淺談白癜風(fēng)的發(fā)病機制

王家旭，王一汀，王忠永

（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科，山東 濱州 256600）

白癜風(fēng)是一種慢性皮膚脫色性疾病，主要是由表皮的黑素細胞衰退、被選擇性破壞所引起的。典型的白癜風(fēng)皮損處呈乳白色、邊緣明顯，且無鱗狀斑塊。臨床上一般將白癜風(fēng)分為節(jié)段型白癜風(fēng)和非節(jié)段型白癜風(fēng)，其中以非節(jié)段型白癜風(fēng)較為常見。該型白癜風(fēng)的特征為白色斑塊呈對稱狀分布，且具有不同的臨床亞型，包括散發(fā)型、泛發(fā)型、面肢端型和黏膜型。這幾種亞型的白癜風(fēng)患者均存在雙側(cè)對稱分布的白色斑塊。節(jié)段型白癜風(fēng)較為少見，患者皮膚上的白色斑塊常呈單側(cè)分布[1]。臨床上診斷白癜風(fēng)的依據(jù)仍然為患者皮膚、毛發(fā)和黏膜的進行性斑塊狀色素沉著喪失。目前，關(guān)于白癜風(fēng)發(fā)病機制的假說主要包括遺傳學(xué)說、免疫學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說和黑素細胞凋亡學(xué)說。本文對白癜風(fēng)的發(fā)病機制做一綜述，以期為臨床上更好地了解和治療該病提供參考。

1 白癜風(fēng)的遺傳易感性

白癜風(fēng)是一種復(fù)雜的遺傳疾病。通過對白癜風(fēng)患者的皮膚進行基因組分析評估，可明確該病的發(fā)生與某些基因具有明顯的關(guān)聯(lián)性，包括非人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基 因[2]、HLA相 關(guān) 基 因[3]。其中，非HLA基因有盤狀結(jié)構(gòu)域受體1（discoidin domain receptor1，DDR1）基因、人類轉(zhuǎn)錄因子X-盒結(jié)合蛋白1（X-box binding proteinⅠ，XBP1）基因等，HLA相關(guān)基因有HLA-A2基因、HLA-DR4等位基因。到目前為止，已經(jīng)確定了大約36個非節(jié)段型白癜風(fēng)的易感基因位點，其中有90%的基因編碼負責(zé)免疫調(diào)節(jié)蛋白，有10%的基因負責(zé)編碼黑素細胞蛋白[4]。在黑素細胞蛋白中，酪氨酸酶（tyrosinase，TYR）基因負責(zé)編碼酪氨酸酶。酪氨酸酶是催化黑素合成的關(guān)鍵酶，是泛發(fā)性白癜風(fēng)自身免疫的主要抗原[5]。胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）基因負責(zé)編碼胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素，可誘導(dǎo)初始的CD4+T細胞產(chǎn)生細胞因子，同時誘導(dǎo)輔助性T細胞2（Th2）應(yīng)答〔可產(chǎn)生促進體液免疫反應(yīng)的細胞因子，如白細胞介素4（interleukin 4，IL-4）、白細胞介素5（interleukin 5，IL-5）、白細胞介素13（interleukin 13，IL-13）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）〕，并可抑制輔助性T細胞1（Th1）細胞因子〔主要分泌白細胞介素10（interleukin 10，IL-10）、干擾素-γ（interferon γ，IFN-γ）〕的產(chǎn)生[6]。研究證實，TSLP基因表達缺失可導(dǎo)致Th1免疫應(yīng)答占優(yōu)勢，這參與了白癜風(fēng)的發(fā)生和發(fā)展。

2 白癜風(fēng)的發(fā)病與免疫反應(yīng)的相關(guān)性

2.1 白癜風(fēng)的發(fā)病與先天性免疫的相關(guān)性

損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）是先天性免疫的重要組成部分。損傷相關(guān)模式分子是組織或細胞受到損傷、缺氧、應(yīng)激反應(yīng)等因素的刺激后，釋放到細胞間隙或血液循環(huán)中的一類物質(zhì)。該類物質(zhì)可通過Toll樣受體（toll-like receptors，TLRs）等模式識別受體，誘導(dǎo)自身免疫或免疫耐受。研究發(fā)現(xiàn),黑素細胞表達TLR3可識別內(nèi)源性和外源性的病毒雙鏈RNA（double-stranded RNA，dsRNA），誘導(dǎo)細胞的凋亡，并可參與白癜風(fēng)自身免疫反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展[7]。TLR4在黑素細胞中可識別內(nèi)源性熱休克蛋白，并可引發(fā)自身免疫性疾病[7]。研究表明，先天性免疫參與白癜風(fēng)的發(fā)生，但具體的機制目前尚不能明確。

2.2 白癜風(fēng)的發(fā)病與適應(yīng)性免疫的相關(guān)性

2.2.1 白癜風(fēng)的發(fā)病與CD8+T細胞的相關(guān)性 CD8+T細胞在黑素細胞被破壞過程中的作用已得到多項臨床研究的證實。CD8+T細胞活化后的效應(yīng)細胞主要是細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）。CD8+T淋巴細胞具有針對黑素細胞自身抗原的細胞毒性作用，可損傷和破壞黑素細胞。CTL的數(shù)量隨白癜風(fēng)的進展呈線性變化，故其也被認為是白癜風(fēng)活動進展的可靠標志。白癜風(fēng)患者血液中細胞毒性CD8+T淋巴細胞的數(shù)量高于健康人。CD8+T淋巴細胞具有黑素細胞的特異性細胞毒活性。TNF-α、IFN-γ等細胞因子由CD8+T細胞產(chǎn)生，主要參與黑素細胞被破壞的過程。有研究報道指出，在白癜風(fēng)患者的血清中，由IFN-γ誘導(dǎo)的CXCL9和CXCL10等CXC趨化因子的含量會增加[8]。白癜風(fēng)患者血清中CXCL10的含量可能與其疾病的活動性和嚴重程度相關(guān)。可將該指標作為監(jiān)測白癜風(fēng)活動性的特異性生物標志物。CXCL10可通過與受體CXCR3相互作用，推動黑素細胞中的特異性CD8+T細胞向表皮遷移。另外，有報道指出，IFN-γ可抑制黑素細胞的生成，并可直接誘導(dǎo)黑素細胞的凋亡[9]。

2.2.2 白癜風(fēng)的發(fā)病與調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cells，Treg）的相關(guān)性 Treg是T細胞的一個亞群，在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的過程中起到關(guān)鍵作用。Treg可通過控制自身和外來抗原的免疫反應(yīng)，抑制自身免疫性疾病的發(fā)展。在炎癥環(huán)境下及自身免疫性疾病患者的體內(nèi)，Treg可失去叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子3（forkhead box protein 3，F(xiàn)oxp3）的表達，轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生Th1、Th2和Th17細胞因子的效應(yīng)型細胞，從而可破壞機體的免疫動態(tài)平衡，促進疾病的發(fā)生和進展。Treg可通過細胞間的接觸直接抑制疾病的進展，也可通過旁路途徑間接抑制疾病的進展。在缺乏Treg的情況下，自身反應(yīng)性T細胞可持續(xù)攻擊健康細胞。Treg功能缺陷可能導(dǎo)致皮膚中的進行性色素脫失。人體中的Treg耗盡可導(dǎo)致黑素細胞中的毒性T淋巴細胞被激活，從而可破壞黑素細胞，引發(fā)白癜風(fēng)。有研究結(jié)果表明，在進展期白癜風(fēng)患者的外周血中，Treg的特異性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3較少，Th17的特異性轉(zhuǎn)錄因子較多。這一研究結(jié)果提示，白癜風(fēng)患者存在Th17與Treg比例失衡的現(xiàn)象[10]。Th17是CD4+T細胞的亞群，可分泌促炎細胞因子（如IL-17）。Treg可抑制免疫應(yīng)答，減輕自身免疫對機體的損傷。Treg的數(shù)量減少可引起免疫抑制功能的改變，而細胞內(nèi)Foxp3表達的降低可激活自身反應(yīng)性T細胞，導(dǎo)致B細胞活化、增殖，并可導(dǎo)致抗黑素細胞抗體產(chǎn)生，從而可破壞黑素細胞，影響黑素的生成。這一過程是白癜風(fēng)發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，在自發(fā)性表皮脫色小鼠模型中，重新著色的小鼠往往伴隨Treg浸潤增加的現(xiàn)象。這表明，Treg在防止針對黑素細胞的持續(xù)免疫反應(yīng)中的重要性。在白癜風(fēng)患者的體內(nèi)，不僅存在Treg數(shù)量減低的現(xiàn)象，還存在Treg功能紊亂的問題。這種改變可導(dǎo)致細胞毒性T細胞水平的升高和激活。不過目前，關(guān)于CD4+、CD25+、Foxp3、Treg及CD8+之間關(guān)系在白癜風(fēng)發(fā)病過程中的作用還有待臨床上進行進一步的研究。

3 氧化應(yīng)激反應(yīng)在白癜風(fēng)發(fā)病中的作用

氧化應(yīng)激反應(yīng)在白癜風(fēng)發(fā)病的起始階段具有重要的作用。最近的一項研究表明，先天免疫可介導(dǎo)自身抗原呈遞，也是氧化應(yīng)激反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)之間的橋梁。內(nèi)源性或外源性的刺激均可促進黑素細胞發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致過多的活性氧類（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生，并在黑素細胞中積聚，從而可導(dǎo)致DAMPs的產(chǎn)生和黑素抗原的釋放，激活先天免疫。ROS的積累可導(dǎo)致DNA損傷、蛋白質(zhì)氧化、碎裂及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的發(fā)生，從而可削弱這些細胞生物大分子的功能[11]。ROS是由多種因素誘導(dǎo)生成的。ROS的積累可擾亂黑素細胞的合成，使黑素細胞內(nèi)的氧化還原穩(wěn)態(tài)喪失。ROS中含有過氧化氫。過氧化氫可使二氫蝶呤還原酶失活，從而可導(dǎo)致生物蝶呤的合成和循環(huán)被破壞，進而可擾亂黑素細胞的合成[12]。而且，由過氧化氫介導(dǎo)的氧化反應(yīng)可導(dǎo)致乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）失活和失控，從而可引發(fā)表皮的氧化應(yīng)激反應(yīng)。表皮在氧化應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)下分泌的細胞因子和趨化因子具有促進CD8+T細胞募集、放大炎癥反應(yīng)的中介作用，最終可導(dǎo)致表皮中的黑素細胞被破壞。

誘導(dǎo)型熱休克蛋白70i（heatshockprotein70，Hsp70i）作為分子伴侶，可與黑素細胞特異性黑素小體蛋白、肽相結(jié)合，幫助蛋白質(zhì)進行折疊、運輸和進行潛在的主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）的Ⅰ類、Ⅱ類裝載[12]。誘導(dǎo)型Hsp70i的暴露可通過處理和呈遞抗原，激活樹突狀細胞的分子機制，并可通過誘導(dǎo)腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體（tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand，TRAIL）受體，顯示樹突狀細胞介導(dǎo)的細胞毒作用，最終可導(dǎo)致皮膚歸巢T細胞的遷移[13]。白癜風(fēng)患者病灶周圍的CTL產(chǎn)生的IFN-γ可上調(diào)其體內(nèi)Hsp70i的表達。Hsp70i可增強樹突狀細胞亞群產(chǎn)生IFN-γ的能力，并可形成一個正反饋，從而可加劇白癜風(fēng)患者表皮中黑素細胞的破壞作用[14]。此外，IFN-γ可誘導(dǎo)局部角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生CXCL9和CXCL10，形成Hsp70i-漿細胞樣樹突狀細胞（plasmacytoid dendritic cells，pDCs）-IFN-γ-CXCL9/CXCL10-CTL軸的炎癥 級聯(lián)反應(yīng)[15]。有研究報道指出，巨噬細胞和樹突狀細胞可分別誘導(dǎo)Treg和Th17的細胞反應(yīng)發(fā)生[16]。HSP70i可通過激活樹突狀細胞，下調(diào)巨噬細胞的活性，抑制Treg的功能，支持Th17介導(dǎo)的自身免疫。

4 黑素細胞凋亡在白癜風(fēng)發(fā)病中的作用

在白癜風(fēng)患者的表皮中，黑素細胞和角質(zhì)形成細胞可通過細胞間的黏附分子進行相互作用[17]。E-鈣黏蛋白是一種具有鈣依賴活性的細胞黏附分子，是上皮細胞的標志物，負責(zé)黏附黑素細胞和角質(zhì)形成細胞，以維持表皮黑化結(jié)構(gòu)的完整性。黑素細胞表面E-鈣黏蛋白的數(shù)量要少于上皮細胞，尤其是角質(zhì)形成細胞。因此，黑素細胞與角質(zhì)形成細胞之間的黏附作用明顯弱于角質(zhì)形成細胞相互之間的黏附作用。

氧化應(yīng)激反應(yīng)的增加和表皮粘連缺陷的發(fā)生均非獨立事件。氧化應(yīng)激反應(yīng)可激活Src激酶，減少細胞膜上E-鈣黏附素的含量[18]。研究證實，E-鈣黏蛋白不存在或少量存在于白癜風(fēng)患者皮膚色素沉著處的黑素細胞膜上。E-鈣黏蛋白在黑素細胞表面的減少或完全丟失本身并不改變色素的沉著。但E-鈣黏蛋白的減少或丟失可削弱黑素細胞與基底層的黏附作用，使黑素細胞從基底層分離出來，移動至表皮的基底層以上，并最終逐漸在白癜風(fēng)的發(fā)病部位消失。

在缺氧等應(yīng)激條件下，細胞質(zhì)內(nèi)部的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)。這會導(dǎo)致蛋白質(zhì)不能正確折疊，積聚在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)。此時，細胞可通過一系列的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑提高蛋白質(zhì)的正確折疊能力，以抑制蛋白質(zhì)的異常積聚，加強內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的自我修復(fù)能力，這一系列反應(yīng)被稱為未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response，UPR）[19]。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)的時間過久，UPR不足以恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)，就可引起細胞的凋亡[20]。白癜風(fēng)患者表皮的黑素細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)存在未折疊的蛋白質(zhì)聚集，故推斷，其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生的應(yīng)激反應(yīng)與其黑素細胞的凋亡密切相關(guān)。

5 小結(jié)

目前，臨床上尚未明確白癜風(fēng)的發(fā)病機制。關(guān)于該病發(fā)病機制的假說有遺傳學(xué)說、免疫學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說及黑素細胞凋亡學(xué)說等。外源性或內(nèi)源性的刺激可導(dǎo)致黑素細胞發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生黑素抗體，進而可激活機體的固有免疫反應(yīng)。黑素細胞本身的細胞毒性也可刺激固有免疫反應(yīng)。固有免疫反應(yīng)可進一步刺激適應(yīng)性免疫反應(yīng)。固有免疫反應(yīng)是氧化應(yīng)激反應(yīng)和刺激性免疫反應(yīng)的橋梁。研究證實，這幾種因素可協(xié)同或獨立地破壞皮膚中的黑素細胞，使黑色素出現(xiàn)生成障礙或黑化過程障礙，最終可導(dǎo)致黑色素的脫失，形成白癜風(fēng)。