氯胺酮臨床抗抑郁治療研究進(jìn)展*

劉 敏 綜述 劉 燕,2△ 審校

(1 濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生學(xué)院；2 濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院循證醫(yī)學(xué)中心，濟(jì)寧 272013)

氯胺酮曾作為游離麻醉劑、鎮(zhèn)痛劑和精神麻醉劑被應(yīng)用于臨床。由于其獨(dú)特的精神活性，在20世紀(jì)70年代初，氯胺酮迅速滲透到娛樂(lè)性藥物使用領(lǐng)域[1]。因其具有一定的精神依賴(lài)性，于2003年被公安部列入毒品范疇。近年研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮在抑郁障礙的治療與輔助治療中起重要作用，已成為一種新型快速起效的抗抑郁藥物[1-2]。氯胺酮快速起效的抗抑郁作用機(jī)制涉及廣泛[1-9]，除應(yīng)用于抑郁癥治療外，還應(yīng)用于雙相情感障礙、自殺意念等治療。

1 氯胺酮抗抑郁作用分子機(jī)制

氯胺酮作為一種非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體拮抗劑，直接作用于谷氨酸能系統(tǒng)。氯胺酮抗抑郁機(jī)制如下：1)氯胺酮可以阻斷外側(cè)韁核神經(jīng)元的簇狀放電，即通過(guò)阻斷“反獎(jiǎng)勵(lì)中樞”的NMDA受體依賴(lài)性簇狀放電發(fā)揮快速抗抑郁作用[2]。2)亞麻醉劑量的氯胺酮導(dǎo)致谷氨酸循環(huán)和細(xì)胞外谷氨酸的增加，特別是在前額葉皮層(prefrontal cortex，PFC)中[3]。即氯胺酮通過(guò)阻斷γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元亞群上的NMDA受體[3]，從而導(dǎo)致谷氨酸能神經(jīng)元的去抑制和PFC中的谷氨酸激增。3)氯胺酮通過(guò)激活α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4isoxazolepropionic acid，AMPA)受體的谷氨酸能神經(jīng)傳遞在PFC中發(fā)揮抗抑郁作用[5-6]，可能與AMPA受體介導(dǎo)的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的上調(diào)有關(guān)[7]。4)氯胺酮的抗炎特性可能與其快速抗抑郁作用有關(guān)[8]。5)小劑量氯胺酮的抗抑郁作用可能是通過(guò)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和背側(cè)前扣帶皮層的葡萄糖代謝標(biāo)準(zhǔn)化攝取增加介導(dǎo)起效[9]。此外，多巴胺、5-羥色胺、阿片樣物質(zhì)和膽堿能受體，以及電壓門(mén)控鈉通道、L型電壓依賴(lài)性鈣通道和超極化激活的環(huán)核苷酸門(mén)控通道等受體和離子通道可能參與氯胺酮的抗抑郁作用[1]。氯胺酮的抗抑郁作用可能源于以上機(jī)制的融合，即通過(guò)增強(qiáng)大腦的連通性和可塑性發(fā)揮臨床抗抑郁作用。但是，以上研究結(jié)果均基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，尚需在中國(guó)人群體開(kāi)展相關(guān)研究進(jìn)行驗(yàn)證，比如開(kāi)展氯胺酮抗抑郁作用的大腦功能圖譜研究、氯胺酮在NMDA受體上的結(jié)合位點(diǎn)分析等，為實(shí)現(xiàn)抑郁癥精準(zhǔn)醫(yī)療提供理論支持。

2 氯胺酮抗抑郁治療臨床應(yīng)用

不同的臨床氯胺酮治療方案其抗抑郁療效略有差異。Meta分析[10-11]顯示，單次靜脈輸注亞麻醉劑量(0.5mg/kg)氯胺酮治療抑郁障礙，在一周內(nèi)均具有顯著的抗抑郁作用。氯胺酮治療雙相抑郁障礙的療效可維持3～4d[11]。無(wú)論是電抽搐治療(electroconvulsive therapy，ECT)研究還是非ECT研究，聯(lián)合使用氯胺酮組的抑郁狀況改善均優(yōu)于對(duì)照組[12]。氯胺酮鼻噴劑(56mg或84mg/次，2次/周)加抗抑郁劑治療與安慰劑鼻噴劑加抗抑郁劑治療相比，氯胺酮加抗抑郁劑組的抗抑郁效果可持續(xù)28d[13-14]。因此，氯胺酮單獨(dú)使用或聯(lián)合使用在抑郁障礙的臨床治療中均有顯著效果及一定的安全性。

2.1 重性抑郁障礙(major depressive disorder，MDD)

氯胺酮改善MDD患者的抑郁癥狀效果優(yōu)于臨床常用抗抑郁藥物，且抗抑郁作用持續(xù)時(shí)間比常用抗抑郁藥物持久。MDD患者隨機(jī)接受為期12d連續(xù)6次輸注氯胺酮或咪達(dá)唑侖治療后，氯胺酮組與咪達(dá)唑侖組的MDD患者的蒙哥馬利抑郁評(píng)定量表評(píng)分均明顯下降，但氯胺酮組的抑郁評(píng)分下降幅度更大、更強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，最長(zhǎng)達(dá)42d[15]。有證據(jù)表明亞麻醉劑量輸注氯胺酮不僅可以增強(qiáng)臨床抗抑郁藥的作用，而且亞麻醉劑量輸注氯胺酮與臨床抗抑郁藥聯(lián)合使用可延長(zhǎng)氯胺酮作用的持續(xù)時(shí)間。艾司西酞普蘭(10mg/d)與靜脈注射氯胺酮(0.5mg/kg，40min內(nèi)靜注)組和艾司西酞普蘭(10mg/d)與靜脈注射安慰劑(0.9%生理鹽水)組比較(治療均持續(xù)4周)，氯胺酮組比安慰劑組起效時(shí)間更短，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，緩解率更高。表現(xiàn)為氯胺酮組抑郁癥狀評(píng)分在2h至2周內(nèi)均顯著低于安慰劑組，且自殺項(xiàng)目評(píng)分在2h至72h內(nèi)均顯著低于安慰劑組[16]。

靜脈注射、肌肉注射和皮下注射氯胺酮治療MDD患者均安全、有效[17]，且療效無(wú)顯著差異[14-17]。但皮下注射更易操作，故推薦皮下注射氯胺酮治療MDD。

2.2 難治性抑郁癥(treatment-resistant depression,TRD)

氯胺酮鼻噴劑、皮下注射或靜脈注射均對(duì)TRD患者有效[14,18-19]。鹽酸艾司氯胺酮(即氯胺酮的右旋拆分體—右旋氯胺酮)鼻噴劑與氯胺酮相比，具有效價(jià)高、受體親和力更強(qiáng)、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)較少的特點(diǎn)，用于治療TRD，尤其是對(duì)多種抗抑郁藥無(wú)效的患者，也能從中獲益[18]。氯胺酮強(qiáng)有力的抗抑郁效果(40min內(nèi)靜脈注射0.5mg/kg，每周2次)可以在TRD人群中誘導(dǎo)并維持至第15d。單劑量皮下注射氯胺酮對(duì)老年TRD患者抗抑郁治療有效、安全、耐受性良好，且重復(fù)注射氯胺酮具有更高的緩解率，并能更好的預(yù)防復(fù)發(fā)[19]?？芍?，氯胺酮在成年人群或老年人群中均具有良好的持久抗抑郁作用。盡管鹽酸艾司氯胺酮鼻噴劑于2019年3月5日在美國(guó)獲食藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，其能否在國(guó)內(nèi)進(jìn)行臨床應(yīng)用尚需進(jìn)一步探討。

2.3 雙相抑郁癥

單次輸注或多次靜脈輸注亞麻醉劑量氯胺酮可以迅速減輕難治性雙相抑郁癥(treatment-resistant bipolar depression，TRBD)患者的抑郁癥狀。連續(xù)6次(每次持續(xù)40min，共12d)靜脈輸注亞麻醉劑量氯胺酮(0.5mg/kg)治療TRBD，有效率和緩解率可以從21.1%和15.8%分別提高到73.7%和63.2%[20]。與單次注射相比，連續(xù)靜脈輸注氯胺酮可以增加抗抑郁作用有效率和緩解率[20]，且第1次輸注后4h內(nèi)，就可以迅速發(fā)揮抗抑郁作用[20]。反復(fù)輸注亞麻醉劑量的氯胺酮對(duì)TRBD患者是安全可行的，且副作用無(wú)顯著增加[20]。氯胺酮治療雙相抑郁癥抑郁癥狀的分子機(jī)制與治療單相抑郁癥的分子機(jī)制是否一致、氯胺酮治療能否有效預(yù)防雙相抑郁癥抑郁癥狀的復(fù)發(fā)，尚需開(kāi)展深入研究。

2.4 自殺意念

自殺意念與自殺風(fēng)險(xiǎn)緊密相關(guān)，迫切需要快速有效的醫(yī)療干預(yù)措施。氯胺酮可以快速降低自殺意念[15,21-24]。臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，氯胺酮靜脈注射治療伴有顯著臨床抑郁情緒和焦慮情緒的自殺意念患者療效比苯二氮卓類(lèi)(咪唑安定)或麻醉劑(咪達(dá)唑侖)靜脈注射更顯著[15,21]。治療24h后，氯胺酮組蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁量表-自殺觀念(the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale-Suicidal Ideation,MADRS-SI)評(píng)分顯著低于咪唑安定組[21]。治療48h后，氯胺酮組貝克自殺意念量表(the Beck Scale for Suicidal Ideation,BSI)評(píng)分較咪達(dá)唑侖組顯著降低15]。對(duì)有自殺想法的人使用氯胺酮，67%的受試者的絕望和自殺意念表現(xiàn)為顯著降低[22]。連續(xù)6次(連續(xù)12d)輸注氯胺酮治療自殺意念后，自殺意念評(píng)分與基線數(shù)據(jù)相比下降幅度為84%[15]。輸注亞麻醉劑量氯胺酮治療MDD患者及雙相抑郁癥患者的自殺意念，可以有效降低MDD和雙相抑郁癥患者的自殺意念得分[23-24]?？芍劝吠獮榻档透黝?lèi)心境障礙伴發(fā)的自殺意念提供了一種潛在的治療途徑。此外，尚需進(jìn)一步研究氯胺酮能否降低不伴有各類(lèi)精神障礙的自殺意念、自殺行為或自殺企圖。

2.5 輔助電休克治療

氯胺酮已被提議作為ECT急性抗抑郁治療的增強(qiáng)策略。臨床MDD患者的ECT治療過(guò)程中使用氯胺酮(麻醉劑)可以減輕認(rèn)知不良反應(yīng)(比如順行記憶、執(zhí)行功能和認(rèn)知處理速度)，還可以加速改善重性抑郁障礙患者抑郁癥狀[25]，且單獨(dú)使用氯胺酮或氯胺酮與異丙酚組合比單獨(dú)使用異丙酚起效更快、效果維持更持久[25]。在ECT治療過(guò)程中作為麻醉劑誘導(dǎo)劑，氯胺酮、硫噴妥鈉和丙泊酚對(duì)TRD患者抑郁評(píng)分的降低均有顯著作用，但氯胺酮在改善抑郁評(píng)分、快速起效、延長(zhǎng)癲癇發(fā)作所需時(shí)間、減少認(rèn)知障礙副作用方面效果更好[26]。氯胺酮的使用延長(zhǎng)了ECT治療中癲癇發(fā)作所需時(shí)間，這為ECT治療過(guò)程中氯胺酮作為麻醉誘導(dǎo)劑的臨床應(yīng)用提供了安全保障，但仍需關(guān)注其升血壓的副作用[26]。

2.6 軀體疾病導(dǎo)致的抑郁癥或自殺意念

口服氯胺酮(150mg/d，口服)可改善慢性疼痛伴輕中度抑郁癥患者的抑郁癥狀，效果優(yōu)于雙氯芬酸(150mg/d，口服)[27]。氯胺酮作為麻醉誘導(dǎo)劑用于骨科手術(shù)患者，術(shù)后腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)水平較術(shù)前顯著升高，且骨科手術(shù)患者抑郁情緒可得到顯著改善[28]。伴抑郁性勃起功能障礙患者在1～2min內(nèi)接受小劑量單次靜脈推注氯胺酮(0.2mg/kg)，給藥后40、80、120和240min分別測(cè)量患者的自殺意念，所有患者的自殺意念均顯著降低，且在10d的隨訪中沒(méi)有復(fù)發(fā)跡象[29]?？梢钥紤]使用氯胺酮治療嚴(yán)重軀體疾病導(dǎo)致的抑郁癥或自殺意念，但其具體的應(yīng)用指征尚需進(jìn)一步研究。

2.7 氯胺酮臨床抗抑郁應(yīng)用常見(jiàn)副反應(yīng)

氯胺酮可快速起效治療抑郁癥、雙相障礙、自殺意念等，除臨床治療價(jià)值外，其常見(jiàn)副作用主要包括嗜睡、頭暈、視力模糊、口干、煩躁、焦慮、心動(dòng)過(guò)速、血壓升高等[17,20-26]。氯胺酮作為輔助麻醉劑用于ECT治療中會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能下降或不安等[26]。作為一種神經(jīng)毒性濫用藥物，當(dāng)以高劑量和長(zhǎng)時(shí)間給藥時(shí)，必須關(guān)注氯胺酮的安全性和依賴(lài)性[1]。氯胺酮的實(shí)際臨床應(yīng)用研究必須時(shí)刻保持謹(jǐn)慎，需要不斷評(píng)估和權(quán)衡抗抑郁作用的應(yīng)用價(jià)值及潛在風(fēng)險(xiǎn)。

3 小結(jié)與展望

氯胺酮作為一種NMDA谷氨酸受體拮抗劑，在臨床抑郁障礙的治療與輔助治療中效果顯著，為開(kāi)發(fā)新型快速抗抑郁藥物提供了思路。由于其治療益處的短暫性及潛在的精神濫用和神經(jīng)毒性，未來(lái)的研究需深入探討氯胺酮不同給藥途徑及不同安全劑量的長(zhǎng)期效果。同時(shí)，必須及時(shí)評(píng)估和預(yù)防氯胺酮抗抑郁治療可能產(chǎn)生的副作用。

氯胺酮快速抗抑郁及降低自殺意念的作用是精神衛(wèi)生領(lǐng)域的一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)。雖然尚無(wú)足夠數(shù)據(jù)支持具體哪種氯胺酮給藥途徑能夠更好地發(fā)揮快速、持續(xù)的抗抑郁作用及具有更高的安全性，需開(kāi)展大規(guī)模多中心臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。此外，需進(jìn)一步開(kāi)展氯胺酮快速抗抑郁作用的神經(jīng)生物學(xué)分子機(jī)制研究，比如，氯胺酮抗抑郁作用的個(gè)性化大腦功能圖譜分子、氯胺酮與蛋白質(zhì)的結(jié)合分析等，從而實(shí)現(xiàn)臨床抑郁癥個(gè)性化精準(zhǔn)醫(yī)療等。

利益沖突：所有作者均申明不存在利益沖突。