中醫(yī)藥治療神經(jīng)退行性疾病的研究進(jìn)展

劉倩倩，丁圣愷，商亞珍

（承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所/河北省中醫(yī)藥抗癡呆重點(diǎn)研究室，河北承德 067000）

神經(jīng)退行性疾病是神經(jīng)元或髓鞘減少所致的神經(jīng)系統(tǒng)性疾病,隨著年齡的增加，患者表現(xiàn)為選擇性神經(jīng)元功能障礙。神經(jīng)退行性疾病主要包括阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、帕金森?。≒arkinson's disease，PD）、亨廷頓病(Huntington’s disease，HD)、肌萎縮性側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（spinocerebellar ataxia, SCA）、Pick、多發(fā)性硬化（multiple sclerosis, MS）、小腦萎縮癥、脊髓性肌萎縮癥等。目前，研究最多的有AD、PD、HD和ALS，神經(jīng)退行性疾病已成為全球迫切解決的問題，加強(qiáng)對(duì)神經(jīng)退行性疾病機(jī)制探討和發(fā)現(xiàn)治療手段對(duì)醫(yī)學(xué)和社會(huì)具有重大意義。中醫(yī)藥對(duì)神經(jīng)退行性疾病治療具有巨大潛力。本文就中醫(yī)藥對(duì)常見神經(jīng)退行性疾病病因病機(jī)和治療做出簡(jiǎn)要闡述，為神經(jīng)退行性疾病中醫(yī)診斷與治療奠定基礎(chǔ)。

1 阿爾茨海默病

1906年，德國(guó)神經(jīng)病理學(xué)家阿洛伊斯·阿爾茨海默發(fā)現(xiàn)1例進(jìn)行性記憶障礙的患者，1910年將此病命名為阿爾茨海默病。AD占所有癡呆患者60%～80%，其中女性患者高于男性[1]。據(jù)預(yù)測(cè)，到2050年，AD患病人數(shù)在世界范圍內(nèi)將超過1.3億[2]。近年來(lái)，全球投入大量時(shí)間和金錢用于研發(fā)新藥，但效果甚微。中醫(yī)中藥治療AD逐漸被研究人員重視，并取得一定效果。

1.1 AD中醫(yī)發(fā)病機(jī)制

中醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)和論著中對(duì)AD疾病描述為“呆病”、“癡呆”和“善忘”，其病因主要是年老體衰、情志所傷、久病虛損，病位在腦，與肝、心、脾、腎密切相關(guān)，尤其是腎臟。從邪正方面探討認(rèn)為，年老正氣損傷，無(wú)力抗邪，痰熱化淤，毒傷腦髓，耗精血，最終導(dǎo)致神機(jī)失用而發(fā)癡呆。王永炎院士[3]提出，早期AD出現(xiàn)的前提條件為氣血虧虛，痰、濁和瘀是AD的病因，病機(jī)核心為毒損腦絡(luò)。張學(xué)凱等[4]認(rèn)為，AD始于腎虛，發(fā)展于痰瘀火，惡化于毒盛虛極。矯增民[5]從虛實(shí)考慮，認(rèn)為AD以虛實(shí)夾雜為主，腎精不足，髓海不充，神機(jī)失用為本虛，痰瘀實(shí)邪痹阻于腦絡(luò)而頭竅失養(yǎng)為標(biāo)實(shí)。總而言之，AD病因病機(jī)雖見解不同，但都與機(jī)體臟腑、氣血津液之虛實(shí)密切相關(guān)。

1.2 中醫(yī)藥治療AD

中藥具有多靶點(diǎn)、安全性高和系統(tǒng)性特點(diǎn)，在治療AD方面表現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。單味中藥及其提取物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，可通過改善Aβ沉積、減少tau蛋白過度磷酸化、抗炎、抗氧化、誘導(dǎo)自噬、降低細(xì)胞凋亡等機(jī)制來(lái)改善AD臨床癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩、遠(yuǎn)志、何首烏、石菖蒲、丹參、川芎、茯苓、枸杞子、當(dāng)歸、人參、淫羊藿等提取物對(duì)AD患者均有療效。黃芩根中黃芩素能通過抑制STAT1和STAT3通路磷酸化發(fā)揮抗炎作用[6]，黃芩莖葉中提取的黃酮類化合物（flavonoids from stems and leaves of scutellaria baicalensis georgi，SSF）不同程度地逆轉(zhuǎn)tau蛋白過度磷酸化，減少神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）的生成，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生，從而改善記憶障礙[7,8]。虎杖、三七、絞股藍(lán)、燈盞花等可誘導(dǎo)自噬作用，有效減緩AD的進(jìn)程。中藥復(fù)方從整體出發(fā)，辨證論治，根據(jù)證型多以補(bǔ)腎填精、化痰化瘀、疏肝理氣通絡(luò)為主。補(bǔ)腎填精益髓代表方有補(bǔ)腎益腦方[9]，黃精、熟地和菟絲子補(bǔ)腎填精，配以黃芪補(bǔ)氣扶正，生龍牡行潛陽(yáng)熄風(fēng)之效，郁金和石菖蒲醒腦開竅，川穹、丹參和穿山甲化瘀通絡(luò)，膽南星和半夏降痰通絡(luò)。陳士鐸提出“治呆即治痰”，并創(chuàng)立洗心湯、轉(zhuǎn)呆丹、啟心救胃湯等開郁逐痰、健胃通氣[10]。對(duì)于瘀血證型患者，以活血化瘀為主，代表方是通竅活血湯加減。疏肝理氣方逍遙散對(duì)癡呆模型大鼠也有改善記憶的功能。另外，中藥復(fù)方益智聰明湯可通過PI3K/AKT信號(hào)通路減少Tau蛋白的異常磷酸化，還腦益聰方可下調(diào)認(rèn)知障礙模型大鼠的炎性因子表達(dá)，參烏膠囊通過延緩神經(jīng)元凋亡而改善擬AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。中藥復(fù)方按照君臣佐使，不同藥味和劑量發(fā)揮多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)的整合效應(yīng)，在AD防治方面具有潛在優(yōu)勢(shì)。

2 帕金森病

1817年，詹姆士·帕金森首次闡述一類包括運(yùn)動(dòng)功能障礙如動(dòng)作遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直、姿勢(shì)障礙以及非運(yùn)動(dòng)癥狀如感覺障礙、自主神經(jīng)功能障礙、精神障礙的疾病，后來(lái)人們將這種病命名為帕金森病。PD是僅次于AD的第二大神經(jīng)退行性疾病，具有高患病率、低致死率、高病殘率的特點(diǎn)。65歲以上的人群中發(fā)病率為2%左右，男性稍高于女性。目前，我國(guó)PD患者占世界總PD患者人數(shù)的一半。西醫(yī)主要采用多巴胺替代療法對(duì)癥治療，改善患者運(yùn)動(dòng)癥狀，但是西藥毒副作用大，患者往往因不易耐受而停止治療。中醫(yī)藥對(duì)PD的治療有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和巨大的潛力。

2.1 PD中醫(yī)發(fā)病機(jī)制

中醫(yī)認(rèn)為PD屬于“顫證”、“顫振”、“癱瘓”的范疇，突出癥狀是震顫及僵直，屬肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)之象[11]。其病位在腦，著于筋脈，與肝、腎、脾等的功能失調(diào)相關(guān)。PD病因復(fù)雜，虛實(shí)夾雜，證型錯(cuò)綜。王剛等[12]認(rèn)為，先天稟賦不足、后天失養(yǎng)導(dǎo)致肝、脾、腎諸臟虧虛為PD病因。馬云枝等[13]認(rèn)為脾虛是PD的根本病機(jī)，長(zhǎng)期脾虛不運(yùn)、氣血失調(diào)致肝腎陰虛，肝風(fēng)擾動(dòng)。鮑曉東[14]認(rèn)為PD總屬肝腎虧虛，病機(jī)多為風(fēng)寒濕三氣夾雜。李夢(mèng)頔等[15]認(rèn)為氣虛為本病的發(fā)病基礎(chǔ)，淤血引起脈絡(luò)阻滯而致病。PD屬本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛為氣血虧虛、髓海不足、陽(yáng)氣虛衰、肝腎陰虛，標(biāo)實(shí)為風(fēng)陽(yáng)內(nèi)動(dòng)、瘀血停滯、痰濁內(nèi)阻。

2.2 中醫(yī)藥治療PD

中藥治療PD以辨證施治為基本原則，根據(jù)患者具體病情確認(rèn)標(biāo)本適宜的中藥。治療本虛從滋補(bǔ)肝腎、益氣養(yǎng)血、填精補(bǔ)髓、補(bǔ)腎助陽(yáng)入手，治療標(biāo)實(shí)從清熱化痰熄風(fēng)、活血化瘀熄風(fēng)著手。對(duì)于虛實(shí)錯(cuò)雜的患者應(yīng)補(bǔ)氣、補(bǔ)腎、活血、化痰熄風(fēng)。單味中藥可通過抗氧化應(yīng)激、促進(jìn)神經(jīng)再生、減緩神經(jīng)炎癥、改善線粒體功能、誘導(dǎo)自噬反應(yīng)等發(fā)揮治療PD的作用。人參皂苷Rg1可以通過抑制NF-KB信號(hào)通路，激活A(yù)KT和ERK1/2而改善H(2)O(2)引起的PC12細(xì)胞損傷[16]。枸杞多糖可通過調(diào)節(jié)PTENAKT-mTOR通路抑制α-synuclein的異常聚集，改善黑質(zhì)紋狀體多巴胺功能。春藤苷能通過增強(qiáng)自噬能力而促進(jìn)α-synuclein降解，改善PD模型大鼠的運(yùn)動(dòng)功能[17]。常用的中藥還包括白芍、天麻、當(dāng)歸、丹參、鉤藤、川芎、熟地黃、黃芪、何首烏、僵蠶。中藥復(fù)方補(bǔ)腎活血湯由肉蓯蓉、丹參、山茱萸、當(dāng)歸、川穹、赤芍、蜈蚣組成，方中肉蓯蓉、山茱萸補(bǔ)腎填精，丹參、當(dāng)歸、川穹、赤芍補(bǔ)氣、活血、化瘀，蜈蚣熄風(fēng)、鎮(zhèn)痙、通絡(luò)、止痛。滋腎柔經(jīng)湯[18]是以天麻鉤藤飲為基礎(chǔ)方，加減滋補(bǔ)肝腎和益氣活血中藥而成，可通過上調(diào)血清APN、UA水平，下調(diào)TNF-α、IL-6水平來(lái)改善PD非運(yùn)動(dòng)癥狀。加減地黃飲子湯[19]可通過減少線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)caspase12通路誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，促進(jìn)PD小鼠神經(jīng)保護(hù)作用。針灸同樣能夠明顯改善重度PD患者黑質(zhì)致密帶相位值。馬駿教授選擇風(fēng)府、太沖為主穴，肝腎虧虛配以太溪、肝俞、腎俞、命門、腰陽(yáng)關(guān)、四神聰、三陰交，氣血虧虛配以足三里、血海、養(yǎng)老、手三里、氣海、關(guān)元，痰火淤結(jié)配以曲池、風(fēng)池、豐隆、合谷，在臨床上取得了一定的療效[20]。此外，太極拳和氣功也有益于PD病的癥狀的改善。

3 亨廷頓病

亨廷頓病是由基因HTT突變引起的單基因遺傳病，1872年，喬治?亨廷頓對(duì)其系統(tǒng)性描述并命名為亨廷頓病。1993年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了其致病基因HTT，也被稱為IT15[21]。HD臨床多表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)、精神障礙和癡呆，多在35～50歲發(fā)病，發(fā)病后10～20年死亡。世界范圍內(nèi)HD發(fā)病率約為萬(wàn)分之一，中國(guó)文獻(xiàn)只有少數(shù)的個(gè)案報(bào)道，歐美白種人發(fā)病率最高，亞非人群最低。由于臨床病例較少，中醫(yī)藥對(duì)HD研究報(bào)道相對(duì)較少。

3.1 HD中醫(yī)發(fā)病機(jī)制

HD屬于中醫(yī)學(xué)“顫證”的范疇，主要特點(diǎn)為手足面部不自主運(yùn)動(dòng)，其病位在肝。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為HD起始于氣血陰陽(yáng)虧虛，筋脈失于濡養(yǎng)，后因風(fēng)、火、痰和瘀而致病，為本虛標(biāo)實(shí)。王寶亮教授[22]認(rèn)為該病為腎虛不能涵肝，致肝木風(fēng)動(dòng)，筋脈不能自主，隨風(fēng)牽動(dòng)肢體，肢體強(qiáng)直震顫，循經(jīng)而走致頭重?fù)u呤。楊駿教授[23]認(rèn)為HD病機(jī)為氣血虧虛，陰虧于下，陽(yáng)浮于上，致使虛風(fēng)內(nèi)生，腦髓失充，筋脈失養(yǎng)，從而表現(xiàn)舞蹈樣癥狀。

3.2 中醫(yī)藥治療HD

HD發(fā)病率比AD和PD低，但其治療效果更有可能取得突破。針刺能影響大腦皮層機(jī)能，對(duì)精神活動(dòng)、情志思維方面有良好的調(diào)整作用。楊駿教授[23]取百會(huì)、氣海、關(guān)元、血海、足三里、三陰交等穴位，中藥選黃芪、白芍、山藥補(bǔ)氣養(yǎng)血；取太溪、三陰交、照海、太沖、期門、行間，中藥常用枸杞子、天麻、白芍、鉤藤以滋陰潛陽(yáng)、疏泄肝氣；取百會(huì)、太溪、內(nèi)關(guān)、風(fēng)池、四神聰，中藥用熟地、枸杞、桑椹、何首烏補(bǔ)腎填精益髓；針刺任督二脈，以求陰陽(yáng)平衡、精神調(diào)和，治療期間根據(jù)患者病情變化隨癥加減。申鵬飛教授[24]取百會(huì)、四神聰、上星、神庭、印堂、頭維、四白、膻中、中脘、氣海、關(guān)元、曲池、合谷、足三里、三陰交、太溪、太沖、枕區(qū)排刺，華佗夾脊穴及背腰部督脈穴，達(dá)到滋陰潛陽(yáng)、平肝熄風(fēng)，調(diào)神理氣之效。尚雪梅[25]針刺選膻中、中脘、氣海，分別調(diào)理上、中、下三焦，外關(guān)通調(diào)三焦，足三里補(bǔ)益后天，血海調(diào)血和血，中藥用生龍骨、生牡蠣、全蟲、天麻、鉤藤等達(dá)到鎮(zhèn)肝熄風(fēng)、滋陰潛陽(yáng)之效。西醫(yī)主要是通過降低HTT蛋白表達(dá)，控制并減少HTT蛋白細(xì)胞毒性的作用，中醫(yī)主要以辨證論治為準(zhǔn)則，以針灸聯(lián)合中藥的方法治療HD。

4 肌萎縮性側(cè)索硬化

ALS是一種進(jìn)行性累及大腦皮質(zhì)、腦干和脊髓等運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性疾病。ALS患者中約10%患者屬于家族性(familial ALS，F(xiàn)ALS)，發(fā)病年齡在58～63歲，約90%患者是散發(fā)性(sporatic ALS，SALS)，發(fā)病年齡在43～52歲[26]。男性多于女性，平均生存年限為3～5年。臨床典型表現(xiàn)為肌無(wú)力和肌萎縮，病程多是進(jìn)行性發(fā)展，部分患者伴有認(rèn)知功能障礙，最終由于呼吸麻痹死亡。2018年，ALS已被列第一批罕見病目錄中。

4.1 ALS中醫(yī)發(fā)病機(jī)制

歷代中醫(yī)文獻(xiàn)并無(wú)ALS特定的病名，根據(jù)典型證候特點(diǎn)，大多數(shù)醫(yī)者認(rèn)為ALS屬于“痿病”范籌，部分醫(yī)者根據(jù)不同臨床表現(xiàn)歸為不同病名，如筋痿、喑痱癥或痿痱病等。該病病因多為外感溫濕邪毒、內(nèi)傷情志、飲食勞倦、先天不足等致臟腑虧虛、肌肉筋脈失養(yǎng)，病位多與肝、脾、腎、肺臟有關(guān)，病性有虛有實(shí)或虛實(shí)夾雜，以虛居多，或伴有實(shí)證，表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí)。謝仁明等[27]認(rèn)為該病以脾腎為本，脾腎不足又繼發(fā)肝血不足而致病，他還指出，ALS與濕邪有密切關(guān)系，認(rèn)為本病纏綿難愈的主要機(jī)制是絡(luò)脈阻滯。林通國(guó)[28]將筋痿歸為本證之標(biāo)，肝木失調(diào)歸為本證之本，認(rèn)為肝腎陰虛致衰枯而發(fā)痿證。金培強(qiáng)[29]認(rèn)為腎精不足、陰陽(yáng)失衡為本病的主要病機(jī)。鄧鐵濤等[30]認(rèn)為，奇經(jīng)督脈行于腦和脊髓，督脈受損，奇陽(yáng)虛衰，陽(yáng)氣減弱，失去統(tǒng)率，腦和脊髓失溫養(yǎng)而發(fā)痿癥。

4.2 中醫(yī)藥治療ALS

目前，中醫(yī)對(duì)ALS的病因病機(jī)、辨證分型仍未達(dá)到共識(shí)。學(xué)者們多審證求因，從臟腑、經(jīng)絡(luò)、氣血進(jìn)行辨證治療，中藥復(fù)方和ALS專病專方在改善患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量上顯示出良好的優(yōu)勢(shì)。陳金亮等[31]創(chuàng)立“扶元起痿，養(yǎng)榮生肌”，用自擬肌萎靈注射液和肌萎靈膠囊系列制劑進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)可促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元活性和脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元突起再生。錢百成[32]認(rèn)為，ALS久病入絡(luò)，蟲以動(dòng)其淤，全蟲、水蛭、蜈蚣等蟲類藥有搜風(fēng)通絡(luò)之功，治以右歸丸加減。生肌強(qiáng)筋止顫湯、愈痿湯、益氣強(qiáng)肌湯、復(fù)元生肌顆粒等專病專方也取得一定成果。石學(xué)敏院士[33]取內(nèi)關(guān)、水溝、風(fēng)池、完骨、天柱作為主穴，再根據(jù)患者表現(xiàn)選取配穴，取得了較好的臨床療效。中草藥也有抗氧化應(yīng)激、抗興奮性氨基酸毒性、抗神經(jīng)炎癥等作用。研究表明，川芎提取物川芎內(nèi)酯Ⅰ具有抗氧化應(yīng)激作用，川芎嗪可降低細(xì)胞內(nèi)鈣水平，抑制神經(jīng)細(xì)胞谷氨酸的釋放，從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。石杉?jí)A甲、姜黃素和刺五加可減弱谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。越來(lái)越多的研究證明，中藥能抗氧化應(yīng)激、興奮性氨基酸毒性和降低神經(jīng)炎癥等，在治療ALS方面具有較大的潛力。

5 小結(jié)

神經(jīng)退行性疾病大多病因病機(jī)不明確，且病程不可逆，隨著科技的不斷發(fā)展和進(jìn)步，有關(guān)神經(jīng)退行性疾病的藥物開發(fā)和創(chuàng)新治療手段也層出不窮。然而，長(zhǎng)期服用西藥帶來(lái)的副作用促使人們從新的角度來(lái)審視傳統(tǒng)療法，也從新的途徑尋找治療的方法。中醫(yī)中藥作為我國(guó)國(guó)粹之一，辨證施治，多途徑、多靶點(diǎn)綜合治療，在神經(jīng)退行性疾病中顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)學(xué)中腎虛髓減是神經(jīng)退行性疾病病因的關(guān)鍵，在辨證論治基礎(chǔ)上，運(yùn)用健脾益氣、養(yǎng)血通絡(luò)、益腎填精等法，對(duì)阻斷退行性疾病的進(jìn)展和改善癥狀及預(yù)后具有積極作用。中醫(yī)和西醫(yī)需結(jié)合探討，為神經(jīng)退行性疾病的治療提供新方案。