肝癌合并門靜脈癌栓治療的研究進展

覃 夏，陳建發(fā) （南部戰(zhàn)區(qū)海軍第一醫(yī)院普通外科，廣東湛江 524009）

肝細胞癌（HCC）是世界上第六大常見惡性腫瘤，其中我國每年新發(fā)病例和死亡病例占一半以上[1]。而在我國，肝癌的發(fā)病率和病死率在惡性腫瘤中分別高居第五和第二位[2]。因為早期沒有明顯的臨床癥狀，70%～80%的患者在診斷時已至HCC 晚期。由于肝癌細胞的生物學特性和肝臟的解剖特點，肝細胞癌容易侵犯門靜脈系統(tǒng)形成門靜脈癌栓（PVTT）。在我國，肝細胞癌患者中合并PVTT 的比例高達44%～62.2%[3]。PVTT 進展迅速，患者病情會急劇惡化，可引起門脈高壓癥、頑固性腹水、肝細胞黃疸、肝內(nèi)廣泛播散和肝外轉移等，并且與肝癌術后復發(fā)轉移密切相關，其自然病程中位生存期僅為2.7～4.0 個月[4]。因此，PVTT 在HCC 的臨床分期和預后判斷中起著重要作用[5-6]。然而，HCC合并PVTT的治療目前在國際上還沒有達成共識。歐美等國家認為肝癌伴PVTT 屬于巴塞羅那肝癌臨床分期（BCLC）C 期，主要的治療策略是選用索拉非尼、侖伐替尼等分子靶向藥物[7]。相比之下，包括我國在內(nèi)的許多亞洲國家的專家認為包括手術、經(jīng)導管肝動脈化療栓塞術(TACE)、放療(RT)和分子靶向藥物在內(nèi)的多學科治療可以獲得更滿意的療效[8]。此外，PVTT 的分型與肝癌的治療選擇和預后判斷密切相關[9]。因此，本文就肝癌合并不同分型門靜脈癌栓的最新治療研究進展進行綜述，旨在為臨床提供參考。

1 HCC合并PVTT的診斷和分型

在HCC 診斷明確的前提下，患者出現(xiàn)以下影像學表現(xiàn)可診斷PVTT：(1)B 超示門靜脈充盈或部分充盈性低回聲占位，彩色多普勒顯示占位中有呈動脈性頻譜的血流；(2)CT增強示動脈期見門靜脈早期顯影，出現(xiàn)細線樣高密度影，提示有動靜脈瘺和PVTT 供血動脈；(3)MRI 示門靜脈占位病變T1 加權像中呈低或等信號，質子像和T2加權像中呈條狀高信號，增強示充盈缺損[10]。臨床上，PVTT 還需要與門靜脈血栓相鑒別，后者是嚴重的肝硬化或脾切除術后的并發(fā)癥。特別的是，門靜脈血栓在動脈期不會增強，在抗凝治療后門靜脈血栓一般會逐漸消退[11]。

目前，PVTT 分型主要有兩種：日本VP 分型[12]和中國程樹群教授提出的程氏分型[13]。而許多研究支持程氏分型比VP 分型更適用于我國PVTT 患者的疾病評估、治療選擇和預后判斷[13-15]。程氏分型根據(jù)癌栓侵犯門脈系統(tǒng)的范圍分為I～Ⅳ型：癌栓侵犯二級或二級以上門靜脈分支為I型；癌栓侵犯至門靜脈左/右支為Ⅱ型；癌栓侵犯至門靜脈主干為Ⅲ型；癌栓侵及腸系膜上靜脈為Ⅳ型；只能顯微鏡下才能發(fā)現(xiàn)的微血管癌栓為I0型。

2 Ⅰ/Ⅱ型PVTT患者的治療

部分合并I/Ⅱ型PVTT 的HCC 患者可能獲得根治機會。對于肝癌原發(fā)灶及PVTT 可切除且肝功能Child-Pugh A 級患者，首選以手術切除為主的多學科聯(lián)合治療[9,16-18]；對于肝癌原發(fā)灶及PVTT 不可切除且肝功能Child-Pugh A 級患者，首選以TACE 聯(lián)合放射治療[9,27-32]。對于肝功能Child-Pugh B 級患者，手術或TACE 均不被推薦。在經(jīng)過積極抗病毒和護肝對癥支持治療后，如果Child-Pugh B 級患者肝功能改善到Child-Pugh A 級，那么這些患者可以按肝功能Child-Pugh A 級的相應治療方案進行選擇。而Child-Pugh C 級，尤其是有大量腹水和肝性腦病的患者，主要進行對癥和支持治療。筆者認為，術前充分重視肝功能分級對HCC合并PVTT患者的治療抉擇十分重要，可有效減少各種治療方案造成的肝功能損害，改善患者預后。

2.1 以手術切除為主的多學科聯(lián)合治療

肝癌原發(fā)灶及PVTT 可切除，無肝外轉移且肝功能Child-Pugh A 級時，I/Ⅱ型PVTT 患者應當首選手術切除為主的多學科聯(lián)合治療[9]。原發(fā)灶和PVTT 的整體切除使得患者可能獲得根治機會，而且手術切除治療可以降低患者腫瘤負荷、降低門靜脈壓力、恢復門靜脈血流、改善患者肝功能及生活質量[16]。2017年發(fā)表的一項薈萃分析表明，I/Ⅱ型PVTT患者肝切除術后的總體生存率較TACE 明顯延長，而Ⅲ/Ⅳ型PVTT 患者兩種治療后的總體生存率差異較小[17]。手術方式常見有3 種：（1）肝癌原發(fā)灶切除術+門靜脈癌栓切除術；（2）肝癌合并同側PVTT 的半肝切除；（3）PVTT 侵犯至門靜脈分叉處時，整塊切除后行門靜脈重建[18]。不管哪種手術方式均要求達到R0切除并恢復門靜脈血流。

復發(fā)是PVTT 患者術后死亡的主要原因，而積極的術前或術后輔助治療可以增益手術效果、減少術后并發(fā)癥及降低復發(fā)。目前降低PVTT 術后復發(fā)率、提高中位生存期的聯(lián)合治療主要包括術前放療、術后輔助TACE、輔助肝動脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)、術后口服索拉非尼等。（1）術前小劑量放療可控制原發(fā)灶和癌栓，降低部分PVTT 患者的分期，降低復發(fā)率的同時也可降低術后肝功能衰竭的風險[19]。Wei 等[20]報道了一項包含164例可切除的HCC合并PVTT患者的多中心、隨機對照研究，其中新輔助放療+肝切除術組（n=82）的6、12、18 和24 個月的總生存率分別為89.0%、75.2%、43.9%和27.4%，而單獨肝切除術組（n=82）的總生存率為81.7%、43.1%、16.7%和9.4%（P＜0.01）；相應的無病生存率分別為新輔助放療+肝切除術組：56.9%、33.0%、20.3% 和13.3%；單獨肝切除術組：42.1%、14.9%、5.0%和3.3%（P＜0.01）。在Cox 回歸分析中，與單純手術相比，新輔助放療顯著降低了HCC 相關死亡率（HR=0.35，P＜0.01）和復發(fā)率（HR=0.45，P＜0.01）。Sun 等[21]報道了一項肝癌合并PVTT 患者術后輔助調強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）的隨機對照試驗，結果表明肝部分切除術或癌栓切除術后IMRT 顯著改善了患者的總體生存率。（2）術后輔助TACE 也可降低PVTT 患者的復發(fā)率，延長其生存時間[22-23]。此外，Liu 等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，術后輔助TACE 的保護效果與PVTT 浸潤程度和分型成明顯正相關，在侵犯門靜脈左、右支和主干癌栓的患者其保護作用更為明顯。（3）術后輔助HAIC 可有效預防復發(fā)，提高總體生存率[25]。Gao 等[26]的一項關于晚期肝細胞癌合并PVTT 的傾向評分匹配分析指出：與單獨手術切除相比，術后輔助性門靜脈灌注化療可延長患者總生存時間并減少早期腫瘤復發(fā)，且術后加用索拉非尼可進一步提高臨床療效。綜上所述，在手術切除的同時合理選擇多學科聯(lián)合輔助治療，對增益手術效果、減少術后并發(fā)癥的發(fā)生并降低復發(fā)必不可少。

2.2 TACE聯(lián)合放療

如果病灶不能切除，I/Ⅱ型PVTT 患者應首選TACE 聯(lián)合放 療[9]。TACE 是不能切除的HCC 合并PVTT 的主要治療方式之一。有文獻指出對于I/Ⅱ型PVTT患者，TACE聯(lián)合碘油治療比TAI或支持治療更有效[27-28]，而且栓塞劑的直徑越小，對PVTT 患者的療效越好，不良反應越小[29]。但對于Ⅲ/Ⅳ型PVTT 的患者或肝功能Child-Pugh B 級的I/Ⅱ型PVTT 患者，TACE存在肝臟缺血壞死和肝功能衰竭的風險[30]。放療也是肝癌合并PVTT 的重要治療方式之一。近年來隨著IMRT、三維適形放射治療（three dimensional conformal radiotherapy,3DCRT）和三維定向放射治療(stereotactic body radiotherapy,SBRT)等新技術的發(fā)展，靶區(qū)的輻射劑量大幅增加，同時更多的鄰近肝組織被保護，使得放療可以在所有類型的PVTT 患者中應用，并顯著改善PVTT 患者的總生存率和生活質量[31-32]。筆者認為，在行TACE 治療前應充分評估患者肝功能和門靜脈血流狀態(tài)，對于肝功能較差或癌栓阻塞較重者，可先行放療實現(xiàn)癌栓縮小和肝功能改善，降低TACE 引起肝臟缺血壞死和肝功能衰竭的風險。

2.2.1 ACE+內(nèi)放射治療（門靜脈125I粒子植入）內(nèi)放射治療一般通過介入或經(jīng)皮肝穿刺等微創(chuàng)方法將放射性核素（125I、133I、32P、90Y 等）注入瘤體內(nèi)，可以同時殺死腫瘤區(qū)癌細胞和門靜脈分支癌栓，并阻斷部分癌栓血供。目前應用最多的是125I 粒子。Sun 等[33]報道了一項134 例肝癌合并PVTT 患者的回顧性研究，其中64 例患者在門靜脈125I 粒子植入后5～7 d 接受TACE 治療，結果表明該組患者的中位生存期（11 個月）較其余70 例單獨行TACE 治療的患者（5.8 個月）明顯延長（P=0.006），兩組6、12、18 個月的生存率分別為65.4%、45.3%、20.8%和42.9%、15.7%、10.4%（P＜0.01）。另一項研究顯示，與單獨使用125I 粒子植入相比，125I粒子植入后行TACE明顯提高了患者的中位生存率（P=0.037）和無進展生存率(P=0.002)[34]。Yuan等[35]報道125I 粒子植入劑量＞110Gy 時對PVTT 的治療效果更好。

2.2.2 TACE+外放射治療 TACE 聯(lián)合外放射治療的治療順序應該根據(jù)患者實際情況而定，且二者之間的時間間隔不應超過1 個月[36]。Yoon 等[37]對90 例肝癌合并PVTT 患者進行前瞻性隨機對照研究，其中TACE 聯(lián)合RT 組45 例，索拉非尼組45 例。結果顯示，TACE 聯(lián)合RT 組的中位總生存期（OS）為12.8 個月，明顯高于索拉非尼組的10.0 個月(P=0.04)。Shui等[38]研究發(fā)現(xiàn)對于本不適合手術或TACE 的合并PVTT 的肝癌患者，在大多數(shù)病例中將SBRT 作為初始治療可以使癌栓縮小并有效恢復門靜脈血流，可為患者提供進一步手術切除或TACE 的機會。并且，接受SBRT+TACE 聯(lián)合治療的患者其OS 明顯長于無TACE治療指征的單獨行SBRT的患者，分別為(12.0±1.6）個月和（3.0±1.0）個月。因此，筆者認為內(nèi)、外放射治療均可聯(lián)合TACE，具體方案可根據(jù)醫(yī)院實際開展情況而定。

2.3 局部消融治療

局部消融治療包括經(jīng)皮無水乙醇注射、射頻消融、激光消融和微波消融等，可以降低腫瘤負荷并實現(xiàn)門靜脈再通。一項對134 例HCC 合并PVTT 患者采用TACE 聯(lián)合射頻消融治療的回顧性分析顯示，治療后中位總生存期明顯延長(29.5 個月)，1、3、5 年OS分別為63%、40%、23%[39]。但是我國2018 年版HCC合并PVTT專家共識認為：當肝癌合并PVTT時，患者應謹慎考慮行局部消融治療，因為存在破壞門靜脈壁和膽管的風險[9]。

2.4 免疫治療

肝癌腫瘤微環(huán)境的免疫原性為HCC 的免疫治療提供了理論依據(jù)[40]。Liu 等[41]指出安羅替尼聯(lián)合全身免疫治療可明顯延長中晚期HCC 患者的總生存時間，且不良反應率較低。近年來，免疫療法中程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)檢查點抑制劑已被批準為晚期肝癌患者的二線治療方案[7]。接受PD-1 抑制劑治療的晚期肝癌患者的客觀應答率（ORR）為14%，中位OS 為12 個月[42]。然而，有關PD-1 抑制劑治療合并PVTT 的晚期HCC 患者的臨床試驗仍較少。Yuan等[43]的一項多中心回顧性研究指出：在接受Camrelizumab 聯(lián) 合Apatinib 治療的63 例晚期HCC 合并PVTT 患者中，全組ORR 為44.0%，疾病控制率(DCR)為75.0%，中位OS為14.8個月，無進展生存期(PFS)為11.8 個月。其中Ⅰ型PVTT 患者的中位OS 為16.0 個月，PFS 為14.9 個月；Ⅱ型PVTT 患者的中位OS 為15.9 個月，PFS 為14.0 個月，均明顯好于Ⅲ型PVTT(OS 5.8 個月，PFS 5.0 個月)。由此看出，PD-1 抑制劑在Ⅰ/Ⅱ型PVTT 中有較好的應用前景，但目前還需要進一步的前瞻性研究證實其有效性，并探討可能的多學科聯(lián)合免疫治療方案。

3 Ⅲ型PVTT患者的治療

對于Ⅲ型PVTT 患者，治療方案的選擇與Ⅰ/Ⅱ型PVTT相似，包括手術、TACE和/或放療、局部消融等，但是目前研究表明在同樣的治療方案里，門靜脈主干侵犯是獨立的預后因素，其總生存率明顯低于Ⅰ/Ⅱ型PVTT[44]。

3.1 以手術為主的多學科聯(lián)合治療

在原發(fā)病灶可切除時，可行肝部分切除時同時行癌栓切除術或門靜脈主干切除后重建術[9]。Li等[19]比較了兩組HCC 合并Ⅲ型PVTT 的患者行新輔助放療（3DCRT）后手術(n=45)和單純手術(n=50)的存活率。結果表明與單純手術組相比，新輔助放療組顯著降低了肝癌復發(fā)率和相關死亡率，風險比分別為0.36(95%CI：0.19～0.70)和0.32(95%CI：0.18～0.57)，且新輔助放療后12例患者的門靜脈癌栓明顯縮小，6例癌栓范圍縮小至同側門靜脈內(nèi)。此外，Hatano等[25]指出Ⅲ型PVTT患者行根治性肝切除術輔以HAIC 也可獲得較好的生存結果。所以，積極的輔助治療可對PVTT患者實現(xiàn)降期，提高手術切除率，減少術后復發(fā)。

3.2 以TACE和或放療為主的多學科聯(lián)合治療

在原發(fā)病灶不可切除時，Ⅲ型PVTT 患者可選擇TACE 聯(lián)合放療、靶向藥物、化療等多種聯(lián)合治療方案[9]。Su 等[44]發(fā)現(xiàn)Ⅱ/Ⅲ型PVTT 患者行3DCRT 后總生存率與肝切除術相比沒有統(tǒng)計學差異，兩種都是可行的治療方案。Zhu 等[45]的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，86例Ⅲ型PVTT患者行TACE聯(lián)合小劑量奧沙利鉑和雷替曲塞持續(xù)肝動脈灌注化療后，肝臟病變部分緩解或病情穩(wěn)定者達65 例，而病情進展者僅21 例。86 例患者1、2、3 年OS 分別為40.7%、22.1%、8.1%，中位生存期為8.7 個月且并發(fā)癥較少。Zhang 等[46]評估了68 例不能切除的Ⅲ型PVTT 患者分別接受血管內(nèi)近距離放射治療（EVBT）+支架置入+TACE+索拉非尼治療（A 組，n=37）和接受TACE+索拉非尼治療（B 組，n=31）的進展時間(time to progression，TTP)和總生存期。結果發(fā)現(xiàn)A 組6、12、24 個月存活率分別為88.9%、54.3%、14.1%，B 組分別為45.8%、0、0(P＜0.01)。A 組中位TTP 和OS 均明顯長于B 組(TTP：9.0個月vs3.4 個月，P＜0.01；OS：12.3 個月vs5.2 個月，P＜0.01)。筆者認為還應探討更多的非手術聯(lián)合治療方案，比較其在Ⅲ型PVTT 患者中的療效，從而發(fā)現(xiàn)更有益的聯(lián)合治療方案。

4 Ⅳ型PVTT患者的治療

Ⅳ型癌栓已侵及腸系膜上靜脈，門靜脈主干嚴重堵塞，引起較為嚴重的門靜脈高壓和頑固性腹水，患者的全身情況和肝功能均較差，故不適合采用手術、局部消融治療等。同時由于存在肝缺血壞死和肝功能衰竭的風險，TACE 也不建議用于Ⅳ型PVTT 的患者[30]。因此Ⅳ型PVTT患者建議進行RT、全身性治療或對癥支持治療[9]。索拉非尼和侖伐替尼被推薦為PVTT 患者的一線分子靶向藥物，瑞格非尼被推薦為肝功能Child-Pugh A 級的PVTT 患者的二線靶向藥物。在西方國家進行的Ⅲ期臨床試驗顯示索拉非尼治療大血管侵犯（MVI）的肝癌患者的中位總生存期為8.1月，而安慰劑組為4.9個月[47]。2018年Lancet雜志發(fā)表的一項Ⅲ期隨機非劣效臨床試驗顯示對于MVI 或肝外轉移的患者，侖伐替尼治療HCC 的中位總生存期不差于索拉非尼，分別為11.5、9.8 個月，HR=0.87，95%CI=0.73～1.04[48]。由此看出，靶向治療可有效提高晚期PVTT患者的總生存時間。

除了靶向治療外，全身性化療方案FOLFOX 4(輸注氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑)可使部分晚期肝癌合并PVTT 患者獲得緩解。一項Ⅱ期前瞻性研究顯示，F(xiàn)OLFOX4 聯(lián)合索拉非尼治療對于肝功能Child-Pugh A 級的肝癌患者具有更好的療效，且對肝臟的毒性較小[49]。免疫治療中PD-1 抑制劑近年來也開始應用于伴有MVI 的晚期肝癌患者。Tsai 等[50]研究了應用PD-1抑制劑治療的34例門靜脈和下腔靜脈癌栓患者，結果顯示中位OS為8.9個月(95%CI：3.2～12.6 個月)，ORR 為52.9%，有血管反應者的OS(11.1個月)明顯長于無血管反應者(3.9 個月)。多因素分析表明有血管反應是延長OS，改善預后的重要獨立因素。綜上所述，靶向治療、化療、免疫治療等全身性治療在Ⅳ型PVTT患者中均具有可行性。

5 總結與展望

PVTT 在進展期HCC 患者中很常見，且與患者的不良預后顯著相關。雖然近年來手術、TACE、RT、局部消融和分子靶向藥物等在PVTT 的治療中迅速發(fā)展，但是具體的治療方案尚未達成共識，特別是Ⅲ/Ⅳ型PVTT 患者治療后的生存獲益沒有明顯改善，延長總生存期、改善患者的生活質量、控制并發(fā)癥仍是最重要的目標。因此，筆者認為：（1）PVTT 在HCC 中發(fā)生發(fā)展的分子機制還需要進一步明確，為篩選更有效的治療方案提供理論依據(jù)；（2）HCC 合并PVTT 的治療應強調局部治療聯(lián)合全身治療，并需要更多的高等級前瞻性研究進一步比較各種方案的優(yōu)劣性；（3）HCC 合并PVTT 患者應由多學科團隊積極管理，基于外科學、腫瘤學、放射治療學等多學科循證醫(yī)學證據(jù)、臨床實踐指南提出更精準的個體化治療策略。