雌激素、同型半胱氨酸與絕經(jīng)期女性罹患心腦血管疾病的相關(guān)性研究

牛若男，陳 霞

（1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，江蘇 南京 210000 ；2. 南京市中醫(yī)院婦科，江蘇 南京 210000）

絕經(jīng)期女性較易罹患心腦血管疾病。雌激素可通過對血管內(nèi)皮的保護(hù)作用有效地預(yù)防女性心腦血管疾病的發(fā)生。有研究表明，同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）是誘發(fā)心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，可拮抗雌激素對血管內(nèi)皮的保護(hù)機(jī)制。雌激素與HCY 的水平呈負(fù)相關(guān)，但兩者之間相互作用的機(jī)制尚不明確。雌激素可在基因或基礎(chǔ)代謝等方面影響HCY 的合成及代謝，削弱HCY 對血管內(nèi)皮功能損害的程度，進(jìn)而降低女性心腦血管疾病的發(fā)病率。本文主要是探討絕經(jīng)期女性罹患心腦血管疾病與其體內(nèi)雌激素和HCY 水平之間的關(guān)系、雌激素和HCY 對心腦血管疾病的作用機(jī)制。

1 女性罹患心腦血管疾病與其體內(nèi)雌激素水平和HCY 水平的關(guān)系。

相關(guān)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，不同人群中心腦血管疾病的發(fā)病率存在明顯的差異。絕經(jīng)前女性心腦血管疾病的發(fā)病率極低，僅為同齡男性心腦血管疾病發(fā)病率的1/10 ～3/10，但絕經(jīng)后女性心腦血管疾病的發(fā)病率則與同齡男性心腦血管疾病的發(fā)病率相當(dāng)[1]。女性心腦血管疾病的發(fā)病年齡較男性心腦血管疾病的發(fā)病年齡晚5 ～10 年[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，女性與男性心腦血管疾病的發(fā)病率及發(fā)病時(shí)間的差異，主要與女性在圍絕經(jīng)期體內(nèi)雌激素水平的波動密切相關(guān)。從45 歲左右起，女性的卵巢功能開始逐漸衰退，其體內(nèi)卵泡的數(shù)目逐漸減少，雌激素的水平不斷下降，進(jìn)而出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)、心煩焦慮、潮熱盜汗、失眠多夢等圍絕經(jīng)期綜合征的癥狀。此時(shí)心腦血管疾病的發(fā)生率也顯著增加。女性雌激素的水平下降，可導(dǎo)致血脂異常、體重增加、代謝功能紊亂，增加其發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[3]。雌激素水平的降低、合并有高血壓、高脂血癥、糖尿病將極大增加女性遠(yuǎn)期罹患心血管疾病的幾率[4]。大量的研究結(jié)果表明，對圍絕經(jīng)期女性進(jìn)行激素治療，不僅可減少其抑郁、焦慮等不良情緒的發(fā)生，還可通過調(diào)節(jié)血壓及脂代謝起到保護(hù)心腦血管的作用[3]。近十幾年來，有關(guān)HCY 的研究結(jié)果已證實(shí)，HCY 的水平與心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。該指標(biāo)在預(yù)測血管性疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后評估等方面均具有重要的作用。血漿中HCY 的含量升高可促進(jìn)機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)（包括線粒體氧化應(yīng)激反應(yīng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激反應(yīng)等），同時(shí)還會下調(diào)機(jī)體抗氧化應(yīng)激反應(yīng)防御系統(tǒng)的能力[4]。血漿中HCY 的含量升高可介導(dǎo)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使內(nèi)皮細(xì)胞的功能不全，甚至凋亡，進(jìn)而促進(jìn)心腦血管疾病的發(fā)生與發(fā)展[5]。目前，臨床上對血漿HCY 水平的正常參考范圍仍存在爭議[6]。普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為，人空腹血漿中HCY 的含量介于5 ～15 μmol/L 之間，當(dāng)其HCY的水平≥15 μmol/L 時(shí)，即可診斷其患有高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHCY）。

2 雌激素和HCY 對心腦血管疾病的作用機(jī)制。

2.1 雌激素和HCY 對血管內(nèi)皮細(xì)胞與血管平滑肌細(xì)胞的作用機(jī)制

雌激素具有抗氧化作用，可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，維持內(nèi)皮功能的穩(wěn)定，進(jìn)而延緩內(nèi)皮細(xì)胞的衰老和凋亡。雌激素還可抑制平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移。雌激素可通過刺激骨髓中的內(nèi)皮祖細(xì)胞，促使其增殖、分化成血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而起到修復(fù)受損血管內(nèi)皮的作用[7]。HCY 可介導(dǎo)機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，使機(jī)體內(nèi)過氧化物大量聚積，減少一氧化氮（nitric oxide，NO）的生成，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮的功能。另外，HCY 還可通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞DNA 甲基化的啟動，對內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，抑制其增殖，加速其凋亡。HHCY 可直接誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞通過促進(jìn)小凹蛋白表達(dá)等途徑向細(xì)胞內(nèi)膜過度增殖、遷移，引起血管壁的異常增厚，促使動脈粥樣硬化斑塊的形成。大量的研究發(fā)現(xiàn)，HCY 對內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖分化具有明顯的抑制作用。

2.2 雌激素和HCY 對血管壁上脂質(zhì)代謝與沉積的影響

雌激素可加快肝臟清除乳糜顆粒殘粒的速度，促進(jìn)對低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的攝取，減少肝臟中脂質(zhì)的堆積，降低血漿LDL-C 的水平，同時(shí)還可促進(jìn)高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）的合成，使血清HDL-C 的水平升高，并可通過大量分泌膽酸快速清除膽固醇[8]。雌激素還可直接與血管壁上的雌激素受體（estrogen receptor,ER）結(jié)合，減少脂質(zhì)沉積，進(jìn)而改善血脂譜[9]。有研究表明，人工合成的雌激素類藥物--替勃龍可通過有效控制絕經(jīng)后女性體內(nèi)血清總膽固醇和甘油三酯的水平，減少發(fā)生心腦疾病的風(fēng)險(xiǎn)[10]。HCY 可通過氧化修飾作用加速脂質(zhì)的氧化，促使LDL-C 轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸兔芏戎鞍?，產(chǎn)生細(xì)胞毒性后再被巨噬細(xì)胞攝取，使其變?yōu)榕菽?xì)胞，在刺激機(jī)體炎癥反應(yīng)的同時(shí)加速脂質(zhì)在血管壁上的沉積，進(jìn)而削弱HDL-C 對血管的保護(hù)作用。有研究表明，HCY能夠干擾脂質(zhì)的正常代謝，促進(jìn)粥樣硬化斑塊的形成[11]。

2.3 雌激素和HCY 對血管舒縮功能的影響

E2與內(nèi)皮上的ER 結(jié)合后，可激活細(xì)胞內(nèi)的一氧化氮合成酶（Nitric oxide synthase，NOS），促使NO 產(chǎn)生并釋放，促進(jìn)前列腺素的合成，抑制內(nèi)皮素的合成，進(jìn)而起到抑制血管收縮、促進(jìn)血管舒張的作用[6]。另外，E2還能拮抗Ca2+，減少電壓依賴 Ca2+的內(nèi)流，降低平滑肌內(nèi)游離鈣的含量，進(jìn)而削弱血管平滑肌的收縮作用[12]。雌激素還可作用于腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)，抑制血管緊張素Ⅱ受體的表達(dá)，調(diào)節(jié)血管的舒縮功能。HHCY 可通過氧化應(yīng)激反應(yīng)抑制NOS 的表達(dá)，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞中NO 的合成，加速NO 的降解，減少前列環(huán)素的合成，損傷血管內(nèi)皮依賴性血管的擴(kuò)張作用。相關(guān)的動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，HCY 可通過激活MAPK 相關(guān)通路促進(jìn)大鼠血管平滑肌血管緊張素Ⅱ受體1 的表達(dá)[13]。另外，HCY 還可通過增加氧自由基的數(shù)量激活基質(zhì)金屬蛋白-9 和基質(zhì)金屬蛋白-2，進(jìn)而引起基質(zhì)重塑、內(nèi)皮細(xì)胞的解耦連及纖維化，損害血管的舒張功能導(dǎo)致高血壓的產(chǎn)生[14]。HHCY 與高血壓具有協(xié)同作用，極大地增加女性發(fā)生動脈粥樣硬化（AS）和心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 雌激素和HCY 對血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)的影響

雌激素屬于體液免疫的增強(qiáng)劑，既可抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)，又可減輕由T 細(xì)胞介導(dǎo)的過敏反應(yīng)，促進(jìn)抗體的分泌[13]。 雌激素可抑制機(jī)體的有害刺激, 如由細(xì)胞因子介導(dǎo)的內(nèi)膜上內(nèi)皮細(xì)胞P- 選擇素、血管細(xì)胞粘附分子(vascular cell adhesion molecule，VCAM) 和細(xì)胞間粘附分子的表達(dá)，進(jìn)而減輕血管內(nèi)皮炎癥損傷的程度[12]。有研究表明，HCY可通過刺激高敏C 反應(yīng)蛋白的產(chǎn)生和抑制NO 的合成，激活炎癥因子（白介素-8、VCAM、ICAM 等），進(jìn)而損傷血管的內(nèi)皮細(xì)胞[13]。另外，HCY 還可促進(jìn)由TOLL 樣受體4表達(dá)介導(dǎo)的血管炎癥反應(yīng)，進(jìn)而誘導(dǎo)線粒體的凋亡，加重血管病變的程度[14]。HCY 還能通過蛋白質(zhì)同型半胱氨酸化，激發(fā)炎癥反應(yīng)，活化巨噬細(xì)胞，造成血管內(nèi)皮反復(fù)損傷[15]。機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)后，脂質(zhì)在動脈血管壁的堆積會增多，對動脈壁糖蛋白分子的纖維化結(jié)構(gòu)產(chǎn)生干擾，加速血管脂質(zhì)斑塊鈣化的進(jìn)程，進(jìn)而增加發(fā)生血管病變的風(fēng)險(xiǎn)[16]。

2.5 雌激素和HCY 對凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)的影響

雌激素可降低凝血因子Ⅶ的水平[11]。有研究表明，雌激素可通過降低肝臟中脂蛋白a 的合成促進(jìn)纖維蛋白（Fibrinogen，F(xiàn)IB）降解，從而延緩血栓和AS 的形成[17]。郅青等[18]的研究結(jié)果證實(shí)，隨著女性體內(nèi)雌激素水平的降低，其凝血系統(tǒng)可被激活，促使血小板聚集，形成血栓。HCY 能夠激活Ⅴ、Ⅹ、ⅩⅡ等凝血因子，抑制血栓調(diào)節(jié)素和活化蛋白C 的活性，進(jìn)而增強(qiáng)血小板的粘附聚集性。HCY 還可通過抑制NO 的合成影響花生四烯酸的生成代謝過程，進(jìn)而減少前列腺素的合成[16]。另外，HCY 可通過促進(jìn)纖溶酶原激活物的表達(dá)，抑制組織型纖溶酶原激活物的生物效應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)血栓的形成。HCY 可降低機(jī)體的抗凝血功能，破壞機(jī)體凝血與纖溶系統(tǒng)的平衡。

3 雌激素與HCY 之間的關(guān)系

女性血清雌激素的水平從圍絕經(jīng)期開始下降直至消失，其體內(nèi)血漿HCY 的水平會隨之升高。有研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前女性HCY 的水平普遍低于同齡男性HCY 的水平，55 歲以上的絕經(jīng)女性，其體內(nèi)HCY 的水平可因是否接受激素替代治療（Hormone replacement therapy，HRT）出現(xiàn)差異[1]。年齡越大，女性體內(nèi)雌激素的水平越低，而其體內(nèi)HCY 的含量卻在增高，進(jìn)而增加其發(fā)生心腦血管疾病的危險(xiǎn)性。上述研究結(jié)果說明，女性體內(nèi)雌激素水平的降低，可導(dǎo)致其體內(nèi)HCY 水平的改變[19]。張密林等[19]的回歸性研究結(jié)果證實(shí)，機(jī)體內(nèi)一定的雌激素水平可維持HCY 的正常代謝。近年來，很多研究均證明E2的水平與HCY 的水平呈負(fù)相關(guān)[20]。朱小莉等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后的女性可通過補(bǔ)充雌激素降低HCY 的水平，進(jìn)而降低其冠心病的發(fā)病率。

4 雌激素與HCY 之間相互作用的機(jī)制

目前臨床上普遍認(rèn)為，雌激素在基因或基礎(chǔ)代謝方面可通過影響HCY 的合成，阻止由其介導(dǎo)的內(nèi)皮功能損傷，但其作用機(jī)制尚無統(tǒng)一的結(jié)論。有研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可通過增強(qiáng)甜菜堿－同型半胱氨甲基轉(zhuǎn)移酶的活性促進(jìn)HCY 轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸，維持體內(nèi)蛋白質(zhì)或核酸的甲基化，提高機(jī)體的抗氧化能力保護(hù)血管內(nèi)皮[21]。有學(xué)者認(rèn)為，雌激素可通過促使HCY 與LDL-C 及LDL-C 與肝臟上相關(guān)受體的結(jié)合，間接地促進(jìn)機(jī)體清除HCY。另外，雌激素還可能通過調(diào)控機(jī)體對葉酸的利用增強(qiáng)HCY 再甲基化的代謝途徑，進(jìn)而調(diào)節(jié)血漿HCY 的水平[22]。有研究結(jié)果表明，E2可通過抑制HCY 引起的NF-κB 核的易位降低冠心病的發(fā)病率[9]。童飛等[23]通過實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可抑制糖原合成酶激酶-3β，并在與ER 結(jié)合后通過細(xì)胞間信號的傳導(dǎo)作用削弱 Tau 蛋白的過度磷酸化，進(jìn)而拮抗HCY 對大鼠神經(jīng)細(xì)胞的損傷。目前，醫(yī)學(xué)研究的最新課題正聚焦于有關(guān)HCY 的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制和基因多態(tài)性。DNA 甲基化是決定表觀遺傳學(xué)過程的主要影響因素之一。HCY 可通過促進(jìn)p66shc 啟動子中特定的CpG 二核苷酸的低甲基化上調(diào)p66shc 的表達(dá)，進(jìn)而促使 DNA 的低甲基化[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，有兩種雌激素的受體能夠參與心腦血管系統(tǒng)的細(xì)胞保護(hù)，使雌激素受體a（ER-a）在其中發(fā)揮抗AS 的作用。ER-a的異常表達(dá)可加重血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷與凋亡[22]。ER 基因的甲基化狀態(tài)可直接決定著ER 的表達(dá)，進(jìn)而維持圍絕經(jīng)期女性體內(nèi)雌激素的水平對心腦血管的保護(hù)作用。孫洪英等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，HHCY 可通過干擾ER-a 基因啟動子CpG 島的甲基化，促進(jìn)血管性認(rèn)知障礙的發(fā)生、發(fā)展。大量的研究發(fā)現(xiàn)，高水平的血漿HCY 可通過促使ER-a 基因啟動子區(qū)的異常甲基化，下調(diào)ER-a mRNA 的表達(dá)，進(jìn)而削弱雌激素對血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用，導(dǎo)致AS、高血壓、腦梗死等疾病的發(fā)生[25]。在基因多態(tài)性方面，雌激素能夠參與HCY 代謝途徑的酶的遺傳缺陷（尤其是MTHFR 基因突變），可通過降低血漿葉酸的水平引起HCY 的代謝異常[6]。

5 小結(jié)

相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)，雌激素作為腦梗死患者的保護(hù)性因素，可減輕腦缺血對其機(jī)體損害的程度[26]。但是，雌激素發(fā)揮血管內(nèi)皮的保護(hù)作用可受到年齡的限制。有學(xué)者認(rèn)為，以65 歲為節(jié)點(diǎn)，為年齡≥65 歲的絕經(jīng)女性補(bǔ)充雌激素防治心腦血管疾病，有百害而無一利。相關(guān)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，絕經(jīng)＞10 年、年齡＞60 歲的女性，大量地補(bǔ)充雌激素，會增加其深靜脈血栓等血栓性疾病的發(fā)病率[27]。有研究表明，HRT 能夠通過激活ER-a，使乳腺細(xì)胞過度增殖，進(jìn)而增加乳腺癌及依賴雌激素的惡性腫瘤（如子宮內(nèi)膜癌等）的發(fā)生率[28]。因此，使用HRT 預(yù)防女性心血管疾病前需系統(tǒng)評估風(fēng)險(xiǎn)/ 受益，嚴(yán)格遵守窗口期使用的規(guī)則。臨床上普遍使用葉酸和B 族維生素改善女性HCY 的代謝，以求達(dá)到保護(hù)其心腦血管的目的。但是，隨著臨床研究的不斷深入，逐漸發(fā)現(xiàn)葉酸本身可能會對女性的心血管產(chǎn)生不利影響，其帶來的利與弊也許會相互抵消。而補(bǔ)充B 族維生是否確實(shí)可起到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用還需大量的臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。絕經(jīng)是女性必經(jīng)的階段，由雌激素水平的下降所帶來的諸多健康風(fēng)險(xiǎn)，還需在合理補(bǔ)充雌激素方面探尋解決方案[29-31]。筆者認(rèn)為，為了降低圍絕經(jīng)期女性心腦血管疾病的發(fā)生率，需在今后的研究中進(jìn)一步探索雌激素對血管內(nèi)皮的作用機(jī)制，并完善雌激素與HCY 相互作用機(jī)制的研究，從維持機(jī)體氧化與抗氧化系統(tǒng)的平衡入手，找出對抗HCY 氧化損傷的方案，進(jìn)而達(dá)到保護(hù)女性血管內(nèi)皮功能、預(yù)防心腦血管疾病的目的。另外，臨床上在防治圍絕經(jīng)期女性心腦血管疾病時(shí)，還應(yīng)充分運(yùn)用中藥、針灸、推拿、養(yǎng)生等中醫(yī)治療手段，并探索中藥類雌激素樣作用及針灸、推拿對其機(jī)體的雙向調(diào)節(jié)機(jī)制，以求多方面、深層次的干預(yù)HCY 誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而達(dá)到為圍絕經(jīng)期女性早期防治心腦血管疾病的目的。