繼發(fā)性噬血細胞綜合征的18F-FDG PET/CT特征及臨床征象分析

劉昕，汪世存，倪明，張依凡，潘博，展鳳麟

噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)也叫做噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是由于巨噬細胞和淋巴細胞異常增生引起的細胞因子過度釋放從而導致多器官、多系統(tǒng)受累，出現致命的炎性反應，最終導致多個器官功能障礙，以發(fā)熱及肝脾腫大為主要表現的一類臨床綜合征，受浸潤組織出現噬血細胞現象是其最大特點[1]。繼發(fā)性HPS多數繼發(fā)于淋巴瘤、EB病毒感染及風濕免疫類疾病，也有部分患者病因不明[2-4]。由于該病病情進展迅速，病死率高，早期診斷至關重要。本研究通過對37例繼發(fā)性HPS患者的18F-FDG PET/CT顯像資料與臨床資料進行分析，探討18F-FDG PET/CT在HPS診斷中的應用價值。

材料與方法

1.研究對象

回顧性收集2015年11月-2019年7月因發(fā)熱待查或為明確淋巴瘤分期在中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)行18F-FDG PET/CT檢查，并根據既往病史、實驗室、影像學檢查和病理學檢查(所有患者均接受了骨髓活檢，部分患者還接受了淺表部位腫大淋巴結、受累臟器的穿刺或手術活檢)綜合診斷為繼發(fā)性HPS的37例患者的18F-FDG PET/CT圖像資料及相關臨床資料及實驗室指標，所有患者均符合國際組織細胞協會2004年修訂HPS診斷標準[5]，其中男19例，女18例，年齡17～79歲，中位年齡53歲。37例患者的主要臨床表現及實驗室資料見表1。

表1 37例HPS患者的臨床及實驗室特點

2.檢查儀器及方法

18F-FDG PET/CT掃描：采用Siemens Biography Sensation 16型PET/CT顯像儀。18F-FDG由Siemens Eclipse RD型回旋加速器及正電子放射性藥物合成模塊ALL IN ONE自動合成，放化純度>95%。使用化療藥物、集落刺激因子、大劑量激素以及免疫抑制劑等影響FDG代謝的藥物的患者在掃描前2周停用此類藥物。檢查前患者空腹6 h以上，確認血糖水平正常范圍內后，靜脈注射18F-FDG 3.7～7.4 MBq/kg(0.1～0.2 mCi/kg)，休息40 min后排尿、飲水500 mL行全身顯像。體部掃描范圍從顱底層面至腹股溝以下，CT掃描參數：120 kV，100 mA，層厚5 mm，間隔5 mm，螺距1.0。PET圖像根據患者身高一般掃描6～7個床位，每個床位2.0 min，圖像重建采用有序子集最大期望迭代法，重建層厚5 mm，PET圖像衰減矯正采用CT掃描數據。PET圖像與CT圖像自動生成在Wizard副臺工作站，用Mutislice軟件融合，進行幀對幀圖像對位融合顯示，獲得橫軸面、矢狀面和冠狀面的PET、CT圖像及融合圖像。

圖1 男，53歲，EB病毒相關HPS。PET/CT全身最大密度投影示脾輕度腫大伴FDG代謝彌漫性輕度增高(箭頭)，全身骨髓FDG代謝輕度增高(箭)，余部位未見FDG代謝異常增高灶。 圖2 女，46歲，彌漫大B細胞淋巴瘤相關HPS。a)PET/CT全身最大密度投影示脾腫大伴FDG代謝彌漫性增高(箭頭)，全身骨髓FDG代謝呈彌漫性不均勻增高，縱隔內可見結節(jié)狀FDG代謝增高灶(箭)；b)PET/CT示左肺門淋巴結腫大伴FDG代謝增高(箭)；c)PET/CT示脾臟FDG代謝彌漫性增高(箭)。

3.圖像分析

由兩名3年以上診斷經驗的主治醫(yī)師分別對圖像進行分析，意見不一致時由科室討論決定。利用興趣區(qū)(ROI)測量病變部位的最大標準化攝取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)。分別測量脾臟(其中一例患者因淋巴瘤已行脾臟切除)、骨髓(若骨髓攝取不均勻，則選擇FDG攝取最高的部位測量，若骨髓無異常攝取或呈彌漫均勻性攝取增高則測量T10～L4椎體)、增大淋巴結(有腫大淋巴結的測量，無淋巴結的則不測量)、肝臟、縱隔血池的SUVmax，同時分別計算脾臟/縱隔、骨髓/縱隔、脾臟/肝臟、骨髓/肝臟的SUVmax 比值。

4.統(tǒng)計學分析

結 果

1.PET/CT表現

繼發(fā)性HPS在PET/CT上主要表現為脾大，脾臟及骨髓的FDG代謝增高，部分患者同時有淋巴結腫大伴FDG代謝增高(圖1、2)，并且常常伴發(fā)一些不典型表現：主要是炎癥表現如肺炎、多漿膜腔積液、膽囊炎、胰腺炎等。偶有累及神經系統(tǒng)的可以出現多處大腦皮層FDG攝取彌漫性減低。本組患者中脾腫大25例；脾臟FDG代謝增高29例，SUVmax 3.01～14.11；骨髓FDG代謝不均勻增高10例，彌漫性均勻增高18例，SUVmax 4.07～25.57；出現淋巴結腫大的患者19例(腫瘤相關HPS組13例，非腫瘤相關HPS組6例)，SUVmax 3.26～28.03。

2.PET參數與實驗室參數之間的相關性

相關性分析結果顯示，中性粒細胞絕對值及C-反應蛋白與脾臟SUVmax呈正相關(r=0.332，P<0.05；r=0.351，P<0.05)，紅細胞值與骨髓SUVmax呈負相關(r=-0.349，P<0.05)，中性粒細胞絕對值與脾臟/縱隔的SUVmax比值呈正相關(r=0.448，P<0.05)，另外紅細胞及血紅蛋白值與骨髓/肝臟的SUVmax比值呈負相關(r=-0.556，P<0.05；r=-0.438，P<0.05)，其余各PET參數與實驗室參數之間均無相關性。

3.PET/CT對于腫瘤相關性HPS的診斷效能

37例患者中，20例HPS繼發(fā)于淋巴瘤，T/NK細胞相關14例，B細胞相關4例，霍奇金淋巴瘤1例，未分類1例。10例HPS繼發(fā)于感染，其中7例繼發(fā)于EB病毒感染，3例繼發(fā)于其他感染。2例患者繼發(fā)于成人Still病，1例繼發(fā)于未分化結締組織病。另外4例患者病因不明。除去4例病因未明的患者，33例病因明確的HPS中，PET/CT診斷腫瘤相關性HPS 23例、非腫瘤相關性HPS 10例，PET/CT對腫瘤相關性HPS的診斷敏感度為90.00%、特異度為61.54%、符合率為78.79%(表2)。

表2 18F-FDG PET/CT對腫瘤相關性HPS的診斷效能 (例)

4.不同組別PET參數與實驗室參數的差異及相關性

除去原因不明的4例患者，剩下的患者中20例繼發(fā)于惡性腫瘤，13例繼發(fā)于非腫瘤(感染、風濕免疫類疾病)病變。

在繼發(fā)于惡性腫瘤的HPS患者中，中性粒細胞絕對值及C-反應蛋白與脾臟SUVmax呈正相關(r=0.511，P<0.05；r=0.548，P<0.05)，C-反應蛋白與脾臟/縱隔SUVmax比值呈正相關(r=0.618，P<0.05)，中性粒細胞絕對值與脾臟/肝臟SUVmax比值呈正相關(r=0.462，P<0.05)，紅細胞與骨髓/肝臟SUVmax比值呈負相關(r=-0.514，P<0.05)。

在繼發(fā)于非腫瘤性病變的HPS患者中，紅細胞與骨髓/肝臟SUVmax比值呈負相關(r=-0.670，P<0.05)，其余PET參數與實驗室參數之間均無相關性。

兩組患者的淋巴結SUVmax及骨髓/縱隔的SUVmax比值差異具有統(tǒng)計學意義(t=2.683、2.306，P<0.05),其余PET參數及實驗室參數差異無統(tǒng)計學意義。

討 論

HPS分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性HPS是常染色體隱性遺傳病，發(fā)病率極低，多見于兒童，繼發(fā)性HPS多見于成人，大多數是由感染、自身免疫性疾病或惡性腫瘤引起的[6]。由于背景疾病多樣，而臨床表現常常有重疊，表現各式各樣，因此HPS非常容易漏診及誤診[7]，因此早期診斷顯得尤為重要。

在沒有局部癥狀的情況下，CT或MRI等手段常常只能對身體某一部位進行局限性的檢查，因此診斷價值十分有限。隨著近年來PET/CT在腫瘤診斷及療效評估方面的價值得到肯定，并逐漸應用于多種特異性及非特異性炎癥、不明原因發(fā)熱、風濕免疫類疾病[8-10]，可以應用PET/CT對病灶累及的范圍進行準確的評估[11]，從而有助于繼發(fā)性HPS病因的診斷和鑒別診斷。本研究中，18例伴惡性腫瘤的患者可被PET/CT檢測，雖然有2例淋巴瘤患者由于細胞學類型(結外邊緣區(qū)或小淋巴細胞淋巴瘤)的原因，FDG攝取不高而造成了漏診；并且在FDG攝取的病例中，1例成人Still病、1例未分化結締組織病和3例感染由于脾臟伴骨髓和/或淋巴結放射性攝取明顯增高，被誤診為淋巴瘤，但PET/CT對于腫瘤相關性HPS的診斷敏感度、符合率都較高，分別為90.00%、78.79%，與既往研究結果一致[12]。Wang等[13]研究發(fā)現淋巴瘤相關HPS和非淋巴瘤相關HPS的PET/CT特征比較，前者的脾臟SUV值、骨髓SUV值、淋巴結SUV值、全身SUV最大值、淋巴結/肝臟SUV值以及全身SUV最大值/肝臟SUV值的水平明顯高于后者。本研究中，腫瘤相關性HPS與非腫瘤相關性HPS在淋巴結SUVmax及骨髓/縱隔的SUVmax比值之間存在差異，究其原因可能是因為非腫瘤相關性HPS多為反應性的淋巴結增生，攝取值不如腫瘤性淋巴結攝取值高，另外腫瘤相關性的HPS大多數繼發(fā)于淋巴瘤，若造成骨髓浸潤，則其骨髓攝取值會明顯增高。上述研究結果表明PET/CT在檢查繼發(fā)性HPS患者是否患有惡性腫瘤中具有一定的臨床價值。

在PET參數與實驗室數據的相關性上，既往研究大部分報道的是骨髓、脾臟的18F-FDG攝取增高與血清C-反應蛋白(C-reaction protein，CRP)、中性粒細胞計數呈不同程度的正相關[14-15]。本研究發(fā)現脾臟的18F-FDG攝取值及其與肝臟SUV值的比值或與縱隔SUV值的比值等部分參數與中性粒細胞計數和CRP呈正相關，與以前的研究結果一致。究其原因可能是在強炎癥條件下釋放的造血細胞因子刺激了骨髓FDG的吸收；同時由于炎性反應或免疫反應，脾臟中白髓免疫系統(tǒng)激活或紅髓代償性增生，引起早期髓外造血，導致脾臟18F-FDG攝取的增加。對于骨髓及其相關PET參數與紅細胞及血紅蛋白值呈負相關，可能是由于貧血導致骨髓增生活躍或引起髓外造血引起。由于18F-FDG的攝取增高主要反映局部強炎反應或細胞增殖旺盛，除CRP和中性粒細胞、紅細胞、血紅蛋白值外，其余的實驗室參數與炎癥反應或細胞增殖并無特異性的聯系，因此與PET參數無明顯相關性。另外在分組的相關性分析中，非腫瘤相關性HPS組并未見到脾臟SUV值參數與CRP和中性粒細胞的相關性，究其原因可能是：①該組病例數太少；②該組內將近一半的患者是EB病毒感染繼發(fā)的HPS，而病毒感染常常不引起或很少引起CRP的增高；③CRP及中性粒細胞計數的高低主要與感染的嚴重程度及風濕免疫類疾病的活動度有關，而進行PET/CT檢查的時期與實驗室檢查的時期屬于炎癥或免疫反應不同的階段。由于單獨采用脾臟、骨髓SUVmax值進行統(tǒng)計學分析可能存在個體差異，本組引用了脾臟、骨髓分別與肝臟及縱隔的比值進行分析，減少了個體差異造成的統(tǒng)計學誤差。胥芹等[16]發(fā)現對于HPS來說，脾臟/縱隔的SUVmax比值的相關程度較單獨的脾臟SUVmax值稍高。Kim等[12]的研究中也發(fā)現脾臟/肝臟的SUVmax比值以及骨髓/肝臟的SUVmax比值與中性粒細胞絕對值的相關程度較單獨的脾臟及骨髓SUVmax值與中性粒細胞絕對值的相關程度高。但是我們需要考慮到一個問題，大部分繼發(fā)性HPS患者是繼發(fā)于淋巴瘤，淋巴瘤常常會引起肝臟浸潤而導致肝臟的攝取值升高，因此，若肝臟存在病變時不宜采用肝臟作為參考，而應采用縱隔血池作為參考。

本研究由于樣本數量有限，并且未對所有患者進行長期隨訪，無法得出PET參數及實驗室參數與繼發(fā)性HPS治療療效及預后的關系，擴大病例數和多中心研究以助于進一步證實18F-FDG在繼發(fā)性HPS中的臨床作用，這將是筆者下一步的研究方向。

綜上所述，18F-FDG PET-CT有助于繼發(fā)性HPS的診斷及原發(fā)病因的鑒別，18F-FDG的攝取程度在一定程度上可以反映全身炎癥的嚴重程度，并有助于發(fā)現全身其他部位的伴發(fā)病變，對臨床具有一定的應用價值。