低鈉血癥對乙肝肝硬化失代償期患者預(yù)后的影響

馬燕，王曉忠，延國威，何倩，郭峰，王宏峰

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院肝病科，烏魯木齊 830000)

低鈉血癥是乙肝肝硬化失代償期的常見并發(fā)癥，是細(xì)胞外液低滲或低血容量性低鈉血癥的結(jié)果，也可能在增加細(xì)胞外液量但血清Na+水平并沒有顯著降低的情況下發(fā)生。據(jù)報道，我國肝硬化代償期低鈉血癥的發(fā)生率約為62%[1]。臨床主要表現(xiàn)為腹脹、水腫、惡心、嘔吐及意識淡漠等，并可誘發(fā)肝腎綜合征、肝性腦病[2]。在發(fā)生低鈉血癥后，常規(guī)利尿劑的應(yīng)用并不利于血清Na+水平的改善，反而會加重腎臟功能損害，合并多種嚴(yán)重并發(fā)癥，從而影響患者生活質(zhì)量，導(dǎo)致患者生存時間明顯縮短[3-4]。已有研究表明，終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)患者血清Na+水平作為改良MELD的重要組分，與患者預(yù)后顯著相關(guān)[5-7]，也是影響肝移植患者是否能夠正常手術(shù)的重要因素[8-9]。因此，早期發(fā)現(xiàn)并積極糾正低鈉血癥，有利于糾正肝臟失代償，改善患者的預(yù)后，延長患者生存周期。本研究旨在分析低鈉血癥與乙肝肝硬化失代償期的關(guān)系，并探討合并低鈉血癥對患者長期預(yù)后的影響，以為臨床研究提供更多的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年6月至2019年12月于新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院住院治療的424例乙肝肝硬化失代償期患者的臨床資料，其中男309例，女115例，年齡18～70歲，平均(52±12)歲。根據(jù)是否合并低鈉血癥，將首次確診肝硬化失代償期血清Na+≥135 mmol/L的患者作為對照組(217例)，血清Na+≤135 mmol/L的患者作為低鈉組(207例)。低鈉組患者根據(jù)血清Na+水平分為3個亞組，輕度低鈉組：130 mmol/L≤血清Na+<135 mmol/L；中度低鈉組：125 mmol/L≤血清Na+<130 mmoL/L；重度低鈉組：血清Na+<125 mmol/L。本研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署了知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性乙肝防治指南》(2015年版)[9]乙肝肝硬化失代償期診斷標(biāo)準(zhǔn)；②乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)/乙型肝炎核心抗體(hepatitis B core antibody，HBcAb)陽性伴或不伴有乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)-DNA陽性；③首次診斷肝硬化失代償期且尚未服藥治療者；④Child-Pugh評分≥7分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①丙型肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒感染者；②酒精性肝硬化、非酒精性脂肪性肝病及隱源性肝硬化者；③合并肝細(xì)胞癌或其他非肝細(xì)胞肝癌腫瘤；④心、肝、肺功能障礙者；⑤基線資料不完整或失訪者。

1.3方法 采用住院病歷資料調(diào)閱及電話隨訪的方式收集患者的一般資料，包括性別、年齡、血清Na+、HBsAg、HBV-DNA、MELD評分、Child-Pugh評分、4因子的纖維化指數(shù)(fibrosis 4 score，F(xiàn)IB-4)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和血小板比率指數(shù)(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者比例及估算的腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)等。對患者進(jìn)行隨訪，根據(jù)確診肝硬化失代償期起始時間，患者死亡為終點(diǎn)事件，計算生存時間。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者的基線資料比較 在全分析集中，兩組患者的Na+水平、HBV-DNA載量、MELD評分、Child-Pugh評分、FIB-4、APRI、ALT>40 U/L患者比例、ALT水平、CKD患者比例、eGFR比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，性別、年齡、HBsAg陽性比例、HBV-DNA陽性比例比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，故采用傾向性評分匹配法均衡兩組患者基線特點(diǎn)，以MELD評分、Child-Pugh評分、FIB-4、APRI以及eGFR為協(xié)變量，卡鉗值選0.1，1∶1最鄰近匹配，得到模糊匹配130對，兩組的性別、Na+水平、HBV-DNA載量、ALT>40 U/L患者比例比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，年齡、HBsAg陽性比例、HBV-DNA陽性比例、MELD評分、Child-Pugh評分、FIB-4、APRI、ALT水平、CKD患者比例、eGFR比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者傾向性評分匹配前后的基線資料比較

2.2乙肝肝硬化失代償期患者血清鈉水平差異的生存分析 本研究生存分析以研究對象死亡為結(jié)局變量，發(fā)生低鈉血癥為自變量。Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn)，低鈉血癥為乙肝肝硬化失代償期患者死亡的影響因素。在全分析集中，低鈉組患者180 d的累計生存率明顯低于對照組[36.7%(76/207)比64.1%(139/217)](χ2=31.682,P<0.001)，中位生存時間明顯短于對照組[(84±5)d比(127±5)d]，低鈉組與對照組的生存率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=30.506,P<0.001)，見圖1a。傾向性評分匹配后，低鈉組患者180 d的累計生存率仍低于對照組[43.1%(56/130)比58.5%(76/130)](χ2=6.155，P=0.013)，中位生存時間仍明顯短于對照組[(95.80±6.90)d比(119.22±6.79)d]，低鈉組與對照組的生存率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.432，P=0.020)，見圖1b。

1a：全分析集兩組累計生存率; 1b：傾向性評分匹配后兩組累計生存率

Cox回歸單因素生存分析發(fā)現(xiàn)，血清Na+<135 mmol/L為乙肝肝硬化失代償期患者死亡的獨(dú)立影響因素(全分析集中，χ2=28.512,P<0.001；傾向性匹配后，χ2=5.258,P=0.022)，見表2。全分析集中，影響乙肝肝硬化失代償期患者死亡的獨(dú)立影響因素還包括HBV-DNA(+)、MELD評分、CPT C級、FIB-4、APRI、ALT>40 U/L、ALT水平，傾向性匹配后結(jié)果一致，見表2。

表2 乙肝肝硬化失代償期Cox比例風(fēng)險回歸模型單因素分析

在Cox回歸多因素生存分析中，全分析集中影響乙肝肝硬化失代償期患者死亡的因素為血清Na+<135 mmol/L、CPT C級，傾向性匹配后結(jié)果一致。見表3、圖2。

2a：全分析集兩組累計生存率；2b：傾向性評分匹配后兩組累計生存率

表3 乙肝肝硬化失代償期Cox比例風(fēng)險回歸模型多因素分析

2.3乙肝肝硬化失代償期患者不同血清鈉水平生存分析 在全分析集中，輕度低鈉組118例、中度低鈉組47例、重度低鈉組42例，進(jìn)一步亞組分析顯示，低鈉血癥的嚴(yán)重程度與患者的存活時間相關(guān)，隨著低鈉血癥的加重，患者180 d累計生存率明顯降低[對照組、輕度低鈉組、中度低鈉組及重度低鈉組的生存率分別為64.1%(139/217)、46.6%(55/118)、31.9%(15/47)、14.3%(6/42)](χ2=45.191，P<0.001)，中位生存時間縮短[對照組、輕度低鈉組、中度低鈉組及重度低鈉組的生存時間分別為(127±5)d、(101±7)d、(76±11)d、(44±9)d]，對照組、輕度低鈉組、中度低鈉組、重度低鈉組的生存率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=56.752，P<0.001)，見圖3a。對匹配隊(duì)列進(jìn)行亞組分析，輕度低鈉組81例、中度低鈉組30例、重度低納組19例，結(jié)果顯示，隨著低鈉血癥的加重，患者180 d累計生存率明顯降低[對照組、輕度低鈉組、中度低鈉組及重度低鈉組的生存率分別為58.5%(76/130)、51.9%(42/81)、36.7%(11/30)、15.8%(3/19)](χ2=14.804，P=0.002)，中位生存時間縮短[對照組、輕度低鈉組、中度低鈉組及重度低鈉組的生存時間分別為(119±7)d、(109±9)d、(85±14)d、(55±15)d]，對照組、輕度低鈉組、中度低鈉組、重度低鈉組的生存率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=17.775，P<0.001)，見圖3b。

3a：全分析集不同血鈉水平累計生存率; 3b：傾向性評分匹配后不同血鈉水平累計生存率

Cox比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行多因素分析結(jié)果顯示，輕度低鈉組在影響患者死亡方面與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(全分析集：χ2=0.822，P=0.364；匹配后：χ2=0.024,P=0.877)；全分析集中度低鈉組死亡風(fēng)險是對照組的1.653倍(95%CI1.067～2.561，χ2=5.060，P=0.024)，但匹配后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.336，P=0.248)；重度低鈉組死亡風(fēng)險匹配前后分別是對照組的3.353倍(95%CI2.159～5.208，χ2=29.005，P<0.001)與3.121倍(95%CI1.751～5.563，χ2=14.904，P<0.001)。見圖4。

4a：全分析集不同血鈉水平累計生存率; 4b：傾向性評分匹配后不同血鈉水平累計生存率

3 討 論

乙肝肝硬化是由于HBV感染后病情遷延不愈所致，隨著病情進(jìn)展患者常出現(xiàn)腹水、電解質(zhì)紊亂以及腎功能損害等并發(fā)癥。低鈉血癥是乙肝肝硬化常見并發(fā)癥之一，不僅可加重患者病情，增加病情的復(fù)雜性，而且嚴(yán)重影響患者預(yù)后。但目前乙肝肝硬化患者低血鈉與患者生存狀態(tài)的關(guān)系尚未完全明確，因此進(jìn)一步分析乙肝肝硬化患者低血鈉癥的發(fā)生以及嚴(yán)重程度對患者生存狀態(tài)的影響具有重要的臨床意義。

研究顯示，肝硬化腹水低鈉血癥的發(fā)生率為50%～60%[10],嚴(yán)重低鈉血癥患者低滲性腦病、肝腎綜合征、頑固性腹水的發(fā)生率明顯上升[11-14]，且病死率也升高。乙肝肝硬化失代償期低鈉血癥的發(fā)病原因包括多個方面：①鈉的攝入不足或流失過多；②內(nèi)分泌紊亂致使鈉潴留異常[15]；③鈉泵活性衰竭，鈉釋出減少；④低蛋白血癥引發(fā)的低鈉血癥[16]。因此，血清Na+水平與乙肝肝硬化失代償期患者的預(yù)后顯著相關(guān)。目前評估肝硬化失代償期患者預(yù)后的方法較多，包括Child-Pugh-Pugh分級、內(nèi)布拉斯評分、MELD評分等[17-18]。其中，將血清Na+水平納入MELD評分體系形成改良的MELD評分是乙肝肝硬化失代償期患者預(yù)后研究的重要手段。研究發(fā)現(xiàn)，MELD評分越高，血清Na+水平越低，即肝功能越差，預(yù)后較差，表明低血清Na+水平與肝硬化失代償期死亡率顯著相關(guān)[10]。但臨床上改良MELD評分的計算相對復(fù)雜，本研究主要評估單純血清Na+水平對乙肝肝硬化失代償期患者長期預(yù)后的影響。

電解質(zhì)紊亂是肝硬化患者最常見的并發(fā)癥,尤其是低鈉血癥。本研究的424例初次診斷乙肝肝硬化失代償期患者中，217例合并有低鈉血癥，發(fā)生率為51.18%，與Benqus和Babiuc[19]的報道相似。本研究結(jié)果顯示，低鈉組的Na+水平、HBV-DNA載量、eGFR低于對照組，Child-Pugh評分、FIB-4、APRI、ALT>40 U/L患者比例、ALT水平、CKD患者比例高于對照組(P<0.05)，提示合并低鈉血癥的肝硬化患者一般情況及病情可能更差，與馬燕等[20]的報道基本一致。本研究中，基線資料匹配前后，低鈉組患者的生存率均低于對照組(P<0.05)，提示血清Na+水平越低，肝硬化失代償期患者死亡風(fēng)險可能越高。進(jìn)一步采用Cox風(fēng)險模型分析顯示，血清Na+<135 mmol/L、MELD評分、CPT C級、ALT>40 U/L是乙肝肝硬化失代償期患者死亡的危險因素，進(jìn)一步證實(shí)血清Na+水平對肝硬化失代償期患者的預(yù)后具有預(yù)測作用，與舒夢妮和李樹臣[21]的研究結(jié)論一致。

為進(jìn)一步明確低鈉血癥的嚴(yán)重程度對肝硬化失代償期患者生存狀態(tài)的影響，本研究對合并低血鈉癥患者進(jìn)行嚴(yán)重程度分級，生存隨訪結(jié)果顯示，肝硬化失代償期患者血清Na+水平越低，生存時間顯著縮短；且Cox比例風(fēng)險回歸模型分析顯示，重度低鈉患者的死亡風(fēng)險是對照組的3.353倍；中度患者的死亡風(fēng)險是對照組的1.653倍，表明肝硬化失代償期患者低血鈉癥嚴(yán)重程度越高，其生存期越短，與文獻(xiàn)報道[22]結(jié)論相似。因此，臨床應(yīng)重視肝硬化失代償期患者低血鈉癥的篩查和診斷，并提高合并低血鈉癥的肝硬化患者的血清Na+管理水平，尤其是對重度低鈉的防治，以改善患者預(yù)后，延長患者生存時間。

另一方面，本研究中輕度低鈉血癥患者與對照組生存時間和累積生存率比較差異統(tǒng)計學(xué)意義，提示早期診斷低鈉血癥并積極糾正是改善患者預(yù)后的重要因素。肝硬化患者通常死于各種并發(fā)癥，血清Na+<135 mmol/L時肝性腦病發(fā)生率更高，會導(dǎo)致患者原有病情加重，增加肝硬化并發(fā)癥，危及患者生命[23]。有研究發(fā)現(xiàn)低血鈉能影響肝硬化腹水的治療，血漿滲透壓降低，影響利尿劑的排鈉作用，從而增加腹水的治療難度[24]。Pham等[25]認(rèn)為低鈉血癥能夠預(yù)測肝腎綜合征的發(fā)展。低鈉血癥造成細(xì)胞外水分內(nèi)流，增加腎臟過濾負(fù)擔(dān)，引發(fā)腎損傷，導(dǎo)致肝腎綜合征的發(fā)生[26]。也有研究發(fā)現(xiàn)低鈉血癥肝硬化失代償期患者住院期間發(fā)生死亡或疾病進(jìn)展的風(fēng)險是正常血鈉組的近3.7倍[27]。

綜上可知，乙肝肝硬化失代償期患者血清Na+與患者180 d累積死亡風(fēng)險相關(guān)，是臨床預(yù)后不良的重要標(biāo)志。早期診斷低鈉血癥并給予積極糾正具有重要的臨床意義，延長隨訪時間將有利于進(jìn)一步確定低鈉血癥對患者長期預(yù)后的影響。