刺五加對阿爾茨海默癥的作用機(jī)制研究進(jìn)展

吳 迪，鄧曉琴，張慧鋒

(吉林醫(yī)藥學(xué)院，吉林 吉林 132013)

中藥材刺五加具有改善心腦血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、降血糖、抗腫瘤、抗疲勞等藥理作用[1]。刺五加皂苷B具有抑制細(xì)胞凋亡、保護(hù)神經(jīng)元、保護(hù)大腦皮層神經(jīng)元氧化應(yīng)激以及改善學(xué)習(xí)記憶能力的作用[2]，因此可以起到改善阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease,AD)的效果。本文總結(jié)刺五加對AD的作用機(jī)制，為刺五加在AD治療中的應(yīng)用提供理論參考。

1 刺五加的抗氧化作用

從神經(jīng)病理學(xué)的角度來看，β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)導(dǎo)致的老年性斑塊、tau蛋白過度磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)原纖維纏結(jié)和突觸丟失是AD的主要病理標(biāo)志。Aβ的產(chǎn)生與活性氧和活性氮的形成有關(guān)，并引起鈣依賴的興奮性毒性、細(xì)胞呼吸功能的損害以及與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的突觸功能的改變[3]。有研究表明鋁制品可加速脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生過量丙二醛，降低超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)的活性，使記憶力衰退，從而提高AD的病發(fā)率[4]。通過AD小鼠模型的水迷宮和跳臺等實驗表明，刺五加提取液能夠降低腦組織中脂褐質(zhì)的含量，使SOD活性增高，有效清除過量的自由基使腦組織免受傷害，從而改善AD小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力[5]。AD產(chǎn)生的另外一種原因是神經(jīng)系統(tǒng)中單胺氧化酶含量過高，使腦內(nèi)多種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺)發(fā)生快速氧化脫氨作用，導(dǎo)致單胺類神經(jīng)遞質(zhì)減少[6]，使學(xué)習(xí)記憶功能減退。許妍姬等[7]通過研究發(fā)現(xiàn)，刺五加提取液能夠通過抑制腦組織單胺氧化酶的活性，從而改善AD模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙，對老年性癡呆有一定的改善作用。還有研究表明刺五加中提取的藜蘆醇和棘皮苷-D可通過抑制炎癥細(xì)胞浸潤來減輕缺血再灌注誘導(dǎo)的肝損傷，從而減輕炎癥細(xì)胞因子的釋放，平衡p38MAPK和JNK/SAPK信號介導(dǎo)的抗氧化狀態(tài)[8]。有研究表明[9]，刺五加葉中的某些成分具有較強(qiáng)的抗氧化和乙酰膽堿酯酶抑制作用，表明刺五加葉可作為防治AD的潛在互補(bǔ)源。趙紅曄等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在SD大鼠大腦神經(jīng)元中，刺五加皂苷B可以通過提高抗氧化物酶活性來降低細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷。

2 刺五加對淀粉樣前體蛋白酶解通路的保護(hù)作用

在大腦細(xì)胞膜上有一種淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)，負(fù)責(zé)幫助神經(jīng)元的生長以及損傷后修復(fù)。正常情況下APP被α-分泌酶和γ-分泌酶切割發(fā)揮正常功能，一旦APP被β-分泌酶切割就會出現(xiàn)一段不溶性肽段，多個肽段聚集在一起形成沉淀，導(dǎo)致AD的發(fā)生[11]。有研究表明[12]，刺五加皂苷能夠抑制內(nèi)源性內(nèi)切酶的活性，從而減少Aβ1～40的生成，促進(jìn)APP正常酶解，抑制AD的發(fā)病及進(jìn)展。刺五加根提取物的有效成分之一白藜蘆醇苷B對淀粉樣蛋白Aβ25～35損傷大鼠皮層神經(jīng)元的神經(jīng)元再生和突觸重建具有保護(hù)作用[13]。刺五加可以對Aβ25～35處理的PC12細(xì)胞的細(xì)胞毒性和細(xì)胞凋亡具有很好的保護(hù)作用[14]。刺五加提取物具有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)和抗突變活性。在APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠中，刺五加莖提取物能夠顯著提高小鼠對新物體識別任務(wù)的執(zhí)行效率，降低腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積和IL-1β水平，對AD的防治有所幫助[15]。

3 刺五加對神經(jīng)元的保護(hù)作用

神經(jīng)元的損傷是形成AD的重要原因。而引發(fā)神經(jīng)元損傷的因素有很多，其中主要原因是APP/PS1小鼠大腦中存在淀粉樣β斑塊[16]。NO介導(dǎo)了谷氨酸毒性神經(jīng)元的凋亡，刺五加皂苷可通過抑制NO的釋放及其神經(jīng)毒性作用，從而抗拒由谷氨酸引起的神經(jīng)元凋亡。所以，刺五加皂苷能減少谷氨酸毒性神經(jīng)元凋亡[17]。刺五加中的多糖類、黃酮類、苷類等對中樞神經(jīng)的興奮和抑制作用均有影響，對衰老海馬神經(jīng)元具有保護(hù)作用[18]。刺五加苷E可改善穹窿-海馬傘損傷，其機(jī)制與增強(qiáng)Na+-K+-ATP酶的活性、調(diào)控c-fos基因的表達(dá)、阻截海馬神經(jīng)元的損傷并促進(jìn)其可塑性有關(guān)[19]。刺五加總黃酮可通過調(diào)控HDAC1、鉀離子-氯離子共轉(zhuǎn)運(yùn)體2 mRNA及蛋白質(zhì)的表達(dá)從而明顯抑制新生缺氧缺血性腦損傷大鼠腫瘤壞死因子-α的表達(dá)水平，提高NGF和BDNF的表達(dá)水平，最終達(dá)到保護(hù)缺氧缺血性腦損傷大鼠腦組織的目的[20]。刺五加皂苷B可通過促進(jìn)激活PI3K/Akt信號通路，從而抑制神經(jīng)元的凋亡，對缺氧或復(fù)氧誘導(dǎo)的SD大鼠神經(jīng)元的損害具有保護(hù)作用[21]。

4 刺五加對線粒體的保護(hù)作用

線粒體功能障礙是AD的重要病理學(xué)標(biāo)志。AD患者大腦內(nèi)的葡萄糖代謝不足導(dǎo)致線粒體嵴斷裂、腫脹及數(shù)目減少[22]，活性氧和氧化損傷導(dǎo)致線粒體DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的損壞[23]，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體功能障礙。而線粒體功能出現(xiàn)障礙后會促進(jìn)β淀粉樣蛋白沉積、tau蛋白磷酸化和神經(jīng)元凋亡[24]。有研究表明刺五加皂苷能夠有效改善由于肝臟脂肪改變造成的線粒體氧化應(yīng)激狀態(tài)，增強(qiáng)線粒體的呼吸功能[25]。周逸等[26]發(fā)現(xiàn)，刺五加葉皂苷能夠促進(jìn)開放心肌線粒體ATP敏感性鉀通道，進(jìn)而對缺血性心肌起到保護(hù)作用，隨后又證明了刺五加皂甙B對此通道也具有開放作用[27]。

目前AD的發(fā)病機(jī)制還不十分明確，生物學(xué)特性也比較復(fù)雜，治療AD的藥物研發(fā)還不理想。而刺五加可能對AD的防治有一定的作用，未來需要加強(qiáng)該領(lǐng)域的研究，以便更好地應(yīng)對AD對人類認(rèn)知功能的損害。