外泌體在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用

于金正，趙潤(rùn)澤，魏宇辰，柳佳欣，李曉菊，張 存*

（1.第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系生物制藥學(xué)教研室，陜西西安 710032；2.第四軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院學(xué)員三大隊(duì)十二隊(duì)；3. 第四軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院學(xué)員二大隊(duì)八隊(duì)；4.腫瘤生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著女性的健康和生命。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，全球乳腺癌新發(fā)病例數(shù)正快速增長(zhǎng)，并已取代肺癌成為全球第一大癌癥[1]。乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展是由多種因素共同參與的病理性過(guò)程，包括癌基因的異常激活、抑癌基因功能的喪失、信號(hào)通路的異常激活或失活等。除了乳腺癌細(xì)胞本身的生物學(xué)活動(dòng)改變外，癌細(xì)胞和機(jī)體其他細(xì)胞之間的信息交流和物質(zhì)交換也是參與調(diào)節(jié)乳腺癌發(fā)生發(fā)展的重要因素[2]。

外泌體是由活細(xì)胞分泌到細(xì)胞外環(huán)境的直徑為30～150 nm的細(xì)胞外囊泡，主要來(lái)源于細(xì)胞內(nèi)溶酶體顆粒內(nèi)陷形成的多囊泡結(jié)構(gòu)，是細(xì)胞外膜與多囊泡膜融合后釋放到細(xì)胞外基質(zhì)中的小囊泡結(jié)構(gòu)。研究表明，機(jī)體內(nèi)幾乎所有細(xì)胞均可在生理和病理?xiàng)l件下分泌外泌體，參與細(xì)胞間通訊和物質(zhì)交換[3,4]。外泌體可以將供體細(xì)胞的核酸物質(zhì)、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等攜帶并傳遞給受體細(xì)胞，調(diào)節(jié)受體細(xì)胞的生物學(xué)功能[5]。作為最常見的實(shí)體瘤之一，乳腺癌微環(huán)境中包含著多種細(xì)胞，而乳腺癌細(xì)胞與微環(huán)境中其他基質(zhì)細(xì)胞，乃至腫瘤外其他器官和組織的信息交換，均影響著乳腺癌的發(fā)展進(jìn)程，在這個(gè)過(guò)程中，外泌體發(fā)揮著重要的信息傳遞和調(diào)節(jié)作用。一方面，乳腺癌細(xì)胞可以分泌外泌體影響微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞，將這些基質(zhì)細(xì)胞“馴化”成為更加有利于乳腺癌生存的亞型，幫助癌細(xì)胞生長(zhǎng)、存活和遷移；另一方面，微環(huán)境中的其他細(xì)胞也可以以外泌體的形式向乳腺癌細(xì)胞傳遞影響癌細(xì)胞生存的物質(zhì)信號(hào)，調(diào)節(jié)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展[6]。外泌體與腫瘤的生長(zhǎng)、腫瘤微環(huán)境的形成、侵襲轉(zhuǎn)移、血管生成、抗腫瘤免疫應(yīng)答等過(guò)程密切相關(guān)，是乳腺癌早期診斷、療效評(píng)估和臨床治療的潛在靶點(diǎn)[7]。本文對(duì)外泌體在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的具體作用進(jìn)行綜述，以期能夠更好、更全面地了解外泌體在乳腺癌發(fā)展進(jìn)程中扮演的角色，為乳腺癌的臨床診斷和治療提供新思路和新靶點(diǎn)。

1 外泌體與乳腺癌發(fā)生發(fā)展

1.1 外泌體調(diào)節(jié)乳腺癌發(fā)生和生長(zhǎng)

惡性增殖是腫瘤發(fā)生和惡性進(jìn)展必不可少的環(huán)節(jié)，也是腫瘤細(xì)胞最大的生物學(xué)特征之一。大量研究顯示，外泌體在調(diào)控乳腺癌細(xì)胞惡性增殖方面發(fā)揮著重要作用。一方面，外泌體可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的發(fā)生。Dutta等[8]發(fā)現(xiàn)來(lái)自乳腺癌細(xì)胞的外泌體可以促進(jìn)正常乳腺上皮細(xì)胞的癌變過(guò)程，進(jìn)一步的研究顯示，來(lái)自乳腺癌細(xì)胞的外泌體可以誘導(dǎo)人乳腺上皮細(xì)胞（human mammary epithelial cells，HMECs）產(chǎn)生活性氧，進(jìn)而影響p53穩(wěn)定性，促進(jìn)DNA損傷，誘導(dǎo)正常乳腺上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)變。另一方面，腫瘤微環(huán)境中的外泌體也可以介導(dǎo)細(xì)胞間的物質(zhì)信息傳遞，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)。乳腺癌細(xì)胞可通過(guò)外泌體攜帶的miR-105激活微環(huán)境中成纖維細(xì)胞的myc信號(hào)通路，改變成纖維細(xì)胞中的代謝狀態(tài)，為腫瘤細(xì)胞提供更多的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[9]。分泌型細(xì)胞生長(zhǎng)因子是促進(jìn)細(xì)胞增殖的重要成分，研究顯示，腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞，尤其是腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞，可以分泌攜帶大量生長(zhǎng)因子的外泌體，這些外泌體被腫瘤細(xì)胞攝取后，進(jìn)一步激活乳腺癌細(xì)胞的增殖信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活，誘導(dǎo)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展[10]。作為乳腺組織的特殊組分，脂肪細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中含量巨大，并且與乳腺癌細(xì)胞密切接觸。近年來(lái)的研究顯示，脂肪細(xì)胞來(lái)源外泌體可以被乳腺癌細(xì)胞吸收，并通過(guò)激活Hippo信號(hào)通路促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖[11]。

1.2 外泌體調(diào)節(jié)乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移

侵襲轉(zhuǎn)移是乳腺癌惡性轉(zhuǎn)化的標(biāo)志之一，也是導(dǎo)致乳腺癌患者死亡的罪魁禍?zhǔn)?。腫瘤細(xì)胞向遠(yuǎn)端器官的轉(zhuǎn)移可以分為3個(gè)步驟，分別是腫瘤細(xì)胞在原位的侵襲遷移、腫瘤細(xì)胞在循環(huán)系統(tǒng)中的擴(kuò)散以及在遠(yuǎn)端器官的定植生長(zhǎng)。研究表明，外泌體在乳腺癌轉(zhuǎn)移的各個(gè)過(guò)程中均發(fā)揮著一定的調(diào)節(jié)作用。在乳腺癌原發(fā)灶中，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer associated fibroblast，CAF）可分泌CD81陽(yáng)性的外泌體，這類外泌體攜帶豐富的Wnt1傳遞給乳腺癌細(xì)胞，進(jìn)而通過(guò)Wnt信號(hào)通路促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的極性和運(yùn)動(dòng)能力，增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞的侵襲遷移能力[12]。在乳腺癌微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)Survivin，該分子可以以外泌體為載體被分泌到細(xì)胞外，并被成纖維細(xì)胞攝取，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞向腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，被馴化的成纖維細(xì)胞反過(guò)來(lái)誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程，進(jìn)而調(diào)節(jié)乳腺癌的轉(zhuǎn)移[13]。除了參與調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞在原發(fā)灶的侵襲遷移外，外泌體也影響著腫瘤細(xì)胞在血管或淋巴管道中的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。研究顯示，乳腺癌細(xì)胞可通過(guò)外泌體攜帶的miR-105抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中ZO-1的表達(dá)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞間連接減弱，幫助癌細(xì)胞輕松從血管外滲，并在遠(yuǎn)端器官定居增殖，形成新的轉(zhuǎn)移灶[14]。另外，很多文獻(xiàn)指出，來(lái)自腫瘤原發(fā)灶的外泌體可通過(guò)釋放蛋白質(zhì)或核酸類物質(zhì)，誘導(dǎo)遠(yuǎn)端器官轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成，為腫瘤轉(zhuǎn)移創(chuàng)造有利條件。Wang[15]發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞可以通過(guò)外泌體miR-122改變轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中基質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖代謝方式，營(yíng)造一個(gè)更加有利于癌細(xì)胞在遠(yuǎn)端器官的定植和生長(zhǎng)的環(huán)境，促進(jìn)疾病的進(jìn)展。

1.3 外泌體調(diào)節(jié)乳腺癌血管生成

血管生成是乳腺癌這類實(shí)體瘤發(fā)生發(fā)展的重要過(guò)程，豐富的血管密度不僅為腫瘤的生長(zhǎng)提供充足的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，而且為腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移提供了更多的機(jī)會(huì)。缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia induced factor 1 α，HIF-1α）是細(xì)胞感知微環(huán)境中氧氣濃度的關(guān)鍵分子，可以通過(guò)促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等促進(jìn)血管生成。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α也可以大大促進(jìn)細(xì)胞外泌體的分泌和釋放，并進(jìn)一步調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)部的血管生成過(guò)程[16]。研究顯示，來(lái)自腫瘤細(xì)胞的外泌體miR-210可以傳遞給內(nèi)皮細(xì)胞，通過(guò)調(diào)節(jié)相應(yīng)靶分子的表達(dá)來(lái)促進(jìn)乳腺癌血管生成[17]；腫瘤細(xì)胞內(nèi)SFRP1表達(dá)降低導(dǎo)致miR-27a高表達(dá)，這些高表達(dá)的miR-27a經(jīng)由外泌體傳遞給內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而抑制內(nèi)皮細(xì)胞中SFRP1的表達(dá)，加速腫瘤血管生成[18]。

1.4 外泌體調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫應(yīng)答

逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和殺傷，即腫瘤免疫逃逸，是癌細(xì)胞得以在體內(nèi)存活和生長(zhǎng)的前提條件。腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)體內(nèi)的抗腫瘤反應(yīng)，形成有利于其生長(zhǎng)的免疫抑制微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。大量研究顯示，外泌體在誘導(dǎo)免疫抑制微環(huán)境中發(fā)揮著重要作用。腫瘤細(xì)胞可分泌攜帶HSP72的外泌體激活髓系來(lái)源抑制細(xì)胞的STAT3信號(hào)通路，這些被激活的髓系來(lái)源抑制細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞因子等方式，抑制腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[19]。乳腺癌外泌體來(lái)源gp130可以被巨噬細(xì)胞吸收，進(jìn)而通過(guò)STAT3信號(hào)通路誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2亞型轉(zhuǎn)化，并將其“馴化”為免疫抑制型巨噬細(xì)胞，以支持乳腺癌細(xì)胞的存活和生長(zhǎng)[20]。有趣的是，近兩年的文獻(xiàn)還指出，“聰明的”腫瘤細(xì)胞可以釋放含有PD-L1的外泌體，這些外泌體從腫瘤組織傳播到身體的各個(gè)部位，并與活化的T細(xì)胞表面PD-1結(jié)合，誘導(dǎo)T細(xì)胞失能，在遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移處形成免疫抑制的微環(huán)境，為腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步定植和生長(zhǎng)提供有利條件[21]。除了乳腺癌可以分泌外泌體影響微環(huán)境中的免疫細(xì)胞外，免疫細(xì)胞也可以分泌外泌體與其他細(xì)胞進(jìn)行信息交互，進(jìn)一步形成免疫抑制微環(huán)境，比如微環(huán)境中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，可以通過(guò)外泌體釋放多種microRNA，通過(guò)促凋亡或抑制增殖等方式限制輔助性T細(xì)胞和殺傷性T細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外，乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生的循環(huán)外泌體通過(guò)核因子κB信號(hào)激活巨噬細(xì)胞，并通過(guò)產(chǎn)生不同的炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)炎性微環(huán)境的產(chǎn)生[22]?？偟膩?lái)說(shuō)，外泌體可以作為信息物質(zhì)交互的介質(zhì)參與微環(huán)境中免疫細(xì)胞之間的相互作用，幫助腫瘤細(xì)胞形成免疫抑制微環(huán)境，促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。

2 外泌體與乳腺癌診斷治療

2.1 外泌體介導(dǎo)乳腺癌治療耐藥

乳腺癌的主要治療包括化療、放療、內(nèi)分泌治療和靶向治療。然而，大部分患者在治療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)耐藥，給乳腺癌的臨床治療帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)，因此，研究耐藥的潛在機(jī)制并設(shè)計(jì)有效的逆轉(zhuǎn)耐藥方法對(duì)乳腺癌的治療至關(guān)重要。由于外泌體是參與細(xì)胞間通訊的關(guān)鍵物質(zhì)，所以，外泌體能夠參與乳腺癌治療耐藥也就不足為奇了。研究顯示，乳腺癌細(xì)胞可以通過(guò)外泌體的形式將阿霉素和順鉑等化療藥物外排出去，從而抵抗化療藥物的殺傷。此外，耐藥的乳腺癌細(xì)胞還可以通過(guò)外泌體誘導(dǎo)化療敏感的細(xì)胞對(duì)藥物產(chǎn)生抵抗。耐藥乳腺癌細(xì)胞可以釋放攜帶miRNA-30a、miRNA-100和 miRNA-222的外泌體，這些外泌體可以被附近的藥物敏感性細(xì)胞攝取，并通過(guò)PTEN、APC4、p21等途徑誘導(dǎo)受體細(xì)胞的化療耐藥[23]。化療可以激活乳腺癌細(xì)胞內(nèi)的EZH2/STAT3信號(hào)通路，誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞分泌攜帶miR-378a-3p和miR-378d的外泌體，這些外泌體可以被鄰近的乳腺癌細(xì)胞吸收，通過(guò)靶向DKK3和NUMB活化Wnt/NOTCH干細(xì)胞信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐受[24]。除了影響乳腺癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的反應(yīng)外，外泌體也在CDK4/6抑制劑的治療中發(fā)揮著相應(yīng)的作用。研究者發(fā)現(xiàn)，從CDK4/6抑制劑耐藥細(xì)胞轉(zhuǎn)移到鄰近細(xì)胞的外泌體中含有豐富的miR-432-5p，該分子可以通過(guò)下調(diào)SMAD4抑制TGF-β通路，從而增加CDK6水平，使細(xì)胞克服G1阻滯，誘導(dǎo)受體細(xì)胞產(chǎn)生CDK4/6抑制劑耐藥[25]。

內(nèi)分泌治療是雌激素受體（estrogenreceptor, ER）陽(yáng)性乳腺癌患者的首選治療方式，但隨著治療的推進(jìn)，患者常常會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)耐藥。我們課題組的前期研究顯示，乳腺癌微環(huán)境中的一群CD63陽(yáng)性腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞可以分泌富含miR-22的外泌體，下調(diào)乳腺癌細(xì)胞內(nèi)的ERα表達(dá)水平，進(jìn)而誘導(dǎo)乳腺癌他莫昔芬耐藥。正是由于外泌體在乳腺癌耐藥過(guò)程中發(fā)揮著舉足輕重的作用，目前也有相應(yīng)的靶向策略用于逆轉(zhuǎn)乳腺癌治療耐藥。例如，研究者發(fā)現(xiàn)，使用含有miR-22 antagomir的納米顆?？梢杂行孓D(zhuǎn)CD63陽(yáng)性腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)的ERα表達(dá)降低和他莫昔芬耐藥，為克服乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥提供了新思路和新靶點(diǎn)[26]。

2.2 外泌體在乳腺癌診斷和治療中的應(yīng)用

有效的早期篩查和診斷是改善乳腺癌患者預(yù)后和生存期的關(guān)鍵，為此，多種生物標(biāo)記物包括組織標(biāo)記物(如ER、PR、HER2、Ki67)、遺傳標(biāo)記物(如BRCA1/2)和血清標(biāo)記物(CA 15.3、CA549)已被開發(fā)用于確定乳腺癌的分子分型、惡性程度和預(yù)后[27]。然而，這些標(biāo)志物的檢測(cè)要么需要侵入性腫瘤活檢，要么無(wú)法反應(yīng)腫瘤的綜合信息，使得乳腺癌精準(zhǔn)治療難以實(shí)現(xiàn)。作為液體活檢的重要組成部分，腫瘤來(lái)源外泌體具有穩(wěn)定性強(qiáng)、組成成分多樣、易獲得等優(yōu)點(diǎn)，是很有前景的乳腺癌生物標(biāo)志物候選成分。越來(lái)越多的證據(jù)表明，血清外泌體中的組成部分可以在很大程度上反應(yīng)乳腺癌的惡性程度，預(yù)測(cè)乳腺癌的治療效果和預(yù)后。Hannafon等[28]利用microRNA測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，外泌體miR-1246和miR-21在乳腺癌患者血漿中顯著升高，且高水平的miR-1246和miR-21與乳腺癌的不良預(yù)后密切相關(guān)，提示血漿外泌體miR-1246和miR-21是潛在的乳腺癌預(yù)測(cè)指標(biāo)，有利于乳腺癌的早期篩查和預(yù)后評(píng)估。此外，外泌體miRNA也是評(píng)估乳腺癌治療效應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物。Wu等[29]發(fā)現(xiàn)，血漿來(lái)源的外泌體miR-375和miR-122可以預(yù)測(cè)II和III期乳腺癌患者的新輔助治療反應(yīng)和乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。這些研究表明，來(lái)自患者血液樣本的外泌體可以作為乳腺癌診斷和治療反應(yīng)的潛在臨床生物標(biāo)志物。然而，盡管外泌體作為乳腺癌早期診斷的前景令人興奮，但目前大多數(shù)研究仍缺乏直接證據(jù)來(lái)證明外泌體的起源和應(yīng)答細(xì)胞中的靶點(diǎn)參與以及外泌體與乳腺癌之間的直接生物學(xué)關(guān)聯(lián)。因此，尚需進(jìn)一步的研究和大數(shù)據(jù)證據(jù)來(lái)解釋外泌體在乳腺癌患者中的具體作用及其機(jī)制，以期獲得更好的診斷預(yù)測(cè)效果。

外泌體在細(xì)胞間通訊和腫瘤微環(huán)境的建立中發(fā)揮著重要作用，因此，中斷這種通訊也是治療乳腺癌的潛在治療方法。目前，靶向外泌體的治療方法研究主要集中在外泌體釋放、外泌體轉(zhuǎn)運(yùn)、外泌體攝取以及外泌體中的效應(yīng)分子等。體外實(shí)驗(yàn)表明，外泌體的釋放會(huì)影響癌細(xì)胞中的藥物滯留，通過(guò)小分子阻斷外泌體的分泌可以增加細(xì)胞對(duì)化療藥物5-氟尿嘧啶的敏感性[30]。研究者在使用CD9或CD63抗體治療轉(zhuǎn)移性小鼠乳腺癌模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)CD9或CD63抗體處理的外泌體可以優(yōu)先被巨噬細(xì)胞內(nèi)化清除，中斷外泌體介導(dǎo)的乳腺癌轉(zhuǎn)移過(guò)程[31]，提示清除體內(nèi)腫瘤細(xì)胞來(lái)源外泌體可能是潛在的癌癥治療策略。我們課題組前期研究也發(fā)現(xiàn)，CD63+腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞來(lái)源外泌體miR-22能夠傳遞給乳腺癌細(xì)胞并誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞ERα表達(dá)降低和他莫昔芬耐藥，而當(dāng)使用CD63中和抗體或含有miR-22 antagomir的納米顆粒阻斷CD63+腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的誘導(dǎo)耐藥作用后，乳腺癌細(xì)胞對(duì)他莫昔芬治療的敏感性大大增加，提示該類外泌體是增加乳腺癌內(nèi)分泌治療敏感性、克服耐藥的潛在靶點(diǎn)[26]。

目前，已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，用于評(píng)價(jià)外泌體作為乳腺癌診療的生物標(biāo)志物的可行性和準(zhǔn)確性。例如，一項(xiàng)試驗(yàn)(NCTO2977468)正在確定外泌體是否可以作為三陰性乳腺癌患者對(duì)派姆單抗應(yīng)答的生物標(biāo)志物。在另一個(gè)臨床試驗(yàn)(NCTO2662621)中，外泌體HSP70正被用于早期乳腺癌的診斷。在一項(xiàng)多中心前瞻性試驗(yàn)(NCTO3974204)中，研究人員正在探索外泌體的蛋白質(zhì)組學(xué)分析，以預(yù)測(cè)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。由此可見，外泌體作為乳腺癌診斷和治療生物標(biāo)志物的潛力巨大，應(yīng)用前景廣泛。

3 總結(jié)與展望

當(dāng)前，關(guān)于外泌體調(diào)節(jié)癌癥發(fā)生發(fā)展的研究正處于大爆發(fā)時(shí)期。腫瘤來(lái)源的外泌體通過(guò)改變腫瘤與宿主之間的相互作用，向遠(yuǎn)端傳遞有助于乳腺腫瘤的“宏觀環(huán)境”，而在乳腺腫瘤的“微環(huán)境”中，外泌體以旁分泌的方式來(lái)參與乳腺癌與相鄰基質(zhì)細(xì)胞的相互作用。外泌體作為信息交互的介質(zhì)，可以介導(dǎo)供受體細(xì)胞之間的相互作用，參與調(diào)節(jié)乳腺癌的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、血管生成、免疫逃逸和藥物耐受等過(guò)程，影響著乳腺癌發(fā)生發(fā)展的每一個(gè)環(huán)節(jié)。外泌體作為生物標(biāo)志物具有較大的潛力，可用于篩查早期癌癥、監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)和跟蹤癌癥進(jìn)展。臨床中，外泌體也正在被探索作為納米級(jí)抗癌藥物載體，通過(guò)操縱其組成和表面蛋白來(lái)實(shí)現(xiàn)靶向藥物傳遞[32]。然而，基于外泌體的研究還處于起步階段，進(jìn)一步的研究對(duì)于闡明外泌體在乳腺癌發(fā)展中的確切作用至關(guān)重要。此外，目前的大部分研究都是在臨床前模型中進(jìn)行的，外泌體在乳腺癌相關(guān)臨床試驗(yàn)中的特異性和有效性尚未被報(bào)道，因此，在未來(lái)的研究中，體內(nèi)研究和臨床研究將是探索外泌體在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用的必由之路。

盡管我們對(duì)外泌體在乳腺癌中的作用尚缺乏綜合的認(rèn)識(shí)和了解，外泌體研究也存在著巨大的技術(shù)挑戰(zhàn)，但不可否認(rèn)的是，外泌體在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的確發(fā)揮著巨大的調(diào)控作用。同時(shí)，當(dāng)前的證據(jù)也充分說(shuō)明，外泌體相關(guān)研究將進(jìn)一步幫助我們了解乳腺癌的發(fā)生發(fā)展全過(guò)程，并將為乳腺癌的臨床診斷和治療提供新機(jī)理和新靶點(diǎn)。