨證要素、常用方劑、方藥配伍、用藥劑量、加減用藥原則等，為肺間質(zhì)纖維化的治療提供了臨床思路和經(jīng)驗(yàn)，為今后的研究提供了指引和方向。

3.3 其他與肺間質(zhì)纖維化相關(guān)的研究

滑振等[26]研究基于文獻(xiàn)的穴位貼敷防治慢性復(fù)雜性肺疾病的取穴、用藥規(guī)律，總結(jié)出治療慢性復(fù)雜性肺疾病的常用穴位及使用頻率高的藥物，并通過(guò)聚類、關(guān)聯(lián)分析得到治療此類疾病的常用藥對(duì)。馬林納等[27]應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究用中醫(yī)藥治療肺間質(zhì)纖維化的具體療法、劑型、頻率，發(fā)現(xiàn)在符合篩選標(biāo)準(zhǔn)的臨床治療文獻(xiàn)中，單味中藥黃芪、甘草和丹參出現(xiàn)的頻率居于前三位，并通過(guò)關(guān)聯(lián)分析得到高頻關(guān)聯(lián)強(qiáng)度中藥（以健脾益氣、溫補(bǔ)脾肺藥為主）組合6組。劉妍彤等[28]通過(guò)研究中醫(yī)從絡(luò)論治IPF機(jī)制的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)其中的關(guān)鍵靶點(diǎn)可能是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、腫 瘤 壞 死 因 子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白、Smad3、NF-kβ，結(jié)合靶點(diǎn)的關(guān)聯(lián)分析與相關(guān)機(jī)制研究，推測(cè)中醫(yī)從絡(luò)論治IPF的主要機(jī)制可能與介導(dǎo)TGF-β1/Smads信號(hào)通路、調(diào)控MMPs/TIMPs的表達(dá)、抗氧化應(yīng)激與抑制細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）沉積等有關(guān)。

4 小結(jié)

本文通過(guò)檢索、總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究用中醫(yī)藥治療肺間質(zhì)纖維化主要集中在證素特點(diǎn)、證型分布、方劑配伍規(guī)律、名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等方面。相關(guān)文獻(xiàn)存在樣本量小、地域性強(qiáng)、標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等缺陷，希望未來(lái)能開展長(zhǎng)期追蹤、大樣本、多中心的研究來(lái)彌補(bǔ)這部分的空白。另外，中醫(yī)理法方藥與現(xiàn)代靶點(diǎn)機(jī)制在肺間質(zhì)纖維化治療中的研究也很值得期待。