帕金森病運動并發(fā)癥中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識(2020)解讀*

賈妮 肖豐嘉 閆詠梅*

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046)

帕金森病(Parkinson’s disease)是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床主要表現(xiàn)為震顫、肌強(qiáng)直、動作遲緩、姿勢平衡障礙等運動癥狀和睡眠障礙、嗅覺障礙、自主神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知和精神障礙等非運動癥狀。該疾病常見于中老年人，有數(shù)據(jù)顯示，我國65歲以上人群的患病率為1.7%，與歐美等發(fā)達(dá)國家相近。據(jù)推測，未來我國帕金森病患病人數(shù)將從2005年的199萬人上升到2030年的500萬人。左旋多巴替代治療是目前帕金森病最有效的臨床治療方案，貫穿治療全程。但隨著病程進(jìn)展，左旋多巴的療效逐漸減退，最終出現(xiàn)多種類型運動并發(fā)癥，特別是進(jìn)展期患者出現(xiàn)運動波動、異動癥等并發(fā)癥時，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后，給臨床治療帶來較棘手的難題[1-3]。近二十年來，國內(nèi)外對于帕金森病運動并發(fā)癥的病理、臨床表現(xiàn)和診斷等方面的認(rèn)識逐漸深入和全面，陸續(xù)于2006年、2009年、2014年和2020年制定、更新了《中國帕金森病治療指南》的第一到第四版內(nèi)容。在文中對運動并發(fā)癥的各種癥狀制定了具體的處理方案。眾多臨床與實驗證明，中醫(yī)藥存在的整體觀念及辨證論治優(yōu)勢，可從多靶點、多途徑、多層面上改善PD患者的運動并發(fā)癥，進(jìn)而提高患者的生活質(zhì)量[4]。正是由于中西醫(yī)在治療PD運動并發(fā)癥時各有優(yōu)勢，故帕金森病運動并發(fā)癥中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識寫作組依據(jù)目前的指南內(nèi)容，結(jié)合中西醫(yī)方面對于PD運動并發(fā)癥的最新循證依據(jù)，形成專家共識。以下簡述與以往內(nèi)容比較的更新特點。

1 臨床分型的更新

PD運動并發(fā)癥可依據(jù)臨床表現(xiàn)與給藥周期以及臨床表現(xiàn)與藥物濃度(突觸間隙多巴胺濃度)的關(guān)系分為運動波動和異動癥兩類。

在運動波動亞型中，新增“凍結(jié)”步態(tài)型，與“劑末”現(xiàn)象、“開-關(guān)”現(xiàn)象、劑量失效(延遲或無“開”現(xiàn)象)共同構(gòu)成運動波動4型。其中，“凍結(jié)”步態(tài)是指患者在起步、轉(zhuǎn)彎以及接近目標(biāo)/即將到達(dá)目的地時突然出現(xiàn)的一種腳沾在地板上的特殊感覺，盡管患者嘗試著向前邁步，卻仍無法移動。該型運動波動與服藥周期有關(guān)，可依據(jù)二者關(guān)系分為“開期”凍結(jié)和“關(guān)期”凍結(jié)；或根據(jù)其對藥物的不同反應(yīng)，分為多巴胺反應(yīng)性凍結(jié)、多巴胺抵抗性凍結(jié)和多巴胺誘導(dǎo)性凍結(jié)。該癥狀多在帕金森病進(jìn)入晚期后出現(xiàn)，發(fā)病率高達(dá)80%[5-6]。此外，本次專家共識還指出，“劑末”現(xiàn)象中的癥狀波動與給藥周期有關(guān)，具有可預(yù)測性；“開-關(guān)”現(xiàn)象的癥狀波動與給藥周期無關(guān)，這使得患者對藥物產(chǎn)生的“開”或“關(guān)”反應(yīng)具有不可預(yù)測性；劑量失效(延遲或無“開”現(xiàn)象)則與藥物的吸收情況有關(guān)，與給藥周期無關(guān)，因此較難預(yù)測。

對于異動癥，本次共識基本沿用三版帕金森病治療指南的分型，僅對肌張力障礙做了修正。特別強(qiáng)調(diào)了肌張力障礙是在藥物濃度降至低谷時出現(xiàn)，故稱為“關(guān)期”肌張力障礙。有文獻(xiàn)指出，以上類型主要累及軀干及四肢，并將眼球異動和呼吸肌異動等少見類型單獨列出，分為一類[2，5]。

2 西醫(yī)治療策略的新原則和新理念

本次專家共識提出，PD運動并發(fā)癥預(yù)防重于治療。應(yīng)在制定PD的早期治療方案時，同時考慮方案的長期效果，要兼顧改善運動癥狀和延緩運動并發(fā)癥的發(fā)生，故推薦“一保、雙控”的治療理念。其中，“一保”是指PD治療的全程必須以保證患者的生活質(zhì)量為目標(biāo)；并在治療PD運動并發(fā)癥的全程中，對于發(fā)生風(fēng)險與用藥方案進(jìn)行雙重監(jiān)控，即“雙控”[2-3,7]。并依據(jù)發(fā)生風(fēng)險和用藥方案這兩個監(jiān)控項目，分為以下兩種情況：①在未出現(xiàn)運動并發(fā)癥時，對發(fā)生風(fēng)險高低進(jìn)行評估，并基于此進(jìn)行選用藥物。運動并發(fā)癥出現(xiàn)風(fēng)險較高者，臨床選擇藥物種類及劑量均應(yīng)謹(jǐn)慎，傾向于選用多巴胺受體激動劑，左旋多巴的增效劑或小劑量左旋多巴；發(fā)生風(fēng)險較低者，為了最大程度地改善患者的運動及非運動癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，建議足量用藥，選擇左旋多巴及其他多巴胺能藥物。②對于已發(fā)生運動并發(fā)癥的患者，應(yīng)在遵循指南的基礎(chǔ)上，結(jié)合患者具體情況給予個體化治療。而這與以往指南中強(qiáng)調(diào)的提供持續(xù)多巴胺刺激(continuous dopamine stimulation，CDS)，以期達(dá)到延緩和治療PD運動并發(fā)癥的目的有明顯的不同。

3 運動并發(fā)癥治療推薦的更新

本次專家共識，基于三版帕金森病治療指南對于PD運動并發(fā)癥的治療方案，新增內(nèi)容如下。

3.1運動波動 對于運動波動的治療，指南僅對“劑末”現(xiàn)象和“開-關(guān)”現(xiàn)象制定了治療方案，并且由于“開-關(guān)”現(xiàn)象的不可預(yù)測性，處理存在難度；而對劑量失效和“凍結(jié)”步態(tài)的治療方案則由于實驗和臨床研究不足，在多版指南中未見治療方案。本次專家共識在此基礎(chǔ)上，結(jié)合新的循證依據(jù)，對于現(xiàn)有方案進(jìn)行補(bǔ)充與完善。

“劑末”現(xiàn)象：①增加了可加用金剛烷胺或苯海索；②刪除了建議在餐前1 h或餐后1.5 h服用復(fù)方左旋多巴，并調(diào)整蛋白飲食；③外科手術(shù)治療中，新增蒼白球內(nèi)側(cè)核(GPi)DBS(deep brain stimulation，DBS)手術(shù)、單側(cè)蒼白球損毀術(shù)兩個術(shù)式供臨床選擇。

“開-關(guān)”現(xiàn)象：①增加了添加COMT抑制劑，并強(qiáng)調(diào)滴定添加，以盡量避免異動癥的發(fā)生;②添加或更換不同類型的多巴胺受體激動劑，如普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀;③強(qiáng)調(diào)調(diào)整蛋白質(zhì)攝入，建議晚餐時攝入大部分的日常所需蛋白質(zhì)，與三版指南建議選用口服DR激動劑，或可采用微泵持續(xù)輸注左旋多巴甲酯或乙酯或DR激動劑(如麥角乙脲等)不同；④外科手術(shù)。

劑量失效:因癥狀與藥物吸收關(guān)系較大，故專家共識建議：①首先判斷是否存在藥物間的相互作用，進(jìn)而降低療效的情況；②建議停用苯海索等抗膽堿能藥物；③采用高纖維飲食及服用乳果糖等瀉藥以緩解便秘；④減少飲食中高蛋白、高脂肪的攝入，建議在飯前1h或飯后2h服用左旋多巴制劑；⑤促進(jìn)胃腸道蠕動，如服用多潘立酮促進(jìn)胃排空，但應(yīng)注意該藥的不良反應(yīng)；⑥為加快左旋多巴吸收，可將左旋多巴制劑溶于偏酸性溶液中服用，如維生素C溶液或碳酸飲料,也可嚼碎后吞服。

“凍結(jié)”步態(tài)：①“關(guān)期”凍結(jié)：增加左旋多巴或其他多巴胺能藥物劑量；②“開期”凍結(jié)：可嘗試減少左旋多巴的劑量，加用多巴胺受體激動劑、MAO-B抑制劑，此外腓腸肌局部注射肉毒毒素可能會有幫助；③人工智能及移動技術(shù)，如使用視覺、聽覺輔助設(shè)備，可通過視覺提示或聽覺刺激改善“凍結(jié)”步態(tài)；④抗焦慮治療：有研究顯示，焦慮可使“凍結(jié)”步態(tài)加重，故建議抗焦慮治療。

3.2異動癥 對于異動癥的治療，則是在指南的基礎(chǔ)上，依據(jù)MDS的循證內(nèi)容，對劑峰異動、“關(guān)”期肌張力障礙和雙相異動的治療方案分別進(jìn)行了修訂。

劑峰波動：①為達(dá)到減少多巴胺能藥物劑量的目的，本次專家共識建議減藥順序為抗膽堿能藥物、MAO-B抑制劑、多巴胺受體激動劑以及左旋多巴劑量，但停用COMT、MAO-B藥物，可增加療效減退的風(fēng)險。②左旋多巴緩釋劑改為普通劑型，尤其是異動癥狀出現(xiàn)在下午或傍晚者，以避免累積效應(yīng)。但同時也要注意的是，減少左旋多巴劑量可能增加“關(guān)”期時間的風(fēng)險，可通過增加左旋多巴劑量或多巴胺激動劑進(jìn)行補(bǔ)償，需要針對患者個人進(jìn)行藥物劑量的調(diào)控。③金剛烷胺緩釋片可以減少異動癥的發(fā)生，是目前唯一獲批用于治療左旋多巴相關(guān)的異動癥口服藥物，故可加用金剛烷胺200～400 mg/d。④STN的DBS手術(shù)可減少左旋多巴治療劑量，GPi的DBS手術(shù)可減少嚴(yán)重異動癥的發(fā)生，相較之下，更加推薦使用GPi的DBS手術(shù)，蒼白球損毀術(shù)亦有效。⑤加用氯氮平或喹硫平等非經(jīng)典型抗精神病藥，該證據(jù)在MDS循證中證明有效，臨床有用，但需注意氯氮平有引起粒細(xì)胞缺乏、心肌炎等嚴(yán)重ADR，故需要監(jiān)測血常規(guī)。⑥持續(xù)皮下注射阿撲嗎啡可減少左旋多巴劑量。⑦增加使用經(jīng)皮胃造口腸內(nèi)注射左旋多巴/卡比多巴凝膠，可能有效[3，8]。

雙向異動：較難治療。建議：①增加治療雙向異動的DBS手術(shù)。有效靶點建議使用STN和GPi。②在原有的更改復(fù)方左旋多巴控釋劑為緩釋劑、水溶劑方法的基礎(chǔ)上，增加左旋多巴劑量，縮短給藥時間間隔的內(nèi)容。短期即起效，但有誘發(fā)劑峰異動的風(fēng)險。③對于加用長半衰期的DAs或加用延長左旋多巴血漿清除半衰期、增加曲線下面積(AUC)的COMTI，未做增減[1,5,8]。

“關(guān)”期肌張力障礙:該癥狀為低劑量相關(guān)異動。專家建議①睡前服用左旋多巴控釋劑，長效多巴胺受體激動劑，或晨起時服用或嚼碎左旋多巴藥物以維持多巴胺的有效濃度。②添加巴氯芬和在痙攣肌肉局部注射肉毒毒素，均是為了緩解肌肉痙攣，以避免或延緩嚴(yán)重并發(fā)癥[1,3,8]。

4 中醫(yī)治療策略與分型論治

中醫(yī)認(rèn)為，PD屬于“顫病”的范疇。此次專家共識對于PD的運動并發(fā)癥的認(rèn)識，是基于“顫病”的病因病機(jī)，進(jìn)一步論之。運動波動在PD“風(fēng)、火、痰(瘀)、虛”的病機(jī)上，強(qiáng)調(diào)對于PD患者自身的氣血陰陽、臟腑經(jīng)絡(luò)的調(diào)整。異動癥的治療為標(biāo)本兼治，在治療PD的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)平肝熄風(fēng)，解毒祛邪。在辨證治療的基礎(chǔ)上，劑峰異動加強(qiáng)熄風(fēng)止顫；“關(guān)期”肌張力障礙則強(qiáng)調(diào)加強(qiáng)搜風(fēng)剔絡(luò)、熄風(fēng)止痙[10-11]。有文獻(xiàn)根據(jù)并發(fā)癥的動作特點，將異動癥分為震顫型和強(qiáng)直少動型兩種，劑峰異動可歸為震顫型，在辨證治療的基礎(chǔ)上加強(qiáng)熄風(fēng)止顫；“關(guān)期”肌張力障礙根據(jù)其癥狀特點，歸為強(qiáng)直少動型，在辨證治療的基礎(chǔ)上加強(qiáng)搜風(fēng)剔絡(luò)、熄風(fēng)止痙[10-11]。雖然眾多研究均證明中醫(yī)與西醫(yī)結(jié)合治療的疾病療效優(yōu)于單純使用西醫(yī)療法，治療可達(dá)到更好的效果和預(yù)后，但是目前仍缺少高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)。本次專家共識的中醫(yī)部分基于原有的中醫(yī)理論，參考了最近的對于PD運動并發(fā)癥治療的實驗和臨床依據(jù)進(jìn)行編纂。

4.1中醫(yī)治療 中醫(yī)藥治療顫病目前分為四個證型。新的專家共識指出，目前運動并發(fā)癥的治療主要集中在異動癥方向，故推薦方藥如下。

肝腎陰虛證，推薦使用大定風(fēng)珠加減。若有劑峰異動癥狀，則在滋補(bǔ)肝腎，育陰熄風(fēng)的基礎(chǔ)上，合平肝熄風(fēng)，滋陰潛陽之鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯并酌加天麻、鉤藤以平肝熄風(fēng)，全蝎、蜈蚣以搜風(fēng)通絡(luò)，黃芩、野菊花、丹皮氣血雙清之品以化毒解毒；而在“關(guān)期”肌張力障礙中，合柔筋止痛之芍藥甘草湯配以全蝎、蜈蚣、僵蠶、蟬蛻等蟲類藥走竄祛內(nèi)外風(fēng)，止痙通絡(luò)，蚤休以清熱解毒通絡(luò)。

氣血虧虛證，推薦使用人參養(yǎng)榮湯合止顫湯或天芪平顫方。在辯證時，癥狀中除了異動癥狀外，還強(qiáng)調(diào)了非運動癥狀，如低血壓、體位性低血壓。針對劑峰異動，酌加全蝎、蜈蚣走竄之品以熄風(fēng)通絡(luò)，黃芩、野菊花、丹皮等引藥入氣血分并解毒；“關(guān)期”肌張力障礙時可合芍藥甘草湯柔筋止痙，配以全蝎、蜈蚣、僵蠶熄風(fēng)止痙，蟬蛻、雞血藤等解毒通絡(luò)。

痰瘀動風(fēng)證，推薦使用摧肝丸合血府逐瘀湯[12]。若劑峰異動之時，合平肝息風(fēng)，清熱安神之天麻鉤藤飲加全蝎、蜈蚣、黃芩、野菊花、丹皮等通絡(luò)解毒以加強(qiáng)；關(guān)期肌張力障礙則合五虎追風(fēng)散配蜈蚣、地龍、豨簽草、伸筋草等熄風(fēng)止痙、解毒通絡(luò)。

陽虛風(fēng)動證，推薦使用右歸丸合溫腎養(yǎng)肝方加減。有文獻(xiàn)認(rèn)為，陽虛風(fēng)動證為療效減退出現(xiàn)后，由于左旋多巴藥物濃度低于啟動閾值，進(jìn)一步發(fā)展為左旋多巴異動閾值下降，同時有效閾值之間的有效藥物濃度窗越來越窄，陽氣無以推動溫煦，出現(xiàn)少動癥狀，陽虛無以制陽，則出現(xiàn)多動癥狀[13]，隨著病情進(jìn)展，在原有肝腎陰虛的基礎(chǔ)上，陽虛逐漸加重，遂至陽虛風(fēng)動，故治當(dāng)溫腎養(yǎng)肝，熄風(fēng)止痙，故用上方。針對劑峰異動，加全蝎、蜈蚣等通絡(luò)解毒，陽虛者少解毒清熱之品；“關(guān)期”肌張力障礙：除以上常用熄風(fēng)止痙之品，加用桂枝、雞血藤、葛根等溫經(jīng)止痛、解毒通絡(luò)。

4.2針灸治療 專家共識對于針灸治療PD運動并發(fā)癥，以補(bǔ)益肝腎，益氣養(yǎng)血，熄風(fēng)止痙，寧神定顫為主，強(qiáng)調(diào)要針灸并用。治療時須在基本穴位的基礎(chǔ)上，辯證選穴，針對不同癥狀、部位，對癥選穴?；具x穴有體針和頭針兩類，體針推薦選取百會、四神聰、本神、合谷、風(fēng)池、太沖、陽陵泉，三陰交，足三里；頭針方面，本次共識推薦焦氏頭針和國標(biāo)頭皮針兩種，臨床醫(yī)師可根據(jù)臨床習(xí)慣、經(jīng)驗自行選擇。前者推薦取舞蹈震顫區(qū)、運動區(qū)、足運感區(qū)等；后者則推薦取頂中線、頂顳后斜線、頂旁1線、頂旁2線、枕下旁線；有研究表明，頭電針可有效抑制震顫肌電位，從而改善震顫的癥狀[14]。當(dāng)氣血不足、肝腎虧虛，推薦用肝俞、腎俞、太溪，施以補(bǔ)法補(bǔ)肝腎；痰濁動風(fēng)則推薦用豐隆、膻中、中脘、陰陵泉平補(bǔ)平瀉以化痰祛風(fēng)。對于劑峰異動，加強(qiáng)鎮(zhèn)靜安神、健腦益智，加用神庭、本神、四神聰、神門配合百會穴；若癥狀出現(xiàn)在上肢，可選用上肢的陽池、陽溪、曲池、尺澤；下肢癥狀明顯則配合中封、太溪、陰陵泉、委中等穴位對癥治療。對于“關(guān)”期肌張力障礙加取穴位以上下肢陰經(jīng)穴為主，選穴參考靳三針中的攣三針，具體為上肢攣三針：極泉、尺澤、內(nèi)關(guān)；下肢攣三針：鼠蹊、陰陵泉、三陰交。另外，有文獻(xiàn)證實，針刺四關(guān)穴可降低帕金森病劑末現(xiàn)象[15]。

另外，在體針、頭針的基礎(chǔ)上引入電針、溫針灸以增強(qiáng)針刺療效，耳針、耳穴壓豆刺激相應(yīng)部位以息風(fēng)止顫。

5 中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢及時機(jī)

共識認(rèn)為，“辨識兼顧，防治并舉”正是中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢所在，可達(dá)到對PD運動并發(fā)癥有效防治的目的，并可改善該疾病的近遠(yuǎn)期預(yù)后，從而提高患者生活質(zhì)量。雖然西醫(yī)對于PD運動并發(fā)癥發(fā)生的原因、相關(guān)機(jī)制及臨床表現(xiàn)研究逐漸深入，對于PD的臨床分型和循證依據(jù)較為充分，但缺少對于疾病的整體把握，而這正是中醫(yī)藥的優(yōu)勢所在。中醫(yī)憑借其整體觀念及辨證論治的特點，對疾病進(jìn)行綜合干預(yù)，具有不良反應(yīng)小，與基礎(chǔ)西藥配伍使用可以減少西藥毒副作用的優(yōu)點。

中西醫(yī)結(jié)合治療應(yīng)貫穿疾病發(fā)生發(fā)展的整個過程。在運動并發(fā)癥未出現(xiàn)時，通過中西醫(yī)結(jié)合對PD進(jìn)行綜合治療，以起到預(yù)防作用。在運動并發(fā)癥出現(xiàn)之后，及時對癥狀進(jìn)行西藥、中藥與針灸手法的干預(yù)，在治療運動并發(fā)癥的同時，運用整體觀念，調(diào)整機(jī)體的陰陽氣血。雖然西藥治療在PD運動并發(fā)癥早期能夠有效地緩解患者的臨床癥狀，卻不能阻止病情的進(jìn)展，諸多研究證明中醫(yī)藥無論是在PD 治療方面，還是在降低左旋多巴的不良反應(yīng)方面都卓有成效。中藥對PD的很多發(fā)病機(jī)制都顯示了干預(yù)作用，尤其在疾病的早期防治方面具有獨特的優(yōu)勢。同時臨床也驗證了中醫(yī)藥能有效地改善PD患者的癥狀，提高生活質(zhì)量，可通過多渠道、多靶點發(fā)揮治療 PD及其并發(fā)癥的作用。[4,16-18]故對于中西醫(yī)結(jié)合治療應(yīng)體現(xiàn)在PD治療的各個階段。

共識還提倡，對于PD運動并發(fā)癥的治療，西醫(yī)、中醫(yī)的?？漆t(yī)生應(yīng)做到中西醫(yī)結(jié)合協(xié)作管理、共同應(yīng)對。醫(yī)生需要明確中醫(yī)、西醫(yī)各自的治療策略，并在此基礎(chǔ)上根據(jù)患者具體臨床癥狀體征和中醫(yī)證型以及中藥和西藥的藥效特點，為患者制定針對性的中西醫(yī)結(jié)合治療方案，并做到定期評估現(xiàn)行方案的臨床療效，適時增減藥物種類、劑量及療程，以不斷提高對于PD運動并發(fā)癥的診治水平。