肌源性因子調(diào)控骨代謝的研究進(jìn)展

周冰娜，李 梅

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 內(nèi)分泌科 國家衛(wèi)生健康委員會內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730)

肌肉和骨骼是運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)不可分割的重要組成部分，在支撐身體、完成運(yùn)動(dòng)、保護(hù)重要內(nèi)臟器官及機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等方面發(fā)揮重要作用。隨著社會人口老齡化，骨質(zhì)疏松癥、肌少癥等骨骼肌肉疾病已成為重要的公共健康問題。骨質(zhì)疏松癥是以骨強(qiáng)度受損，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病[1]。肌少癥是以進(jìn)行性肌量減少和(或)肌強(qiáng)度下降或肌肉功能減退為特征的疾病[2]。骨質(zhì)疏松癥和肌少癥患病率隨年齡增長而升高。肌肉量減少與骨密度減少呈正相關(guān)[3]，且肌少癥患者罹患骨質(zhì)疏松癥、發(fā)生跌倒的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，肌少癥與骨質(zhì)疏松癥息息相關(guān)，相互影響，但其相互關(guān)聯(lián)的機(jī)制尚不十分清楚。

肌肉和骨骼共同受機(jī)體多種因素的調(diào)控，以往認(rèn)為肌肉與骨骼的關(guān)聯(lián)主要是力學(xué)調(diào)控，骨骼為肌肉的附著點(diǎn)，而肌肉給予骨骼力學(xué)負(fù)荷，并調(diào)節(jié)骨骼的新陳代謝。然而，近年來研究發(fā)現(xiàn)肌肉和骨骼不僅具有運(yùn)動(dòng)功能，更是重要的內(nèi)分泌組織，肌肉可通過內(nèi)分泌活性來調(diào)控骨穩(wěn)態(tài)[4]。由肌細(xì)胞響應(yīng)肌肉收縮而合成和分泌的一組細(xì)胞因子和蛋白質(zhì)，稱為肌源性因子(myokines)[5]。肌源性因子不僅在調(diào)節(jié)肌肉代謝方面發(fā)揮自分泌功能，且在遠(yuǎn)處器官和組織(如骨骼、脂肪組織、腦和肝臟)發(fā)揮旁分泌和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能。肌源性因子對骨骼的生長、發(fā)育、功能具有重要調(diào)控作用[6]，為了更好地理解肌肉與骨骼間的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，本文綜述調(diào)節(jié)骨代謝的肌源性因子的最新研究進(jìn)展，為治療骨骼肌肉疾病提供新的靶點(diǎn)。

1 對骨骼有調(diào)控作用的肌源性因子

肌源性因子主要包括小分子肽、生長因子、細(xì)胞因子和小分子有機(jī)酸等，其中對骨骼功能和代謝具有調(diào)控作用的主要包括：肌生長抑制素(myostatin)、小分子有機(jī)酸β-氨基異丁酸(β-aminoisobutyric acid,BAIBA)、多種白介素(interleukins,IL-6、IL-7、IL-8和IL-15)、鳶尾素(irisin)、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)、成纖維細(xì)胞生長因子-2(fibroblast growth factor-2,FGF-2)、成纖維細(xì)胞生長因子-21(fibroblast growth factor-21,FGF-21)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(ciliary neurotrophic factor,CNTF)、白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)、核心蛋白聚糖(decorin)、肌連素(myonectin)、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化調(diào)節(jié)因子樣因子(meteorin-like,METRNL)等[6]。對肌源性因子研究的逐漸深入，揭示了肌肉與骨骼間的相互聯(lián)系機(jī)制。

2 肌源性因子對骨代謝的調(diào)控作用

肌源性因子種類繁多，可調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的功能，對骨骼分別起到促進(jìn)合成代謝或促進(jìn)分解代謝的作用。下面將按照對骨代謝調(diào)控作用的差異，對近期研究較多的幾種肌源性因子進(jìn)行介紹。

2.1 促進(jìn)骨合成代謝的肌源性因子

2.1.1 鳶尾素(irisin)：鳶尾素是一種約含110個(gè)氨基酸的多肽片段，在2012年被發(fā)現(xiàn)并命名。鳶尾素接受過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPAR-γ)輔激活因子α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coacti-vator 1α,PGC-1α)調(diào)控，其經(jīng)典作用是參與白色脂肪組織棕色化，增強(qiáng)生熱，改善脂肪沉積和葡萄糖穩(wěn)態(tài)。鳶尾素在調(diào)控骨代謝中具有潛在作用。低劑量重組鳶尾素可改善年輕雄性小鼠的皮質(zhì)骨密度，用鳶尾素治療可有效預(yù)防失重小鼠模型的骨丟失[7]。鳶尾素對骨代謝調(diào)控作用機(jī)制包括以下3方面：直接作用于成骨細(xì)胞，通過激活絲裂原活化蛋白激酶信號通路，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化[8]；靶向作用于骨細(xì)胞，調(diào)節(jié)骨骼重塑，保護(hù)骨細(xì)胞免于凋亡，促進(jìn)骨細(xì)胞存活[9]；抑制RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化[10]。因此，鳶尾素可誘導(dǎo)骨形成，減少骨吸收，促進(jìn)骨骼合成代謝。

2.1.2 β-氨基異丁酸(β-aminoisobutyric acid,BAIBA)：BAIBA是一種小分子有機(jī)酸，是骨骼肌運(yùn)動(dòng)過程中產(chǎn)生的肌源性因子，它通過激活肝脂肪酸的β-氧化途徑增加能量消耗，觸發(fā)白色脂肪組織棕色化，降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，改善胰島素抵抗和骨骼肌炎癥性反應(yīng)。BAIBA對骨代謝有一定的調(diào)控作用，它可防止氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的骨細(xì)胞凋亡，預(yù)防體內(nèi)骨骼和肌肉的損失，是一種骨保護(hù)因子[11]。BAIBA通過與D型Mas相關(guān)G蛋白偶聯(lián)受體(mas-related G protein-coupled receptor type D,MRGPRD)進(jìn)行信號傳導(dǎo)，防止骨細(xì)胞線粒體分解，從而保護(hù)骨細(xì)胞[12]。然而，由于MRGPRD主要在年輕小鼠而非老年小鼠的骨細(xì)胞中高表達(dá)，因此隨著年齡增長，骨細(xì)胞中MRGPRD的表達(dá)逐漸下降，BAIBA對骨細(xì)胞的保護(hù)作用可能會逐漸減弱[12]。

2.1.3 核心蛋白聚糖(decorin)：核心蛋白聚糖是一種小分子蛋白多糖，1978年被分離純化。核心蛋白聚糖為肌生長抑制素的拮抗劑，可與肌生長抑制素結(jié)合并抑制其活性，從而減輕肌生長抑制素對肌肉和骨骼的負(fù)性作用。此外，核心蛋白聚糖可與骨骼1型膠原蛋白結(jié)合，促進(jìn)鈣質(zhì)沉積和骨基質(zhì)蛋白形成[13]。模型研究顯示，用核心蛋白聚糖修飾的膠原蛋白水凝膠可將骨形態(tài)發(fā)生蛋白2和微血管碎片共同遞送至損傷組織，用以治療復(fù)合骨骼-肌肉損傷[14]。因此，核心蛋白聚糖具有促進(jìn)骨骼合成代謝及礦化的作用。

2.2 促進(jìn)骨分解代謝的肌源性因子

2.2.1 肌生長抑制素(myostatin)：肌生長抑制素又稱為生長分化因子8(growth differentiation factor-8,GDF-8)，是轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)超家族的成員，在1997年首次被報(bào)道。肌生長抑制素主要由骨骼肌細(xì)胞合成和分泌，是一種對骨骼肌質(zhì)量具有負(fù)性調(diào)控作用的肌源性因子[15]。肌生長抑制素也可調(diào)節(jié)骨發(fā)育和骨修復(fù)，抑制骨形成，促進(jìn)骨吸收[16]。肌生長抑制素可抑制機(jī)械刺激過程中成骨因子的表達(dá)，抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化。肌生長抑制素可下調(diào)成骨細(xì)胞分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(Runt-related transcription factor 2,RUNX2)，并抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白通路(Wnt/β-catenin pathway)，通過Wnt下調(diào)而減少成骨細(xì)胞的分化和活性[17]。肌生長抑制素通過激活骨保護(hù)素/核因子-kB受體活化因子配體/核因子-kB受體活化因子(osteoprotegerin/receptor activator of nuclear factor-κB ligand/receptor activator of nuclear factor-κB,OPG/RANKL/RANK)通路，誘導(dǎo)骨細(xì)胞中RANKL的過度表達(dá)，并上調(diào)破骨細(xì)胞分化基因，從而增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性[18]。因此，肌生長抑制素通過減少骨形成和增加骨吸收對骨量產(chǎn)生負(fù)性調(diào)控作用。

2.2.2 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化調(diào)節(jié)因子樣因子(meteorin-like,METRNL)：METRNL是一種分泌蛋白，它與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化調(diào)節(jié)因子(meteorin)在蛋白序列有40%的同源性,因而得名。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)骨骼肌合成和分泌METRNL,其在抑制脂肪組織炎性反應(yīng)、促進(jìn)脂肪棕色化中發(fā)揮重要作用[19]。METRNL可調(diào)節(jié)骨生成，對成骨細(xì)胞分化有顯著抑制作用[20]。METRNL過表達(dá)可顯著抑制骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)和骨橋蛋白(osteopontin,OPN)mRNA的表達(dá)，從而增加破骨細(xì)胞活性，且METRNL過表達(dá)可抑制礦化結(jié)節(jié)的形成，從而負(fù)性調(diào)控骨代謝[20]。

2.3 對骨代謝調(diào)控具有雙重作用的因子

IL-15是一種促炎性細(xì)胞因子，可在多種組織中檢測到，包括心臟、肺、肝和腎，但由于其在胎盤和骨骼肌中含量最高，最近IL-15被認(rèn)為是一種肌源性因子。IL-15可調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的活化和增殖，從而參與炎性反應(yīng)。IL-15對于骨代謝調(diào)控具有雙重作用。IL-15可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化和RANKL分泌，刺激破骨細(xì)胞形成，從而促進(jìn)骨吸收[21]。然而，IL-15激活的自然殺傷細(xì)胞可以劑量依賴性方式觸發(fā)破骨細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致骨吸收下降[22]，從而減少骨侵蝕。因此，IL-15對骨代謝可能具有雙重調(diào)控作用，其作用機(jī)制值得深入研究。

3 肌源性因子的應(yīng)用前景

肌源性因子不僅能夠調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的功能，還影響肝臟、脂肪組織和腸道的功能，調(diào)控肝細(xì)胞因子和脂肪因子，進(jìn)一步調(diào)節(jié)骨形成和骨吸收過程[23]。因此，肌源性因子未來有可能成為骨骼、肌肉疾病的診斷或治療靶點(diǎn)。肌源性因子可作為新型生化標(biāo)志物，反映肌肉和骨骼的代謝情況，因此肌源性因子在疾病診斷中具有一定的價(jià)值，如鳶尾素可作為肌少癥的早期診斷和分期的潛在生化標(biāo)志物[24]，健康兒童人群中血清鳶尾素水平與骨礦物質(zhì)含量呈正相關(guān)，提示鳶尾素可能作為兒童時(shí)期骨骼形成的標(biāo)志物之一[25]。此外，肌源性因子可能成為多種骨骼和肌肉疾病的治療靶點(diǎn)。肌生長抑制素可能成為治療肌肉減少癥[26]、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥的靶點(diǎn)。肌生長抑制素抗體(LY2495655)能夠增加75歲以上、曾有跌倒史的老年患者的肌肉含量，并改善肌肉力量。鳶尾素可作為治療骨質(zhì)疏松癥的靶點(diǎn)，重組鳶尾素可有效預(yù)防失重小鼠模型的骨丟失與肌肉質(zhì)量下降[7]。增強(qiáng)β-氨基異丁酸信號通路作用，可能研發(fā)保護(hù)骨細(xì)胞的藥物[11]。

4 問題與展望

肌肉和骨骼間存在復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，肌肉不僅具有運(yùn)動(dòng)功能，也是重要的內(nèi)分泌組織。由于肌源性因子對肌肉骨骼系統(tǒng)的調(diào)控作用，其未來的應(yīng)用前景十分廣闊。關(guān)于肌源性因子，未來還有許多問題值得深入研究，包括：肌源性因子調(diào)控骨代謝是否具有劑量效應(yīng)關(guān)系？不同肌源性因子在骨代謝調(diào)控中是否存在交互影響？肌源性因子對骨骼外組織器官具有怎樣的作用？如何針對肌源性因子研發(fā)治療肌少癥和骨質(zhì)疏松癥等疾病的藥物？等等。

因此，肌源性因子作為肌肉和骨骼相互作用的紐帶，對其進(jìn)行深入研究不僅能夠更好地解析肌肉組織的內(nèi)分泌功能，以及骨骼和肌肉間精細(xì)的內(nèi)分泌調(diào)控機(jī)制，也將為多種肌肉和骨骼疾病的防治，開啟新的視角。