慢加急性肝衰竭定義、臨床特征、治療與預(yù)后的異質(zhì)性探討

張譯之 陳煜

慢加急性肝衰竭(ACLF)在1995年被日本學(xué)者提出用以描述肝臟同時(shí)遭受急性打擊和慢性損傷的疾病狀態(tài)，2002年，歐洲專家Jalan和Williams[1]將ACLF描述為一種急性失代償肝硬化患者進(jìn)展為與短期(28 d)高病死率相關(guān)的綜合征。經(jīng)過十幾年的發(fā)展，目前兩個(gè)廣泛接受的定義是來自亞太肝臟研究協(xié)會(huì)(APASL)和歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)(EASL-CLIF)。

一、慢加急性肝衰竭的定義

APASL將慢性肝病及代償期肝硬化基礎(chǔ)上的肝衰竭歸于ACLF，而失代償期肝硬化存在不可逆、漸進(jìn)性的病情進(jìn)展，不納入ACLF。肝臟本身的衰竭是ACLF的診斷核心，定義不考慮肝外器官衰竭。EASL認(rèn)為在肝硬化急性失代償基礎(chǔ)上發(fā)生的肝衰竭才是ACLF。ACLF有別于失代償期肝硬化的主要特點(diǎn)為(肝外)多器官功能衰竭，而肝臟的衰竭不是必需的。

不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)造成納入人群顯著不同，為兼顧東西方對(duì)于ACLF定義的差異，聚焦同一人群，2014年世界腸胃病學(xué)組織(WGO)將ACLF的定義總結(jié)為：慢性肝病(無論有無肝硬化)基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能衰竭，表現(xiàn)為黃疸、INR延長，并伴有1個(gè)或多個(gè)肝外器官功能衰竭，且發(fā)病后28 d內(nèi)和3個(gè)月死亡率增高，并由此分為3個(gè)類型：A型-慢性肝病型；B型-代償期肝硬化型；C型-失代償期肝硬化型[2]。2006年，我國制定了第一部《肝衰竭診療指南》，經(jīng)過兩次更新，在最新的2018版指南中指出[3]，ACLF是在慢性肝病基礎(chǔ)上，由各種誘因引起以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現(xiàn)的綜合征，伴或不伴肝外器官衰竭。指南延續(xù)了WGO的分型標(biāo)準(zhǔn)。此外，鑒于我國乙型肝炎的高流行率，中國乙型重型肝炎研究組(COSSH)提出了HBV-ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且在EASL對(duì)ACLF分級(jí)的基礎(chǔ)上，結(jié)合中國患者的特點(diǎn)，將“肝衰竭合并凝血障礙”增加到ACLF 1級(jí)的診斷中[4]。

二、誘發(fā)因素

東西方都同意將肝內(nèi)因素如嗜肝病毒感染、酒精、肝毒性藥物等作為ACLF的誘因，但對(duì)于肝外因素是否作為ACLF的誘因未達(dá)成共識(shí)。APASL認(rèn)為肝外因素(如敗血癥或消化道出血)，不是導(dǎo)致ACLF的條件，而是ACLF的并發(fā)癥，并提出在“黃金窗口期”(即入院后1～2周)干預(yù)，減少器官衰竭的發(fā)生，提高存活率；EASL定義納入的人群是肝硬化急性失代償患者，這類人群出現(xiàn)病情惡化的原因非常復(fù)雜，可由肝損傷(如酒精)誘發(fā)，也可以由感染、出血等肝外因素誘發(fā)，肝內(nèi)外因素都可作為ACLF的誘因；WGO同樣認(rèn)為感染及膿毒癥可作為ACLF的誘因；NACSELD最初僅針對(duì)肝硬化合并感染的患者，其誘因均為肝外誘因(感染)，隨著研究隊(duì)列進(jìn)一步擴(kuò)大，非感染因素也逐漸考慮在內(nèi)。

在東方國家，不論是慢性乙型肝炎背景下HBV再激活，還是各種慢性肝病(CLD)背景下的急性HBV感染都是ACLF的誘因；印度一項(xiàng)大型研究表明，HEV相關(guān)ACLF死亡率高[5]，但西方并不常規(guī)檢測(cè)HEV，其在ACLF中的作用尚不明確；酗酒通過多種途徑造成肝損傷及再生受損，是西方國家常見的ACLF誘因；藥物或毒物也是重要誘因，尤其是肝硬化基礎(chǔ)的ACLF患者[6]。

三、基礎(chǔ)慢性肝病/肝硬化病因

亞太地區(qū)認(rèn)為ACLF不應(yīng)包括過去及現(xiàn)在診斷為失代償期肝硬化患者，EASL定義則只關(guān)注肝硬化急性失代償患者。酒精性肝硬化是西方國家最常見的慢性基礎(chǔ)疾病，亞太地區(qū)則以病毒性肝炎、藥物及肝毒性物質(zhì)為主。目前認(rèn)為酒精肝人群的ACLF發(fā)病與系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)相關(guān)，HBV-ACLF的發(fā)病與免疫代謝失衡相關(guān)?？偟膩碚f，酒精與病毒性肝炎目前仍是CLD的主要原因，但隨著飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，NASH逐漸成為CLD的重要病因。

四、ACLF的臨床特征

肝病基礎(chǔ)不同，納入人群不同，使得亞太地區(qū)HBV-ACLF患者的器官衰竭以肝衰竭和凝血功能衰竭為主，循環(huán)衰竭少見，而CANONIC和NACSELD研究則分別以腎衰竭和腦衰竭最為常見[7]。 EASL標(biāo)準(zhǔn)涵蓋6個(gè)器官系統(tǒng)，NACSELD考慮了4個(gè)器官系統(tǒng)(循環(huán)、呼吸、腎臟、大腦)，APASL只考慮肝臟和腦衰竭，其他肝外器官系統(tǒng)衰竭是ACLF的進(jìn)展結(jié)果，但不包括在定義中。

APASL側(cè)重從相對(duì)同質(zhì)的表現(xiàn)和可能相似的臨床結(jié)局出發(fā)，明確ACLF患者必須具備肝功能損傷、黃疸和凝血功能障礙，不包括肝臟以外器官功能衰竭，肝病基礎(chǔ)是代償期慢性肝病。該共識(shí)指出ACLF的關(guān)鍵特征之一是“可逆”，部分ACLF患者隨著時(shí)間推移，肝損傷逐漸減輕，肝儲(chǔ)備改善，纖維化減輕，門脈壓降低。ACLF發(fā)生、發(fā)展的速度、程度不同，生存患者恢復(fù)的時(shí)間長短不一，這種異質(zhì)性不僅僅取決于患者最初的慢性肝病基礎(chǔ)或肝硬化所處的階段。事實(shí)上，ACLF是動(dòng)態(tài)演變的過程，CANONIC研究首先關(guān)注了患者診斷后48 h內(nèi)、3～7 d、8～28 d ACLF等級(jí)的變化，根據(jù)不同時(shí)間點(diǎn)的變化，將病程分為改善、惡化、穩(wěn)定、波動(dòng)過程，由ACLF初始和最終分級(jí)之間的演變可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)ACLF患者的短期病死率。但是肝衰竭患者病程變化多樣，個(gè)體差異較大，接受治療的時(shí)機(jī)不一，為了更細(xì)化精準(zhǔn)地將患者動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)歸進(jìn)行分型，陳煜教授和全國疑難及重癥肝病攻關(guān)協(xié)作組(CNSLD)提出，結(jié)合患者TBil、PTA動(dòng)態(tài)變化及4周、12周生存情況，將ACLF分為A型:快速進(jìn)展型、B型:快速恢復(fù)型、C型:緩慢進(jìn)展型、D型:緩慢恢復(fù)型、E型:緩慢持續(xù)型五種類型[8]。其中，E型ACLF與CLF的臨床表現(xiàn)相似，容易混淆。緩慢持續(xù)型ACLF是指在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的急性加重因素導(dǎo)致的肝功能急性失代償，急性起病，遷延未愈，病程持續(xù)至12周時(shí)，PTA仍≤40%和/或TBil進(jìn)行性或下降程度<50%峰值水平，但未發(fā)生死亡或肝移植。慢性肝衰竭則是在失代償期肝硬化的基礎(chǔ)上，肝功進(jìn)行性減退，TBil緩慢升高，PTA≤40%，伴腹水、HE等并發(fā)癥，為慢性肝功能失代償[9]。

五、ACLF的預(yù)后

ACLF病情進(jìn)展迅速，病死率高。同時(shí)，ACLF具有可逆轉(zhuǎn)性，患者轉(zhuǎn)歸結(jié)局多樣，早期及時(shí)評(píng)估患者的預(yù)后可優(yōu)化治療方案，提高生存率。傳統(tǒng)的CTP評(píng)分、MELD /MELD-Na評(píng)分用于評(píng)估肝硬化患者的預(yù)后。SOFA評(píng)分用于評(píng)估危重癥患者預(yù)后；EASL在SOFA評(píng)分的基礎(chǔ)上結(jié)合CANONIC隊(duì)列建立CLIF-SOFA及CLIF-C ACLF評(píng)分模型。CLIF-C ACLF評(píng)分在預(yù)測(cè)28 d死亡率優(yōu)于MELD、MELD-Na、CTP評(píng)分，與其納入多器官功能衰竭評(píng)分有關(guān)；APASL-AARC評(píng)分模型納入了所有對(duì)死亡率有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值的基線因素(TBil、肌酐、乳酸、INR和HE)，在預(yù)測(cè)死亡率方面優(yōu)于MELD和CLIF-SOFA評(píng)分[2]。COSSH結(jié)合HBV-SOFA評(píng)分、年齡、INR和TBil，建立COSSH-ACLF評(píng)分模型預(yù)測(cè)90 d病死率明顯優(yōu)于CLIF-C ACLF[4]?？偟膩碚f，AARC更著重肝衰竭的評(píng)分，CLIF-C著重多器官障礙的評(píng)分。

以上預(yù)后模型尚存在計(jì)算繁瑣等問題。建立計(jì)算簡單、預(yù)測(cè)準(zhǔn)確且能夠動(dòng)態(tài)評(píng)估患者病情變化的預(yù)后模型，是目前面臨的主要挑戰(zhàn)。Gustot等[10]提出，與基線時(shí)評(píng)估的ACLF患者預(yù)后相比，3～7 d的評(píng)估顯然更加準(zhǔn)確。陳煜等[8, 11-13]認(rèn)為，3～7 d的觀察時(shí)間仍然不足以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)預(yù)后，應(yīng)將時(shí)間延長至4周至12周，并提出AFP基線水平及入院7 d內(nèi)變化趨勢(shì)對(duì)ACLF臨床動(dòng)態(tài)預(yù)后有一定預(yù)測(cè)價(jià)值[14]。以往ACLF研究僅注重90 d內(nèi)的預(yù)后，而對(duì)90 d以上的預(yù)后缺乏關(guān)注。Trebicka等[15]首次描述了入院后肝硬化急性失代償期的三個(gè)不同轉(zhuǎn)歸：進(jìn)展為ACLF，不穩(wěn)定的失代償和穩(wěn)定的失代償。此外，臨床醫(yī)生觀察到ACLF患者≥24周預(yù)后轉(zhuǎn)歸常有如下幾種情況[16]：部分ACLF患者4周內(nèi)快速痊愈或快速死亡；部分12周內(nèi)逐漸恢復(fù)；部分病情僵持相當(dāng)長的一段時(shí)間(12～24周)后逐漸恢復(fù)；部分病情逐漸惡化死亡；部分肝移植后存活或死亡；ACLF患者疾病恢復(fù)后表現(xiàn)為慢性肝炎；可逆轉(zhuǎn)的肝硬化；代償性肝硬化或失代償性肝硬化。陳煜等首次將其總結(jié)為ACLF患者長期(≥24周)預(yù)后轉(zhuǎn)歸的5個(gè)等級(jí)：I級(jí)為理想結(jié)局：無肝硬化；II級(jí)為滿意的結(jié)局：代償性肝硬化，表現(xiàn)為可逆轉(zhuǎn)的肝硬化或持續(xù)代償性的肝硬化；III級(jí)為可接受的結(jié)局：有肝硬化，表現(xiàn)為即刻或逐漸發(fā)生失代償性肝硬化；IV級(jí)為移植后存活結(jié)局；V級(jí)為死亡結(jié)局。非肝硬化基礎(chǔ)上ACLF恢復(fù)期患者在疾病恢復(fù)過程中，會(huì)發(fā)現(xiàn)部分原本無肝硬化基礎(chǔ)的患者會(huì)逐漸出現(xiàn)肝硬化，低水平的ChE和PLT是影響非肝硬化基礎(chǔ)上ACLF恢復(fù)期患者發(fā)生肝硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)更有優(yōu)勢(shì)[17]?？梢钥闯?，ACLF患者的長期預(yù)后轉(zhuǎn)歸存在明顯異質(zhì)性，不僅由基線因素導(dǎo)致，更多取決于患者動(dòng)態(tài)的疾病過程。

六、治療與管理

東西方對(duì)于ACLF的管理理念不同。由于EASL對(duì)ACLF的定義考慮多個(gè)器官系統(tǒng)的衰竭，因此在ACLF的管理中更側(cè)重患者的重癥監(jiān)護(hù)管理及多器官功能支持[18]，并識(shí)別出適宜行肝移植的患者。西方學(xué)會(huì)對(duì)于ACLF患者接受肝移植的指征十分寬泛。Trebicka等[19]認(rèn)為ACLF 1級(jí)和2級(jí)的患者都應(yīng)列入肝移植，ACLF 3級(jí)也非肝移植的絕對(duì)禁忌證。肝移植雖然可以挽救生命，但并不是最優(yōu)治療，因?yàn)閷?duì)一個(gè)可能恢復(fù)并生存的患者進(jìn)行肝移植，不僅使得自發(fā)康復(fù)的患者接受終身免疫抑制治療，還是對(duì)有限肝臟資源的浪費(fèi)，ACLF肝移植的分配系統(tǒng)有待改善。亞太地區(qū)共識(shí)對(duì)ACLF的管理更關(guān)注肝功能衰竭，強(qiáng)調(diào)早期預(yù)防、診斷及治療[20]。肝移植不是最終目的，而是要通過系統(tǒng)綜合的內(nèi)科治療，促進(jìn)肝臟再生，爭取最優(yōu)結(jié)局。根據(jù)五型動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)歸分型進(jìn)行判斷預(yù)后相關(guān)指標(biāo)分析，不僅可以區(qū)分出不良預(yù)后患者肝移植的緊迫性，利于合理肝移植資源分配，還可以區(qū)分生存患者恢復(fù)時(shí)間長短，更好地制定分級(jí)診療策略以及院外隨訪計(jì)劃[8,11]。A型病情進(jìn)展快，應(yīng)緊急或優(yōu)先考慮肝移植，人工肝治療的效果可能較差或沒有人工肝干預(yù)的時(shí)機(jī)。B型不需要肝移植，可能不需要進(jìn)行人工肝治療或較少次數(shù)的人工肝治療即可恢復(fù)。C型可進(jìn)入肝移植隊(duì)列，等待或擇期肝移植，依賴人工肝治療的次數(shù)較多，但效果可能不理想，應(yīng)爭取多做，以延長生存時(shí)間，使其成功過渡到肝移植。D型加強(qiáng)內(nèi)科、人工肝和營養(yǎng)支持治療，促進(jìn)肝臟再生，避免急于行肝移植，導(dǎo)致可能恢復(fù)的肝衰竭患者“被肝移植”，從而合理分配醫(yī)療資源，此型對(duì)人工肝治療效果好，治療次數(shù)不等，部分患者可能需要較多的治療次數(shù)。E型肝臟恢復(fù)時(shí)間較長，接受人工肝治療有可能有利于病情恢復(fù)，但效果不肯定，應(yīng)根據(jù)患者的自身?xiàng)l件選擇人工肝治療的次數(shù)。在控制臨床癥狀和并發(fā)癥后，即使肝功能指標(biāo)未達(dá)到恢復(fù)標(biāo)準(zhǔn)，但在做好宣教后，該型患者可以轉(zhuǎn)社區(qū)醫(yī)院或者居家休養(yǎng)，定期復(fù)查、隨診，不必持續(xù)住院治療，減少衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[12]。

綜上， ACLF的異質(zhì)性主要表現(xiàn)在慢性肝病基礎(chǔ)、急性誘因和器官衰竭的類型等方面；亞太地區(qū)認(rèn)為肝內(nèi)因素是ACLF的誘因，且慢性肝病基礎(chǔ)以病毒性肝炎為主；西方國家認(rèn)為肝內(nèi)外因素都可作為ACLF的誘因，且慢性肝病基礎(chǔ)以酒精性肝硬化為主；ACLF的病程可以表現(xiàn)為快速/緩慢進(jìn)展、快速/緩慢恢復(fù)以及遷延持續(xù)等，根據(jù)患者4周、12周的指標(biāo)變化及生存情況可以判斷；ACLF患者疾病恢復(fù)過程的最終結(jié)局多樣，從最佳的理想結(jié)局無肝硬化到最差的死亡結(jié)局，通過系統(tǒng)綜合的內(nèi)科治療，促進(jìn)肝臟再生，爭取最優(yōu)結(jié)局，把握人工肝治療的時(shí)機(jī)和頻率，識(shí)別出真正需要行肝移植的患者，使患者獲益，社會(huì)獲益。