菟絲子對(duì)雌性生殖系統(tǒng)保護(hù)作用的研究進(jìn)展

王 琦，宋 芳，應(yīng) 康，欒兆進(jìn)，楊美霞

(1.包頭醫(yī)學(xué)院2018級(jí)臨床醫(yī)學(xué)本科生，內(nèi)蒙古 包頭 014040；2.包頭醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院)

菟絲子為旋花科植物菟絲子的干燥成熟果實(shí)，具有補(bǔ)腎益精，安胎明目等功效[1]，且具平補(bǔ)陰陽(yáng)之性，臨床多用于治療不孕、卵巢早衰、反復(fù)流產(chǎn)等女性疾病。因上述疾病的發(fā)生多與雌性生殖系統(tǒng)功能障礙有關(guān)，近年來(lái)，國(guó)內(nèi)圍繞其對(duì)雌性生殖系統(tǒng)功能障礙進(jìn)行了相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究，取得一定進(jìn)展。筆者檢索國(guó)內(nèi)近20年來(lái)菟絲子對(duì)雌性生殖系統(tǒng)功能的文獻(xiàn)作一綜述，希望能為臨床或基礎(chǔ)研究提供參考。

1 菟絲子對(duì)生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響

既往基于中醫(yī)學(xué)“腎主生殖”的理論，研究菟絲子在調(diào)節(jié)機(jī)體雌性生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)的生物學(xué)效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)菟絲子對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸功能具有多重影響。

喻琴等[2]通過(guò)肌肉注射氫化可地松制作腎陽(yáng)虛大鼠模型，研究菟絲子對(duì)腎陽(yáng)虛模型大鼠的治療效果，發(fā)現(xiàn)菟絲子可顯著提高大鼠黃體生成素、卵泡刺激素、雌激素及激素受體的表達(dá)水平，表明菟絲子能通過(guò)促進(jìn)激素分泌和激素受體的表達(dá)來(lái)改善腎陽(yáng)虛動(dòng)物子宮和卵巢的功能。

秦達(dá)念等[3]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究菟絲子黃酮對(duì)大鼠生殖功能(下丘腦-垂體-性腺軸)的影響，表明菟絲子黃酮在雌性小鼠和大鼠中都有雌激素樣活性，能夠提高實(shí)驗(yàn)大鼠子宮、卵巢和腺垂體質(zhì)量，可以誘導(dǎo)離體培養(yǎng)人早孕絨毛組織中人絨毛膜促性腺激素(HCG)的分泌，從而使得腺垂體促性腺激素細(xì)胞對(duì)促性腺激素釋放激素(LRH)的反應(yīng)性提高，具有提升卵巢HCG和黃體生成素(LH)受體功能的作用。

王建紅等[4]采用聲、光、電復(fù)合應(yīng)激刺激制造大鼠卵巢內(nèi)分泌功能降低模型，觀察菟絲子黃酮對(duì)心理應(yīng)激引起卵巢內(nèi)分泌功能降低的調(diào)節(jié)作用，結(jié)果顯示菟絲子黃酮能夠增加實(shí)驗(yàn)大鼠垂體、卵巢、子宮的重量，并能夠顯著提高模型大鼠血清孕酮(P)和雌二醇(E2)水平，證明菟絲子能夠明顯改善卵巢內(nèi)分泌功能。還有研究[5]發(fā)現(xiàn)菟絲子可上調(diào)心理應(yīng)激大鼠海馬、下丘腦及垂體中的雌激素受體(ER)水平，上調(diào)卵巢中的促黃體生成素受體(LHR)水平，但對(duì)卵巢中促卵泡刺激素受體(FSHR)表達(dá)無(wú)影響。

2 菟絲子對(duì)雌性生殖器官的影響

菟絲子黃酮對(duì)雌性生殖系統(tǒng)的影響主要體現(xiàn)在對(duì)卵巢損傷的保護(hù)作用、治療卵巢早衰、多囊卵巢綜合征、防治流產(chǎn)等病。

2.1對(duì)卵巢損傷的保護(hù)效應(yīng) 菟絲子在臨床上治療性腺功能障礙取得顯著療效。崔瑞琴等[6]研究發(fā)現(xiàn)菟絲子具有防治雷公藤多苷致生殖損傷的功能。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，雌性幼鼠服用雷公藤多苷造成卵巢組織病理改變，其中smad4 mRNA表達(dá)的下降可能是損傷途徑之一，而菟絲子可以促進(jìn)被雷公藤多苷所抑制的Smad4 mRNA表達(dá)，表明菟絲子對(duì)雷公藤多苷所致卵巢損傷具有保護(hù)效應(yīng)。黃長(zhǎng)盛等[7]研究發(fā)現(xiàn)槲皮素與菟絲子黃酮和雌二醇均可在一定程度上減輕雷公藤多苷對(duì)大鼠的生殖毒性，恢復(fù)卵巢與子宮重量。

2.2治療卵巢早衰 王永霞等[8]用環(huán)磷酰胺腹腔注射聯(lián)合皮內(nèi)注射白消安法制造SD大鼠卵巢早衰模型，利用模型研究菟絲子總黃酮對(duì)卵巢早衰大鼠卵巢功能的作用，研究結(jié)果顯示菟絲子總黃酮對(duì)卵巢早衰的大鼠動(dòng)情周期有明顯的恢復(fù)作用，還可以明顯提高大鼠血清雌激素水平，菟絲子總黃酮組大鼠的卵巢體積顯著大于模型組卵巢體積，卵巢皮質(zhì)內(nèi)可見大量初級(jí)卵泡及生長(zhǎng)卵泡，接近成熟的卵泡較多，表明菟絲子總黃酮能明顯促進(jìn)卵巢早衰大鼠卵巢的各級(jí)卵泡發(fā)育，可與促使優(yōu)勢(shì)卵泡成熟化及顆粒細(xì)胞增殖，增加雌激素分泌，對(duì)大鼠卵巢早衰有明顯的治療作用。有研究表明[7]菟絲子中槲皮素可以促進(jìn)各級(jí)卵泡發(fā)育，促進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖，從而改善卵巢早衰大鼠的卵巢功能，說(shuō)明槲皮素可能是菟絲子黃酮中治療卵巢早衰的主要有效單體之一。李錦英等[9]利用TCMSP、GenenCards和OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)研究表明菟絲子-枸杞子藥對(duì)的多種活性成分可能通過(guò)PI3K/AKT信號(hào)通路、MAPK等多條通路作用于AKT1、TP53等多個(gè)靶點(diǎn)治療卵巢早衰。研究還發(fā)現(xiàn)了菟絲子-枸杞子藥對(duì)治療卵巢早衰的其他潛在活性成分，如芝麻素、豆甾醇等。

2.3治療不孕癥

2.3.1治療排卵障礙 排卵障礙是以卵巢功能紊亂，持續(xù)不排卵為主要特征的一類疾病，是致女性不孕癥的原因之一，約占20 %～30 %[10]。多個(gè)研究表明菟絲子可發(fā)揮緩解排卵障礙大鼠的作用，其治療機(jī)制與對(duì)心理應(yīng)激大鼠的治療機(jī)制類似。具體機(jī)制為：菟絲子[11-13]可明顯升高排卵障礙大鼠血清卵泡刺激素(FSH)、雌激素(E2)、促黃體生成素(LH)以及孕激素(P)水平，改善大鼠動(dòng)情周期、卵巢及子宮指數(shù)。在形態(tài)學(xué)上，菟絲子可增加大鼠次級(jí)及成熟卵泡的數(shù)量。且高劑量組發(fā)揮上述作用效果更明顯，但菟絲子有無(wú)不良反應(yīng)還尚未可知，有待進(jìn)一步研究。

2.3.2治療多囊卵巢綜合征 多囊卵巢綜合征(PCOS)為我國(guó)臨床常見的婦科疾病，臨床主要表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、高雄激素及持續(xù)性無(wú)排卵，并可導(dǎo)致不孕癥及子宮內(nèi)膜癌變[13]。因菟絲子具有下述生理功能：顯著降低PCOS大鼠血清睪酮(T)、性激素(E2)和促黃體生成素(LH)水平，顯著升高血清卵泡刺激素(FSH)水平；調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸(HPO)通路，不同程度提升垂體促性腺激素釋放激素受體(GnRHR)水平，顯著降低下丘腦中促性腺激素釋放激素(GnRH)水平；抑制卵巢顆粒細(xì)胞的異常凋亡，顯著升高卵巢凋亡相關(guān)蛋白B淋巴細(xì)胞瘤-2(Bcl-2)水平，不同程度降低卵巢Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bax)水平。苗明三[14-15]等認(rèn)為菟絲子治療PCOS的作用機(jī)制可能是通過(guò)改善大鼠激素分泌發(fā)揮作用的。對(duì)雙酚A(BPA)所致PCOS，菟絲子也可發(fā)揮其保護(hù)作用[16]。具體機(jī)制為：菟絲子可降低子一代小鼠卵巢指數(shù)、抑制卵巢細(xì)胞凋亡，減輕BPA對(duì)子一代雌性小鼠PND 21和PND 56期血清激素、激素受體和DNMTs水平的損害[17]。

2.4防治流產(chǎn)

2.4.1影響胎盤、蛻膜分布 流產(chǎn)模型大鼠胎盤組織出現(xiàn)明顯病理學(xué)改變，表現(xiàn)為局部細(xì)胞變性和壞死，血管和絨毛含量降低等。給予菟絲子治療后，發(fā)現(xiàn)菟絲子可不同程度改善流產(chǎn)模型大鼠胎盤、蛻膜形態(tài)及腺體分布，減輕間質(zhì)纖維化等[18]。

2.4.2影響免疫平衡因子 自然流產(chǎn)是一種婦科常見疾病、發(fā)病原因復(fù)雜，其中由母胎界面內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)紊亂所致的自然流產(chǎn)占比80 %[19]。馬紅霞等[20-21]發(fā)現(xiàn)菟絲子可升高流產(chǎn)蛻膜IL-4、IL-10、孕酮(P)、特異性孕酮受體(PR)水平，降低TNF-α、TNF-γ水平，并使蛻膜Th1/Th2型細(xì)胞因子平衡偏向Th2，最終發(fā)揮降低流產(chǎn)模型大鼠的流產(chǎn)率。此外，菟絲子可上調(diào)增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)、肝素表皮生長(zhǎng)因子(HB-EGF)的表達(dá)，從而增強(qiáng)組織器官對(duì)缺氧狀態(tài)的耐受，并增強(qiáng)滋養(yǎng)細(xì)胞的分化、侵入和增殖。黃長(zhǎng)盛[22]等的實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了菟絲子的上述藥理作用。

3 小結(jié)

通過(guò)對(duì)近20年文獻(xiàn)梳理，可以發(fā)現(xiàn)菟絲子能夠明顯改善卵巢內(nèi)分泌功能，拮抗因藥物、內(nèi)分泌紊亂、應(yīng)激環(huán)境等造成的雌性生殖系統(tǒng)損傷，治療卵巢早衰、多囊卵巢綜合征、流產(chǎn)等疾病，這些基礎(chǔ)研究為臨床使用菟絲子調(diào)經(jīng)、安胎，治療不孕提供了理論依據(jù)。但是目前多數(shù)研究是針對(duì)菟絲子總提物或菟絲子黃酮進(jìn)行，菟絲子中起生殖保護(hù)的有效成分至今不十分明確，由于菟絲子所具備的化學(xué)成分復(fù)雜，并非靠菟絲子黃酮等單一物質(zhì)發(fā)揮作用，可能是多種成分共同作用或相互作用的結(jié)果，這一點(diǎn)有待今后進(jìn)一步的研究。通過(guò)建立與臨床療效相結(jié)合的藥理指標(biāo)，尋找菟絲子中起主要作用的有效成分，為菟絲子藥材及含菟絲子制劑的質(zhì)量評(píng)估提供評(píng)價(jià)依據(jù)。