抗GABAB受體腦炎的臨床研究進(jìn)展

王家芳，牟奇琦 綜述，曾可斌 審校

重慶三峽醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院：1.神經(jīng)內(nèi)科；2.重癥監(jiān)護(hù)室，重慶 404000； 3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400016

自身免疫性腦炎是一種以記憶障礙、行為異常和癲癇發(fā)作為臨床特征的自身免疫性疾病，多累及邊緣系統(tǒng)、腦干和小腦，與各種原因誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體并針對(duì)位于細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞膜上的抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)有關(guān)，患者血清和腦脊液中通常可以檢測(cè)到相應(yīng)的抗神經(jīng)元抗體[1-4]?？功?氨基丁酸B型受體腦炎(抗GABAB受體腦炎)約占所有自身免疫性腦炎病例的5%[5]。目前關(guān)于抗GABAB受體腦炎的報(bào)道大多為病例報(bào)道，本文對(duì)抗GABAB受體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎的相關(guān)臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以利于早期診斷及治療。

1 發(fā)病機(jī)制

γ-氨基丁酸(GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)中起著關(guān)鍵作用。γ-氨基丁酸B型受體(GABAB受體)廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在大腦皮層、海馬、小腦和丘腦中廣泛分布。GABAB受體屬于神經(jīng)元中抑制性突觸蛋白，在神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和突觸可塑性中發(fā)揮重要作用。代謝性GABAB受體是一種G蛋白偶聯(lián)受體，由GABAB1和GABAB2兩個(gè)亞基組成。它被G蛋白激活，介導(dǎo)腦內(nèi)緩慢而持久的抑制性神經(jīng)傳遞與形成氯化物通道，促進(jìn)鉀離子內(nèi)流和鈣通道抑制，導(dǎo)致神經(jīng)元活性抑制。

GABAB受體在神經(jīng)系統(tǒng)的許多回路中具有重要的調(diào)節(jié)作用，與學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知功能有關(guān)，其功能障礙可能導(dǎo)致癲癇、認(rèn)知障礙和行為異常。GOLOMBECK等[6]報(bào)道3例非副腫瘤性抗GABAB受體邊緣性腦炎和1例與小細(xì)胞肺癌相關(guān)的副腫瘤性抗GABAB受體邊緣性腦炎，發(fā)病機(jī)制與各種原因誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和CD8+T細(xì)胞致病作用有關(guān)。

2 臨床特征

抗GABAB受體腦炎患者通常亞急性起病，發(fā)病年齡為18～85歲，以60～70歲多見，也有3歲兒童發(fā)病報(bào)道[7]，發(fā)病無性別差異?？笹ABAB受體腦炎臨床表現(xiàn)大多數(shù)與邊緣型腦炎相似，以癲癇發(fā)作、記憶減退、精神障礙和意識(shí)障礙為主要表現(xiàn)?？笹ABAB受體腦炎患者典型臨床表現(xiàn)通常是先有癲癇，后有自主神經(jīng)紊亂等表現(xiàn)，有研究者按照其臨床表現(xiàn)分為癲癇期和隨后的腦炎期，首發(fā)癥狀以癲癇最常見[8-12]，通常表現(xiàn)為頻繁發(fā)作。大于45歲患者中，10.0%患者首發(fā)癥狀為行為改變，5.0%患者以記憶障礙為首發(fā)癥狀。所有患者都會(huì)出現(xiàn)腦炎期[8]，表現(xiàn)為認(rèn)知和行為障礙、癲癇發(fā)作等彌漫性腦損害表現(xiàn)。腦炎期往往早期表現(xiàn)為意識(shí)模糊和局灶性或全身性癲癇持續(xù)狀態(tài)，約1/3患者出現(xiàn)自主神經(jīng)紊亂發(fā)作，伴有中樞性呼吸暫停和心動(dòng)過緩，可能危及生命。精神障礙在抗GABAB受體腦炎患者中很常見[13]，常常會(huì)持續(xù)到患者出院后。也有其他少見臨床表現(xiàn)，以眩暈、惡心嘔吐、面癱和構(gòu)音障礙為主要表現(xiàn)，是由抗GABAB受體引起的腦干腦炎[14-15]。累及小腦的抗GABAB受體腦炎伴有共濟(jì)失調(diào)和斜眼肌陣攣，臨床也診斷為抗GABAB受體腦炎。腦炎期之后，嚴(yán)重的順行性遺忘和定向障礙仍然是患者的主要特征，與海馬神經(jīng)元病理改變有關(guān)，患者癥狀緩慢的漸進(jìn)性恢復(fù)。

3 實(shí)驗(yàn)室檢查

血和腦脊液抗體檢查仍是診斷的主要依據(jù)之一。可在抗GABAB受體腦炎患者的血清、腦脊液或兩者中檢測(cè)到抗GABAB受體?？贵w滴度的變化與臨床病程密切相關(guān)[16]，臨床表現(xiàn)與滴度有關(guān)，高滴度表現(xiàn)為腦炎，而低滴度表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、僵受體人綜合征和眼陣攣肌陣攣[17]。雖然不同的個(gè)體可能有不同的疾病閾值，但當(dāng)存在多種競(jìng)爭(zhēng)性抗體時(shí)，滴度可能有助于確定癥狀學(xué)表現(xiàn)。MUNDIYANAPURATH等[15]報(bào)道抗GABAB受體滴度下降能反映治療穩(wěn)步改善。但是，抗體滴度與疾病嚴(yán)重程度無關(guān)[10]。

抗GABAB受體的滴度與腫瘤有關(guān)，通常為1∶10至1∶240。不伴腫瘤患者抗體水平較低，有時(shí)僅存在于血清[1-3,18-19]，伴有腫瘤患者抗體滴度高，可達(dá)非腫瘤患者的50倍[19]?？笹ABAB受體可能與其他多種自身抗體共存。XIA等[20]報(bào)道1例在血清和腦脊液中抗GABAB受體和抗折疊反應(yīng)介質(zhì)蛋白5(CV2)抗體共存的患者。 CHUNG等[11]報(bào)道1例自身免疫性腦炎患者，血清和腦脊液中的抗IgLON5抗體陽(yáng)性，伴有血清中的抗GABAB受體抗體陽(yáng)性，但患者臨床主要癥狀由腦脊液中檢測(cè)為陽(yáng)性的抗體決定。OVENS等[21]報(bào)道1例65歲的高加索男子表現(xiàn)為多次癲癇發(fā)作，腦脊液中有抗GABAB受體。

4 影像學(xué)表現(xiàn)

腦磁共振成像(MRI)檢測(cè)有助于抗GABAB受體腦炎的診斷。在抗GABAB受體腦炎早期通常MRI正常，即使出現(xiàn)邊緣系統(tǒng)癥狀后，仍有27%～44%患者腦MRI無異常表現(xiàn)[1,3,22-25]，因此，陰性的MRI結(jié)果也不能排除這種疾病的可能性[1]。

典型MRI表現(xiàn)與其他形式的邊緣腦炎相似[1，3]，約2/3患者的MRI在T2加權(quán)和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)加權(quán)序列上顯示一個(gè)或兩個(gè)內(nèi)側(cè)顳葉體積增大和高信號(hào)[1]。

18F氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層顯像(FDG-PET)可以檢測(cè)病變的代謝狀態(tài)和功能，代謝變化與疾病活動(dòng)性相關(guān)[26]。FDG-PET檢測(cè)到腦炎急性期的代謝變化，并與腦脊液中自身抗體類型之間存在顯著的相關(guān)性，F(xiàn)DG-PET也可用于篩查邊緣線腦炎患者的腫瘤[27-28]。

5 電生理學(xué)

腦電圖通常在單側(cè)或雙側(cè)前顳區(qū)顯示出慢波和癲癇樣的活動(dòng)[1]。回顧性描述分析了通過對(duì)各病期腦電特征的分析發(fā)現(xiàn)[12]，慢波活動(dòng)的分布范圍在恢復(fù)期縮小，慢波活動(dòng)的分布范圍反映了抗GABAB受體腦炎的嚴(yán)重程度，提示早期腦電圖背景活動(dòng)可能與疾病復(fù)發(fā)有關(guān)。因此，當(dāng)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元表面抗體相關(guān)腦炎患者的腦電圖電活動(dòng)與頭部MRI表現(xiàn)不匹配時(shí)，應(yīng)密切隨訪。

6 腫瘤學(xué)

抗GABAB受體腦炎患者中，約50%患者有小細(xì)胞肺癌，還有神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、胸腺瘤、胃腺癌、黑色素瘤[1,9-10，13，29-31]。另有學(xué)者報(bào)道[10]1例64歲男性惡性黑色素瘤患者，在干擾素-α輔助治療期間發(fā)生小腦性共濟(jì)失調(diào)，腦組織間接免疫熒光顯示小腦分子層和顆粒層的IgG1血清抗體效價(jià)高(1∶20 000)，細(xì)胞檢測(cè)證實(shí)這些抗體是針對(duì)GABAB受體。有研究報(bào)道，與健康胃組織相比，胃腺癌胃黏膜組織中GABA水平明顯更高[29]。1例老年抗GABAB受體腦炎合并胃腺癌的患者經(jīng)化療和免疫治療后，血清GABAB受體抗體滴度明顯下降[13]。

7 治療及預(yù)后

關(guān)于自身免疫性腦炎有效治療的報(bào)道很少[30]，主要治療是切除患者的腫瘤和一線免疫治療。目前，一線免疫療法包括甲基強(qiáng)的松龍沖擊療法、靜脈注射免疫球蛋白、血漿替代療法及上述療法的組合[31]。二線免疫治療包括環(huán)磷酰胺和或利妥昔單抗[32]。MAUREILLE等[8]建議早期識(shí)別腫瘤和可能更積極的針對(duì)腫瘤治療是改善預(yù)后的重要措施，及時(shí)免疫治療和最佳的化療可能導(dǎo)致抗GABAB受體合并腫瘤的自身免疫性腦炎的治療得到改善?？笹ABAB受體腦炎引起的癲癇發(fā)作往往對(duì)抗癲癇藥物耐藥，而對(duì)免疫治療的反應(yīng)良好[33-36]。如果早期接受免疫治療，比沒有接受免疫治療的患者有更好的結(jié)果[34-35]。聯(lián)合免疫療法在降低復(fù)發(fā)率、提高恢復(fù)程度方面可能優(yōu)于單一療法[32]。非副腫瘤性抗GABAB受體腦炎似乎對(duì)免疫調(diào)節(jié)治療反應(yīng)更好，預(yù)后更好。但也有治療預(yù)后不佳報(bào)道[37]，19例抗GABAB受體腦炎患者的回顧性研究，發(fā)現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)或呼吸衰竭的患者預(yù)后不佳，邊緣系統(tǒng)受累與預(yù)后不良相關(guān)。與其他類型的自身免疫性腦炎相比，抗GABAB受體腦炎的病死率明顯高于以前報(bào)道的抗NMDAR腦炎和抗LGI1腦炎[1-3,10，18-19]?；颊叩牟涣碱A(yù)后可能是由于患者的副腫瘤起源所致，因?yàn)榭笹ABAB受體腦炎患者發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)更高[38]。