新型冠狀病毒肺炎與自身免疫性疾病的研究進(jìn)展*

徐 慧，錢 捷

（南通大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇 226001）

目前流行的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）由嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引起[1]，與以前的嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥（SARS）及中東呼吸綜合征（MERS）既相似又不同，SARS和MERS主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、咳嗽、肌痛、腹瀉、精神癥狀、呼吸困難和肺炎，但COVID-19具有多樣的流行病學(xué)和生物學(xué)特征，具有更強的傳染性[2]。COVID-19患者存在許多免疫異常，與自身免疫性疾病相似[3]，研究COVID-19與自身免疫性疾病的關(guān)系有助于尋找治療COVID-19有效方法。本文主要就COVID-19與自身免疫性疾病關(guān)系的最新研究作一綜述。

1 COVID-19與免疫系統(tǒng)

1.1 固有免疫 先天免疫反應(yīng)是抵御病毒感染的第一道防線，先天免疫細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子，抑制病毒復(fù)制，刺激適應(yīng)性免疫反應(yīng)，并募集其他免疫細(xì)胞至感染部位。當(dāng)先天免疫反應(yīng)失調(diào)時，可能會導(dǎo)致患者過度炎癥，甚至死亡。巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞在早期防御COVID-19感染中很重要，可限制病毒復(fù)制和激活全身免疫。大部分患者入院時嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)低于正常，可能是診斷COVID-19的潛在指標(biāo)[4]。重癥患者白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計數(shù)較高，淋巴細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞百分比、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞計數(shù)較低，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）較高[5]。孫曉東等[6]研究表明，NLR可隨COVID-19病情進(jìn)展而動態(tài)變化，重癥患者的變化更顯著，認(rèn)為NLR是早期預(yù)測重癥病例的因素。

1.2 適應(yīng)性免疫 淋巴細(xì)胞減少通?？梢娪谧陨砻庖咝约膊?，COVID-19患者B細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞明顯減少，輔助性T細(xì)胞、抑制性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平均低于正常，說明SARS-CoV-2可能損傷淋巴細(xì)胞，尤其是T細(xì)胞[5]。淋巴細(xì)胞表達(dá)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2），而SARS-CoV-2通過與ACE2結(jié)合感染宿主細(xì)胞，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞死亡[7]。

1.3 炎癥因子風(fēng)暴 炎癥因子風(fēng)暴常導(dǎo)致患者全身炎癥、血液動力學(xué)不穩(wěn)定、多器官功能衰竭和死亡[3]。COVID-19重癥患者常見急性呼吸窘迫綜合征和急性心臟損傷等并發(fā)癥[8]，這些并發(fā)癥與體內(nèi)IL-2、IL-7、IL-10、粒細(xì)胞集落刺激因子、CXCL10、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、CCL3和腫瘤壞死因子升高導(dǎo)致的炎癥因子風(fēng)暴相關(guān)[8]。COVID-19患者炎癥因子風(fēng)暴也可導(dǎo)致自身免疫性疾病[9]。

2 COVID-19與自身免疫性疾病

2.1 自身免疫性疾病患者感染COVID-19的風(fēng)險 有研究認(rèn)為自身免疫性疾病不是COVID-19發(fā)病的危險因素[10]，但也有研究表明自身免疫性疾?。ò愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡）與COVID-19死亡風(fēng)險相關(guān)[11]，這可能是自身免疫系統(tǒng)受損患者使用免疫抑制劑造成的。因此，自身免疫性疾病患者是否更容易感染COVID-19需要進(jìn)行更多的研究。

2.2 COVID-19與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA） RA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與遺傳、感染、環(huán)境等多種因素相關(guān)。ACE2在RA活動期患者滑膜組織中表達(dá)上調(diào)，并可能通過IL-6途徑維持，COVID-19發(fā)病也與ACE2密切相關(guān)，因此，RA疾病活動及滑液狀態(tài)可能影響SARS-CoV-2感染滑膜細(xì)胞[12]。糖皮質(zhì)激素是治療RA的常用藥物，但易增加患者感染風(fēng)險，目前無證據(jù)表明COVID-19患者會得益于糖皮質(zhì)激素，可能更易出現(xiàn)治療副作用[13]。COVID-19患者使用糖皮質(zhì)激素的劑型和時機(jī)需要進(jìn)一步優(yōu)化[14]。氯喹和羥氯喹具有免疫調(diào)節(jié)作用，廣泛用于治療RA在內(nèi)的多種自身免疫性疾病。氯喹具有抗病毒活性，其免疫調(diào)節(jié)活性還可協(xié)同增強其抗病毒作用，可用于COVID-19的治療[15]?？鼓[瘤壞死因子治療可快速降低IL-6和IL-1產(chǎn)生，并防止白細(xì)胞向炎癥組織遷移。目前對阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗治療COVID-19的研究已經(jīng)開展。托珠單抗（tocilizumab，TCZ）可與IL-6受體特異性結(jié)合，阻斷IL-6介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而阻斷炎癥因子風(fēng)暴，降低炎癥反應(yīng)[16]。已有研究表明，早期使用TCZ可以降低COVID-19住院患者的死亡率[17]。此外，JAK抑制劑也可用于COVID-19治療，尤其是巴瑞替尼通過抑制JAK1/JAK2可治療COVID-19引起的炎癥因子風(fēng)暴[18]，在COVID-19早期可預(yù)防過度炎癥反應(yīng)和嚴(yán)重呼吸衰竭的進(jìn)展[14]。

2.3 COVID-19與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE） SLE發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，目前認(rèn)為主要是免疫細(xì)胞異常導(dǎo)致自身抗體產(chǎn)生和免疫復(fù)合物沉積。許多細(xì)胞因子參與SLE發(fā)生和發(fā)展，Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞間失衡，以及IL-17相關(guān)細(xì)胞因子驅(qū)動的炎癥，在SLE自身抗體產(chǎn)生和器官損傷中起重要作用[19]。COVID-19患者存在多器官損傷，與炎癥因子風(fēng)暴密切相關(guān)。Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17、粒細(xì)胞集落刺激因子、IL-21和IL-22，可導(dǎo)致粘蛋白、纖維蛋白原、抗凋亡蛋白、血清淀粉樣蛋白A和LPS結(jié)合蛋白在組織中上調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致水腫[20]。此外，SLE發(fā)生發(fā)展的一個關(guān)鍵因素是細(xì)胞凋亡功能失調(diào)[21]，而SARS-CoV-2誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡和p53信號通路的激活也可能是患者淋巴細(xì)胞減少的原因[22]。炎癥細(xì)胞因子和細(xì)胞凋亡機(jī)制異常對COVID-19和SLE患者腎臟和肺部病變的發(fā)生起關(guān)鍵作用[21]。糖皮質(zhì)激素廣泛用于SLE治療，是否可用于COVID-19存在爭議。傳統(tǒng)合成抗風(fēng)濕藥物（csDMARDs），包括甲氨蝶呤、羥氯喹、來氟米特、嗎替麥考酚酯等，是治療SLE常用藥物。有研究顯示，接受甲氨蝶呤、來氟米特治療的感染COVID-19的風(fēng)濕病患者死亡率低于未接受csDMARDs治療患者，但是接受甲氨蝶呤與嗎替麥考酚酯聯(lián)合用藥的患者死亡率高于單用甲氨蝶呤患者[23]。另一項研究表明，嗎替麥考酚酯治療與COVID-19患者死亡率無關(guān)[24]。羥氯喹是SLE治療的基石，與降低SLE復(fù)發(fā)風(fēng)險、死亡率及改善妊娠結(jié)局相關(guān)[25]。目前認(rèn)為羥氯喹也是治療COVID-19的有效藥物[26]。生物改善病情藥（biologic disease modifying antirheumatic drugs，bDMARDs）和JAK抑制劑可用于SLE治療，這些藥物的使用不會增加SLE患者感染SARS-CoV-2的風(fēng)險及嚴(yán)重程度[27]。此外，在COVID-19重癥患者中，抗凝、靜脈注射人免疫球蛋白、血漿置換和以補體激活為目標(biāo)的治療正在探索中[28]。

2.4 COVID-19與皮肌炎 在感染、環(huán)境、遺傳易感性等多因素作用下，先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)失調(diào)導(dǎo)致皮肌炎發(fā)生。干擾素通路在不同臨床亞型肌炎中被激活[29]，而干擾素在COVID-19炎癥因子風(fēng)暴產(chǎn)生過程中也發(fā)揮作用。研究表明，皮肌炎患者具有與SARS-CoV-2蛋白高度序列同一性的三種免疫原性線性表位，因此冠狀病毒科家族的潛在暴露可能導(dǎo)致皮肌炎的發(fā)展[30]。另一項研究顯示，MDA5抗體陽性皮肌炎患者胸部CT影像學(xué)表現(xiàn)與COVID-19患者相似[31]。大劑量糖皮質(zhì)激素、靜脈注射人免疫球蛋白、JAK抑制劑和T細(xì)胞調(diào)節(jié)藥物可有效治療皮肌炎，為COVID-19治療提供新的方向，目前相關(guān)臨床試驗正在進(jìn)行中[31]。

2.5 COVID-19與抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS） COVID-19患者出現(xiàn)凝血障礙的風(fēng)險很高，部分患者抗磷脂抗體陽性，表明可能與APS相關(guān)[3]。在APS和COVID-19中，激活免疫炎癥反應(yīng)和血栓形成的三個主要因素（細(xì)胞因子分泌上調(diào)、血栓形成和補體激活）似乎相同。此外，使COVID-19病情惡化的原因，如吸煙、飲酒、肥胖以及代謝綜合征，也可能導(dǎo)致APS發(fā)展[32]。部分COVID-19和APS病例似乎對抗凝治療反應(yīng)良好[32]，羥氯喹可用于APS，也可用于COVID-19治療。COVID-19相關(guān)血栓形成導(dǎo)致的繼發(fā)性APS，可使用血漿置換和靜脈注射人免疫球蛋白治療，也可使用A1-A1肽和AUR-1001，這兩種化合物對APS有效[32]?？沽字贵w應(yīng)作為COVID-19患者血栓事件風(fēng)險的標(biāo)志物進(jìn)行常規(guī)評估[3]。

3 展 望

COVID-19目前對全球造成巨大影響，尋找有效的抗病毒治療方法至關(guān)重要。免疫系統(tǒng)抑制可以阻止炎癥因子的產(chǎn)生，對COVID-19患者具有保護(hù)作用[33]。COVID-19與自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制具有相似性，對自身免疫性疾病與COVID-19關(guān)系的研究有助于更好了解病毒，探索有效的治療方案。