自身免疫性腦炎的治療研究進(jìn)展

謝國民 陳潔 吳喜萍

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）是一種涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫介導(dǎo)性疾病。2007年Dalmau等[1]首次報(bào)道了抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎，至此打開了AE研究的新篇章。2016年《The Lancet Neurology》首先提出了AE的診斷方法[2]。2017年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會發(fā)布了《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》[3]，規(guī)范了我國對AE的診治。2020年關(guān)鴻志等[4]在AE規(guī)范化診療的基礎(chǔ)上提出個體化治療。多項(xiàng)研究表明，患者的預(yù)后受治療時機(jī)的影響，早期診斷和治療對于獲得良好的療效非常重要。迄今為止，AE的治療方法借鑒了風(fēng)濕性疾病和其他免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療[5]。具體治療措施包括免疫調(diào)節(jié)治療、對癥處理、手術(shù)切除相關(guān)腫瘤等。現(xiàn)對AE的治療研究進(jìn)展報(bào)道如下。

1 AE的規(guī)范化治療

1.1 免疫調(diào)節(jié)治療

1.1.1 一線免疫調(diào)節(jié)治療 包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）和血漿置換（plasma exchange，PLEX）/免疫吸附（immunoadsorption，IA）。糖皮質(zhì)激素可以非特異地誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，抑制體液免疫。丙種免疫球蛋白具有免疫替代和免疫調(diào)節(jié)的雙重治療作用。在患者無禁忌證情況下，建議糖皮質(zhì)激素與IVIG聯(lián)合使用[4]。對于重癥患者，建議采用糖皮質(zhì)激素大劑量沖擊治療；對于輕癥患者，可直接采用口服激素治療。減停激素不宜過快，一般6個月左右，過程中需要關(guān)注病情的波動與復(fù)發(fā)。IVIG可以采用單輪或者重復(fù)使用，每輪應(yīng)足量。重復(fù)或者多輪IVIG適用于重癥AE患者和復(fù)發(fā)性AE患者[3]。目前，尚無強(qiáng)有力的證據(jù)表明IVIG和PLEX在療效上存在差異[6]，但在治療中通過PLEX會移除IVIG，因此，不推薦在IVIG治療后立即進(jìn)行PLEX治療[7]。IA相較于PLEX，更有針對性地去除蛋白質(zhì)，可避免PLEX的缺點(diǎn)（如感染或發(fā)生過敏反應(yīng)）以及對凝血的影響，但I(xiàn)A療法需引入侵入性抗體，較IVIG缺乏方便性和即時性[8-9]。

1.1.2 二線免疫調(diào)節(jié)治療 利妥昔單抗與靜脈用環(huán)磷酰胺最為常用，主要用于一線免疫治療效果不佳的患者。利妥昔單抗是一種靶向CD20分子的人鼠嵌合型單克隆抗體，表現(xiàn)出與B細(xì)胞表面CD20分子的高親和力，使體內(nèi)B淋巴細(xì)胞數(shù)量大大減少，最初被批準(zhǔn)用于治療非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤。2016年Lee等[10]報(bào)道了利妥昔單抗作為AE二線免疫療法的有效性和安全性。在國外，50%以上的抗NMDAR腦炎患者采用利妥昔單抗治療。我國目前建議在一線免疫治療無效的情況下，可在其后1～2周使用，但需要注意其加重感染的風(fēng)險(xiǎn)與不良反應(yīng)[3]，如慢性病毒感染活化、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病等[11-12]。環(huán)磷酰胺是一種烷基化劑，可抑制B細(xì)胞和T細(xì)胞的增殖。相較于利妥昔單抗，環(huán)磷酰胺較為價(jià)廉；相較于一線免疫療法，環(huán)磷酰胺可直接抑制淋巴細(xì)胞增殖；就其他未被納入一線二線的藥物而言，環(huán)磷酰胺的使用臨床經(jīng)驗(yàn)更為成熟，但其潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，如骨髓抑制、不孕癥、出血性膀胱炎和惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)可增加，使其優(yōu)先使用的級別降低[13]。

1.2 對癥治療

1.2.1 癲癇 癲癇發(fā)作是AE最常見的臨床表現(xiàn)之一，發(fā)生率可達(dá)60%～100%。引起早期頻繁癲癇發(fā)作的AE抗體類型包括抗谷氨酸脫羧酶65（glutamic acid decarboxylase 65，GAD65）、抗腦衰蛋白反應(yīng)媒介蛋白 5（collapsin response mediator protein 5，CRMP-5）、抗神經(jīng)元核抗體1型（anti neuronal nuclear antibody 1，ANNA-1）、抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白 1（leucine-rich glioma inactivated protein 1，LGI1）、抗 γ-氨基丁酸 B 受體（γ aminobutyric acid B receptor，GABABR）、抗 NMDAR 抗體[14-15]。早期免疫調(diào)節(jié)治療聯(lián)合抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）聯(lián)合治療，是改善伴有癲癇發(fā)作的AE預(yù)后的關(guān)鍵措施。AE的抗癲癇治療藥物包括廣譜AEDs，如苯二氮花卓類、丙戊酸鈉、左乙拉西坦、拉莫三嗪和托吡酯等。終止癲癇持續(xù)狀態(tài)的一線AEDs包括地西泮或者咪達(dá)唑侖靜脈推注；二線藥物包括丙戊酸鈉；三線藥物包括丙泊酚[3]。電壓門控離子通道在神經(jīng)元的興奮性以及物質(zhì)傳遞方面起著至關(guān)重要的作用，其也是眾多AEDs的作用靶點(diǎn)[16]。在AEDs開始治療后的2～4周即可看到患者對藥物的反應(yīng)[17]。一項(xiàng)薈萃分析研究顯示，AEDs總體有效率為10%，其中電壓門控鈣通道抗體陽性的AE患者有效率為11%，控制效果良好的AEDs中73%為Na+通道阻滯劑[18]。另一項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為，年齡較大、治療開始前癲癇樣發(fā)作持續(xù)時間較短是對AEDs反應(yīng)較好的預(yù)測因素[19]。目前，對于不同抗體介導(dǎo)的 AE是否有相對特異性的AEDs，尚無定論[20]?；謴?fù)期AE患者一般不需要長期維持AEDs治療。

1.2.2 精神癥狀 抗精神病可以選用的藥物包括奧氮平、氯硝西泮、丙戊酸鈉、氟哌啶醇和喹硫平等[3]。如需聯(lián)合使用多種藥物控制精神癥狀，需注意藥物對意識水平的影響和錐體外系的不良反應(yīng)等。AE患者通常對抗精神病藥物不敏感，癥狀是否控制主要取決于免疫治療的效果，免疫治療起效后應(yīng)及時減?？咕癫∷幬颷4]。

1.2.3 認(rèn)知障礙 多數(shù)AE患者在疾病不同階段均可出現(xiàn)認(rèn)知障礙，約15%患者以進(jìn)行性認(rèn)知下降為首發(fā)癥狀。雖然多數(shù)AE患者對免疫調(diào)節(jié)治療及腫瘤切除反應(yīng)良好[17，21]，但隨訪發(fā)現(xiàn)，部分已經(jīng)回歸工作或生活的患者仍存在不同程度的認(rèn)知障礙[22]。延遲治療可能是長期遺留認(rèn)知障礙的相關(guān)危險(xiǎn)因素。因此早期識別和治療有助于改善認(rèn)知障礙預(yù)后。

1.3 腫瘤的治療 AE與腫瘤密切相關(guān)?？筃MDAR腦炎最常合并卵巢畸胎瘤[1]；抗LGI1、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白 2（contactin-associated protein 2，CASPR2）抗體腦炎可合并胸腺瘤；抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異吧惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）腦炎常合并肺癌、乳腺癌及胸腺腫瘤等；50%的抗GABABR腦炎伴有腫瘤，其中大多是小細(xì)胞肺癌或其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；45%的抗代謝型谷氨酸受體5（metabotropic glutamate receptor 5，mGLuR5）抗體腦炎合并霍奇金淋巴瘤，且神經(jīng)精神癥狀診斷早于腫瘤診斷2～11個月[23]。副腫瘤性自身（免疫性）抗體與腫瘤的相關(guān)性更為顯著；抗Hu抗體多與小細(xì)胞肺癌相關(guān)；抗Yo抗體陽性患者合并乳腺癌或卵巢癌的概率高達(dá)90%以上；抗Ri抗體是乳腺癌或小細(xì)胞肺癌的特異性標(biāo)志之一；抗Ma抗體主要見于合并睪丸生殖細(xì)胞瘤患者[24]。

腫瘤常常在副腫瘤癥狀之后才被檢出。因此，在一般檢查手段未明確腫瘤的情況下，應(yīng)密切隨診和復(fù)查。普遍認(rèn)為，在AE治療中，相關(guān)腫瘤應(yīng)盡早切除；惡性腫瘤應(yīng)采用及時手術(shù)、放化療等綜合抗腫瘤治療[3]。有文獻(xiàn)報(bào)道，與未行抗腫瘤治療的AE患者比較，及早抗腫瘤治療的重癥AE得到有效改善，且腦炎病程縮短[25]。若不能及時清除相關(guān)腫瘤，即使一線免疫治療有效，腦炎的復(fù)發(fā)率也相對較高[26]。

2 AE的個體化治療

不同抗體介導(dǎo)的AE均有其特定的臨床表型和病程規(guī)律。年齡、病情嚴(yán)重程度、社會需求、經(jīng)濟(jì)條件等因素均可影響AE的個體化治療。例如，多數(shù)AE呈急性或亞急性起病，而對于慢性化趨勢的抗IgLON家族蛋白5（IgLON5）腦病患者，有必要采用更積極的長程免疫治療方案[27]。新近研究發(fā)現(xiàn)，抗谷氨酸脫羧酶抗體陽性的AE患者長期預(yù)后不佳，長程免疫治療是否能覆蓋其慢性病程而改善預(yù)后，有待進(jìn)一步研究[4]。此外，抗NMDAR腦炎多發(fā)生于青少年，在制定免疫治療方案、復(fù)診和調(diào)整藥物節(jié)點(diǎn)時，需兼顧患者的休學(xué)、復(fù)學(xué)周期，盡可能減少對學(xué)業(yè)的影響。有研究發(fā)現(xiàn)，目前國內(nèi)AE治療以一線免疫治療為主，其中重癥患者采用多輪IVIG的強(qiáng)化免疫治療方案效果良好。對于難治型和復(fù)發(fā)型AE，建議采用個體化長程免疫治療，加用口服免疫抑制劑作為添加治療或用作預(yù)防疾病復(fù)發(fā)[28-29]，同時在用藥期間應(yīng)動態(tài)監(jiān)測體液免疫狀態(tài)，及時調(diào)整劑量。在擬停藥前，需進(jìn)行臨床與免疫指標(biāo)評估，如周圍血B細(xì)胞在減藥后升高則提示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高[4]。部分多重抗體陽性的患者，其臨床表現(xiàn)較單一抗體陽性的患者更為嚴(yán)重或出現(xiàn)疊加綜合征，臨床診斷難度大大增加，但在治療上與單一抗體的AE基本一致，均以一線免疫治療為主。

3 AE治療的新方向

3.1 托珠單抗 托珠單抗是針對IL-6受體的單克隆抗體。在自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，有研究證實(shí)托珠單抗對視神經(jīng)脊髓炎和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的耐藥病例療效確切[30-31]。Krogias等[32]報(bào)道了1例成功使用托珠單抗治療耐藥（型）CASPR2抗體腦炎的病例，顯示了托珠單抗治療耐藥AE的治療潛力。Lee等[33]最近的一項(xiàng)觀察性研究也表明，對于利妥昔單抗沒有充分反應(yīng)的AE患者，托珠單抗有可能改善其癥狀。

3.2 低劑量IL-2 IL-2是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化、生存和功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在自身免疫耐受方面發(fā)揮作用[34]。低劑量IL-2可以選擇性地激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，因?yàn)檎{(diào)節(jié)性T細(xì)胞對IL-2的激活閾值低于效應(yīng)T細(xì)胞[35]。有研究報(bào)道，低劑量IL-2在丙型肝炎病毒性血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病的治療中，具有改善調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量和功能的作用，可使其臨床獲益[13]。Lim等[36]對10例難治性AE患者進(jìn)行了低劑量IL-2治療的可行性評估，這些患者接受了4～5個周期的低劑量IL-2治療后，改良的 rankin 量表（modified rankin scale，mRS）中位數(shù)評分從3分變?yōu)?分。

3.3 硼替佐米 硼替佐米是一種可以消耗漿細(xì)胞的蛋白酶體抑制劑，已被批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤[37]。目前，已有少部分研究報(bào)道硼替佐米治療嚴(yán)重抗NMDAR腦炎的臨床效果以及安全性[13]。然而，疾病的緩解可能是疾病自然進(jìn)程的一部分以及長期治療或多種免疫藥物聯(lián)合治療的作用。硼替佐米的療效可能需要更多的治療經(jīng)驗(yàn)。

4 小結(jié)

早期積極治療對AE的療效值得肯定，因此早識別、早診斷尤為重要。AE診治的規(guī)范化與個體化相輔相成、需要并重。目前研究抗NMDAR腦炎相對較多，其他類型研究相對較少，但在治療上可作參考。每種免疫調(diào)節(jié)或?qū)ΠY治療藥物都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)，需要將這些藥物適當(dāng)組合，相互補(bǔ)充，達(dá)到協(xié)同作用。此外，多項(xiàng)研究的結(jié)果支持二線治療藥物的應(yīng)用，也證明了一些替代治療方案的潛力。然而，這些研究中納入的患者數(shù)量較少，而且這些藥物主要用于耐藥或更嚴(yán)重的病例，所得數(shù)據(jù)容易出現(xiàn)嚴(yán)重偏倚[3，10-13]。因此，更為完善的治療流程還需要進(jìn)一步研究。

（本文由浙江省醫(yī)學(xué)會推薦）