甲潑尼龍片對(duì)老年間質(zhì)性肺疾病患者的影響

沈 波, 張 浩, 毛 爽, 王立斌, 李雪薇

(1.遼寧省沈陽(yáng)經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)人民醫(yī)院 內(nèi)三科, 遼寧 沈陽(yáng), 110000;2.北部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院 呼吸及危重癥醫(yī)學(xué)科, 遼寧 沈陽(yáng), 110000;3.東北國(guó)際醫(yī)院皇姑院區(qū) 呼吸內(nèi)科, 遼寧 沈陽(yáng), 110000;4.遼寧省人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科, 遼寧 沈陽(yáng), 110000)

間質(zhì)性肺疾病也稱(chēng)為彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾病，其累及肺間質(zhì)、肺泡與支氣管出現(xiàn)不同程度纖維化及炎癥病變，使患者肺部順應(yīng)性及肺容量下降，導(dǎo)致通氣功能障礙及氣道重塑[1]。若間質(zhì)性肺疾病者未及時(shí)治療，可引起呼吸衰竭，雙肺纖維化，嚴(yán)重威脅患者生命。目前，臨床主要采用抗感染及抗纖維化等等手段對(duì)其進(jìn)治療，但療效不理想。此外，缺乏聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及細(xì)胞毒藥物可延長(zhǎng)患者生存期、改善生活質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[2]。本研究分析甲潑尼龍片對(duì)老年間質(zhì)性肺疾病患者的臨床體征、氣道重塑及纖維化相關(guān)指標(biāo)等的影響與安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月—2020年3月收治的98例老年間質(zhì)性肺疾病患者，以隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對(duì)照組，每組49例。過(guò)敏性肺炎、結(jié)節(jié)病、塵肺病診斷參照《協(xié)和呼吸病學(xué)》[3]，特發(fā)性肺纖維化(IPF)及除IPF以外的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎診斷參照2013年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)聲明更新《特發(fā)性間質(zhì)性肺炎國(guó)際多學(xué)科分類(lèi)》[4]。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 影像學(xué)提示彌漫性浸潤(rùn)陰影，CT檢查發(fā)現(xiàn)不規(guī)則線條網(wǎng)絡(luò)且伴囊性小氣腔者; ② 肺功能檢查存在限制性通氣障礙，且臨床經(jīng)皮肺穿刺活檢病理證實(shí)為間質(zhì)性肺病者; ③ 患者均知情同意且簽署倫理委員會(huì)出具的知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 對(duì)研究藥物有過(guò)敏反應(yīng)者或治療過(guò)程中死亡、退出研究者; ② 合并肺癌、肺結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病者; ③ 入組前3個(gè)月內(nèi)服用過(guò)激素類(lèi)藥物、其他免疫制劑者; ④ 合并糖尿病、心臟病、骨質(zhì)疏松癥等危險(xiǎn)因素者。

觀察組男29例，女20例; 年齡65～80歲，平均(72.18±6.31)歲; 病程1～5年，平均(3.19±0.32)年; 過(guò)敏性肺炎14例，結(jié)節(jié)病13例，塵肺病10例，IPF 4例，除IPF以外的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎8例。對(duì)照組男27例，女22例; 年齡66～80歲，平均(72.35±6.20)歲; 病程1～6年，平均(3.15±0.35)年; 過(guò)敏性肺炎12例，結(jié)節(jié)病12例，塵肺病11例，IPF 5例，除IPF以外的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎9例。2組在性別、年齡、病程、疾病分類(lèi)等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

對(duì)照組予以抗感染、抗纖維化等常規(guī)治療，羅紅霉素膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字H20103317, 江蘇云陽(yáng)集團(tuán)藥業(yè)有限公司)0.15 g/次, 2次/d; 乙酰半胱氨酸泡騰片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20057334，浙江金華康恩貝生物制藥有限公司), 0.6 g/次，溫水泡服, 3次/d, 連續(xù)服用6個(gè)月，輔以對(duì)癥支持處理。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以甲潑尼龍片(商品名: 尤金，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020224, 天津天藥藥業(yè)股份有限公司)治療，口服，初始劑量為0.4 mg/(kg·d), 連續(xù)服用1個(gè)月; 后劑量減至0.2 mg/(kg·d), 口服2個(gè)月; 后繼續(xù)減量至0.1 mg/(kg·d), 并維持治療3個(gè)月。共連續(xù)治療6個(gè)月。治療結(jié)束隨訪2組臨床癥狀體征、胸部影像學(xué)浸潤(rùn)及肺功能。

1.3 觀察指標(biāo)

① 參照上述診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效。顯效，臨床癥狀基本消失，且雙肺聽(tīng)診未聞及爆裂音或干濕啰音，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)肺功能基本恢復(fù)正常，X線胸片未見(jiàn)異常; 有效，臨床癥狀明顯減輕，雙肺聽(tīng)診發(fā)現(xiàn)少量爆裂音或干濕啰音，實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)肺功能明顯改善，X線胸片上雙肺影像減少; 無(wú)效，治療前后臨床癥狀及雙肺聽(tīng)診、實(shí)驗(yàn)室肺功能檢查與X線胸片檢查結(jié)果均無(wú)明顯改善甚至惡化。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。② 記錄2組臨床癥狀及體征(咳嗽、呼吸困難、雙肺聽(tīng)診爆裂音、干濕啰音)消失時(shí)間。③ 采用CHEST HI-801型肺功能儀測(cè)定治療前、治療結(jié)束時(shí)用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1), 計(jì)算第1秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值(FEV1/FVC); ④ 于治療前及治療結(jié)束采集受檢者外周空腹靜脈血4 mL, 將標(biāo)本離心后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(b-FGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)水平; ⑤ 記錄2組治療后并發(fā)癥發(fā)生情況，包括糖尿病、高血壓、骨質(zhì)疏松等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 2組治療總有效率比較

觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療總有效率比較[n(%)]

2.2 2組臨床癥狀及體征消失時(shí)間比較

觀察組咳嗽、呼吸困難、雙肺聽(tīng)診爆裂音、干濕啰音消失時(shí)間均短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組臨床癥狀及體征消失時(shí)間比較 d

2.3 2組肺功能比較

治療后2組FVC、FEV1、FEV1/FVC均上升，且觀察組治療后優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后肺功能比較

2.4 2組氣道重塑及肺纖維化相關(guān)指標(biāo)比較

治療后2組MMP-3、TIMP-1、b-FGF、TGF-β水平均下降，且觀察組血清MMP-3、b-FGF水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組TIMP-1、TGF-β水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后氣道重塑及肺纖維化相關(guān)指標(biāo)比較

2.5 2組并發(fā)癥發(fā)生率

觀察組高血壓3例，糖尿病3例，骨質(zhì)疏松癥4例，并發(fā)癥發(fā)生率為20.40%(10/49)。對(duì)照組高血壓2例，糖尿病1例，骨質(zhì)疏松癥2例，并發(fā)癥發(fā)生率為20.40%(5/49)。2組并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

間質(zhì)性肺疾病為累及肺間質(zhì)、肺泡腔使肺泡-毛細(xì)血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病[5]。該病長(zhǎng)期發(fā)展會(huì)使呼吸性與模性細(xì)支氣管壁中纖維組織、平滑肌增生，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)增多，出現(xiàn)氣道重塑[6]。此外，老年間質(zhì)性肺疾病者持續(xù)存在的慢性氣道炎癥會(huì)使周?chē)谓Y(jié)締組織、微血管分布及肺泡上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂，引起肺纖維化改變，因此改善其氣道重塑與肺纖維化狀態(tài)是治療重點(diǎn)[7]。目前，主要采用大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)抗生素羅紅霉素進(jìn)行抗感染及乙酰半胱氨酸、吡非尼酮、尼達(dá)尼布等抗纖維化治療，但療效欠佳。甲潑尼龍片為糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物，具有調(diào)節(jié)糖脂、蛋白質(zhì)、抑制炎癥反應(yīng)等作用，但不良反應(yīng)與減量或停藥引起的癥狀反跳現(xiàn)象為臨床難題[8]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效為率85.71%, 顯著高于對(duì)照組的67.35%, 與通晴等[9]研究結(jié)果相符。本研究也顯示觀察組咳嗽、呼吸困難、雙肺聽(tīng)診爆裂音、干濕啰音消失時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，表明對(duì)老年間質(zhì)性肺疾病患者在常規(guī)抗感染、抗纖維化治療基礎(chǔ)上加用甲潑尼龍片可提高療效，改善其臨床癥狀及體征，分析原因可能是甲潑尼龍片作為糖皮質(zhì)激素具有調(diào)節(jié)糖、脂肪及蛋白質(zhì)生物合成與代謝作用，此外也能抑制免疫應(yīng)答、抗炎、抗毒及抗變態(tài)反應(yīng)。間質(zhì)性肺疾病者肺功能多表現(xiàn)為肺通氣功能障礙及彌散功能下降，本研究結(jié)果顯示治療后2組FVC、FEV1、FEV1/FVC均上升，且觀察組治療后FVC、FEV1、FEV1/FVC均顯著優(yōu)于對(duì)照組，表明老年間質(zhì)性肺疾病患者采用甲潑尼龍片治療可顯著改善其肺功能，減緩氣道重塑及肺纖維化。甲潑尼龍片具有抗炎、抗毒、抗休克及調(diào)節(jié)免疫作用，通過(guò)抑制細(xì)胞因子與炎性蛋白轉(zhuǎn)錄及翻譯，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肺部滲出吸收，從而改善患者肺功能[10]。上皮細(xì)胞/間質(zhì)細(xì)胞假說(shuō)[11]認(rèn)為，致病因子與肺內(nèi)固有免疫細(xì)胞相互作用，產(chǎn)生炎癥-免疫反應(yīng)，持續(xù)刺激肺泡上皮細(xì)胞并引起損傷及細(xì)胞異常修復(fù)，發(fā)生成纖維細(xì)胞增殖失調(diào)、細(xì)胞外基質(zhì)沉積、肺泡氣體交換單位結(jié)構(gòu)重塑，使肺纖維化，肺纖維化后通氣/血流比例失調(diào)、肺泡毛細(xì)血管與肺泡壁增厚、毛細(xì)血管床減少，肺彌散功能下降，其中MMP-3、TIMP-1與氣道重塑密切相關(guān)，并與氣道平滑肌增生、肥大及遷移作用有關(guān)[12]。b-FGF、TGF-β為臨床常用的纖維化指標(biāo)[13]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清MMP-3、b-FGF水平顯著低于對(duì)照組, 2組TIMP-1、TGF-β差異不顯著，提示甲潑尼龍片可減少上皮下纖維化及基底膜增厚、細(xì)胞外基質(zhì)降解，抑制氣道重塑及肺纖維化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[14]也表明甲潑尼龍可顯著減少博來(lái)霉素誘導(dǎo)的小鼠肺間質(zhì)纖維化，減輕肺組織肺泡炎及肺纖維化程度。但也有研究[15]發(fā)現(xiàn)甲潑尼龍等皮質(zhì)類(lèi)固醇雖然降低了氣道炎癥及細(xì)胞因子產(chǎn)生，但并未有效抑制成纖維細(xì)胞功能，減弱氣道重塑及表皮內(nèi)纖維化，建議在臨床中對(duì)成纖維細(xì)胞進(jìn)行靶向藥物治療，本研究結(jié)論與之不符，可能是因?yàn)榛颊邆€(gè)體差異。本研究結(jié)果表明，2組并發(fā)癥發(fā)生率差異不顯著。由于不能免于一些惡性事件，且老年患者耐受性差等情況，對(duì)老年患者治療選擇上仍需慎用激素，對(duì)于有意愿積極治療的患者可適當(dāng)采用甲潑尼龍片進(jìn)行藥物干預(yù)以改善臨床癥狀，同時(shí)在使用甲潑尼龍治療時(shí)嚴(yán)格掌握藥物禁忌證，控制用量，提高藥物安全性。

綜上所述，甲潑尼龍片可游戲改善老年間質(zhì)性肺疾病患者臨床癥狀及體征、肺功能，減輕其氣道重塑與肺纖維化，在嚴(yán)格掌握藥物禁忌證、控制用量下是可供選擇的方案。