急性心肌梗死患者直接PCI后無(wú)復(fù)流的研究進(jìn)展

殷寧，宋莉，陸迎愛(ài)，牛利利，楊秋榮，宮艷艷，莊娜

(連云港市第二人民醫(yī)院 連云港市腫瘤醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 連云港 222023)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)致死率高，實(shí)施直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)可及時(shí)開(kāi)通梗死冠狀動(dòng)脈，促使心肌灌注恢復(fù)，控制心肌壞死，降低患者病死率。但行PCI治療后，存在靶血管再狹窄、支架內(nèi)血栓、動(dòng)脈穿孔、再發(fā)心肌梗死、缺血性腦卒中等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可造成患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步升高，其中再發(fā)心肌梗死是嚴(yán)重并發(fā)癥之一，主要由無(wú)復(fù)流現(xiàn)象引起[1]。有研究報(bào)道，PCI后無(wú)復(fù)流發(fā)生率可達(dá)14.92%，應(yīng)引起臨床重視[2]。無(wú)復(fù)流主要表現(xiàn)為PCI后血栓阻塞的心肌供血血管的血供未恢復(fù)或僅恢復(fù)數(shù)分鐘[3]。無(wú)復(fù)流現(xiàn)象可引起呼吸困難和胸痛，并可進(jìn)一步發(fā)展為多種嚴(yán)重并發(fā)癥，包括心力衰竭、左心室增大、心搏驟停、心源性休克等，危及患者生命[4]。為預(yù)防無(wú)復(fù)流發(fā)生，降低AMI患者院內(nèi)病死率，對(duì)無(wú)復(fù)流進(jìn)行研究尤為必要。目前臨床對(duì)無(wú)復(fù)流的發(fā)生機(jī)制及預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)有較為全面的研究，認(rèn)為無(wú)復(fù)流的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，與多種病理改變有關(guān)，主要為血管內(nèi)皮功能、心肌微循環(huán)障礙、微血管遠(yuǎn)端栓塞，各種機(jī)制可單獨(dú)或聯(lián)合作用，導(dǎo)致無(wú)復(fù)流的發(fā)生[5]。由于無(wú)復(fù)流發(fā)生的確切機(jī)制尚未明確，臨床難以制訂統(tǒng)一的防治標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)就AMI患者直接PCI后無(wú)復(fù)流的研究進(jìn)展予以綜述，以指導(dǎo)未來(lái)無(wú)復(fù)流綜合預(yù)防及診治措施的制訂和實(shí)施。

1 AMI發(fā)病機(jī)制及治療現(xiàn)狀

AMI主要表現(xiàn)為心肌供血不足，主要原因?yàn)檠ㄗ枞募」┭獎(jiǎng)用}。目前，有關(guān)AMI病理機(jī)制的研究較多。徐斌和于波[6]研究指出，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂是心血管疾病的重要因素，可暴露血管內(nèi)膜，進(jìn)而影響血小板通路，誘發(fā)附壁血栓形成，阻塞心肌供血?jiǎng)用}。此外，范骎等[7]研究證實(shí)，慢性炎癥對(duì)心血管疾病的病情進(jìn)展有重要作用，可提高斑塊不穩(wěn)定性，促使斑塊破裂，加速冠狀動(dòng)脈梗死，推動(dòng)AMI病情進(jìn)展?？梢?jiàn)，AMI與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、炎癥、血栓等機(jī)制有關(guān)，治療應(yīng)以及時(shí)開(kāi)通梗死動(dòng)脈為原則。既往臨床治療心血管疾病多使用鈣離子拮抗劑、血管擴(kuò)張劑等藥物，但對(duì)AMI患者實(shí)施藥物治療仍難以在短時(shí)間內(nèi)開(kāi)通梗死動(dòng)脈，患者院內(nèi)病死率較高[8]。近年來(lái)，溶栓和介入治療技術(shù)逐漸被應(yīng)用于AMI的治療，且較藥物治療效果確切。其中可采取的主要方法為PCI，行直接PCI有助于及時(shí)抽取血栓，恢復(fù)灌注，控制患者病情，而術(shù)中應(yīng)用心導(dǎo)管技術(shù)，結(jié)合球囊擴(kuò)張，具有微創(chuàng)、治療效果明確等優(yōu)勢(shì)[9]。

2 術(shù)后無(wú)復(fù)流發(fā)生機(jī)制

2.1血管內(nèi)皮功能障礙 血管內(nèi)皮系統(tǒng)是動(dòng)態(tài)平衡系統(tǒng)，不僅有調(diào)節(jié)血管舒張及收縮平衡的功能，還參與了免疫防御、血管壁通透性屏障、抗血栓、抗炎等重要機(jī)制。鄭瑩等[10]研究指出，AMI患者存在長(zhǎng)期的動(dòng)脈粥樣硬化，且術(shù)前血管處于缺血狀態(tài)，易發(fā)生血管內(nèi)皮功能障礙。此外，PCI對(duì)血管內(nèi)皮也有一定結(jié)構(gòu)性損害，患者心肌供血恢復(fù)時(shí)，自由基增多，鈣內(nèi)流增加，易發(fā)生無(wú)復(fù)流[11]。自由基增多影響無(wú)復(fù)流的機(jī)制為：自由基水平受黃嘌呤氧化酶形成、線粒體功能受損影響，可經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)對(duì)細(xì)胞膜不飽和脂肪酸、磷脂及線粒體膜脂質(zhì)進(jìn)行氧化，從而損傷細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，抑制線粒體功能，腺嘌呤核苷三磷酸合成減少，細(xì)胞器膜及細(xì)胞膜通透性提高，易引起血管內(nèi)皮損傷，繼而導(dǎo)致無(wú)復(fù)流發(fā)生[12]。此外，自由基還可破壞核酸，抑制蛋白質(zhì)發(fā)揮作用，激活氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步增加血管內(nèi)皮功能損傷，進(jìn)而增加無(wú)復(fù)流發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。鈣內(nèi)流增加影響無(wú)復(fù)流的機(jī)制在于，鈣內(nèi)流增加主要表現(xiàn)為細(xì)胞膜鈉離子和鈣離子交換。而鈣超載可降解膜磷脂，造成細(xì)胞器膜損傷，線粒體氧化磷酸化受阻，細(xì)胞存在能量代謝障礙，易出現(xiàn)血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)受損[14]。而血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)受損可進(jìn)一步加重內(nèi)皮功能障礙，抑制血管內(nèi)皮釋放舒張因子一氧化氮，促進(jìn)血管內(nèi)皮釋放收縮因子內(nèi)皮素，引起血管緊張度增加、痙攣趨勢(shì)較強(qiáng)，從而影響前向血流輸送，無(wú)復(fù)流發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高[15]。

2.2心肌微循環(huán)障礙 心肌微循環(huán)障礙與心肌缺血缺氧性損傷及PCI治療有關(guān)，主要為冠狀動(dòng)脈微循環(huán)損傷。Levi等[16]研究指出，缺血性心臟病發(fā)病期間，心肌梗死區(qū)域存在不同程度的心肌組織及內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，可能影響無(wú)復(fù)流的發(fā)生。其主要原因?yàn)椴糠諥MI患者病情較為嚴(yán)重，存在較長(zhǎng)時(shí)間的心肌缺血，造成局部心肌組織受損程度及內(nèi)皮細(xì)胞腫脹程度較嚴(yán)重，進(jìn)而堵塞管腔，阻礙血流，造成冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙[17]。此外，局部組織腫脹可壓迫微血管，造成心肌局部微血管結(jié)構(gòu)及功能損傷，使血管通透性升高，激活局部炎癥因子釋放，進(jìn)而引起冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙[18]。另有研究指出，行PCI治療也可引起冠狀動(dòng)脈微循環(huán)損傷，主要由于術(shù)中球囊或支架的使用[19]。分析其原因?yàn)閼?yīng)用支架及球囊后，患者血管擴(kuò)張，多數(shù)患者可及時(shí)恢復(fù)心肌灌注，但有部分患者存在球囊或支架阻斷血流現(xiàn)象，心肌供血未能有效恢復(fù)，并可出現(xiàn)灌注壓異常，進(jìn)而誘發(fā)血管痙攣，增強(qiáng)心交感神經(jīng)反射，興奮α受體，造成冠狀動(dòng)脈收縮，易形成心肌循環(huán)障礙[20]。此外，還有部分AMI患者因球囊或支架置入而出現(xiàn)血栓碎裂現(xiàn)象，脫落顆粒富含血小板，可釋放縮血管因子，進(jìn)而造成微血管痙攣，誘發(fā)心肌微循環(huán)障礙[21]。而心肌微循環(huán)是心肌代謝的重要途徑，心肌微循環(huán)障礙可引起冠狀動(dòng)脈血流量異常、代謝異常、心肌供氧不足。若心肌微循環(huán)障礙未能得到及時(shí)改善，可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流量持續(xù)減少，發(fā)生無(wú)復(fù)流風(fēng)險(xiǎn)較高。

2.3微血管遠(yuǎn)端栓塞 微血管遠(yuǎn)端栓塞主要由血栓碎裂或脫落、血小板聚集引起。Montone等[22]研究指出，部分PCI后無(wú)復(fù)流患者行影像學(xué)檢查可見(jiàn)局部血管內(nèi)無(wú)血栓形成、血管內(nèi)皮功能及冠狀動(dòng)脈循環(huán)較好，即未能發(fā)現(xiàn)無(wú)復(fù)流發(fā)生的確切原因，可推測(cè)患者存在局部微血管栓塞。但部分無(wú)復(fù)流患者經(jīng)相關(guān)檢查顯示，不存在局部微血管栓塞，也無(wú)內(nèi)源性凝血途徑激活，提示高度微血管遠(yuǎn)端栓塞風(fēng)險(xiǎn)[23]。AMI患者發(fā)生微血管遠(yuǎn)端栓塞的機(jī)制尚未明確，可能與組織因子調(diào)控細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、炎癥及啟動(dòng)凝血功能有關(guān)。王淵銘等[24]研究指出，組織因子是膜結(jié)合糖蛋白，其可激活外源性凝血途徑，進(jìn)一步增加微血管遠(yuǎn)端栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。組織因子表達(dá)增多可影響單核細(xì)胞及其他細(xì)胞表達(dá)，可引起病理性微血栓形成，進(jìn)而引發(fā)炎癥[25]。此外有研究指出，組織因子具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，可結(jié)合相關(guān)通路，引起激酶產(chǎn)生，激酶通過(guò)與不同配體結(jié)合，參與細(xì)胞黏附及增殖、血管形成[26]。而在AMI患者中，受炎癥、凝血功能異常影響，患者冠狀動(dòng)脈供血異常，血管受到不同程度損傷，可使細(xì)胞表面組織因子暴露[27]。組織因子表達(dá)異常，可造成相關(guān)通路、細(xì)胞黏附及增殖異常，血管形成受限，從而引發(fā)微血管遠(yuǎn)端栓塞[28]。存在微血管遠(yuǎn)端栓塞的AMI患者，實(shí)施PCI僅可使心外膜血管及近端血管再通，但灌注仍難以恢復(fù)，易發(fā)生無(wú)復(fù)流。

2.4其他 無(wú)復(fù)流的發(fā)生除與上述機(jī)制有關(guān)外，還涉及多方面的因素。Scarpone等[29]研究指出，無(wú)復(fù)流的病理生理學(xué)尚未明確，與遺傳、年齡、缺血時(shí)間、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、個(gè)體對(duì)微血管功能障礙的易感性、合并慢性疾病等多種因素有關(guān)。另有文獻(xiàn)報(bào)道，無(wú)復(fù)流的發(fā)生還與心功能分級(jí)、高血栓負(fù)荷等因素有關(guān)[30]。不同AMI患者發(fā)生PCI后無(wú)復(fù)流可能與上述因素單獨(dú)或綜合作用有關(guān)，在實(shí)施無(wú)復(fù)流評(píng)估時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者病情相關(guān)資料，進(jìn)一步分析無(wú)復(fù)流發(fā)生的原因[31]。而無(wú)復(fù)流的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，目前臨床尚無(wú)研究能全面納入無(wú)復(fù)流發(fā)生的危險(xiǎn)因素，造成評(píng)估及治療難度較大，為制訂無(wú)復(fù)流的有效預(yù)防及診治措施，未來(lái)應(yīng)對(duì)影響無(wú)復(fù)流發(fā)生的各項(xiàng)因素進(jìn)行進(jìn)一步的分析。

3 無(wú)復(fù)流的預(yù)防及診治現(xiàn)狀

3.1無(wú)復(fù)流的預(yù)防 針對(duì)無(wú)復(fù)流的相關(guān)發(fā)生機(jī)制，可實(shí)施綜合預(yù)防措施。賈評(píng)等[32]研究指出，為減輕血管內(nèi)皮功能障礙，可采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療，其可改善血管收縮及舒張平衡，調(diào)節(jié)血管張力，促使血管內(nèi)皮功能恢復(fù)，減輕痙攣，預(yù)防無(wú)復(fù)流發(fā)生。此外，血管內(nèi)皮功能障礙多與糖尿病、高血脂等慢性疾病有關(guān)，可對(duì)患者實(shí)施針對(duì)性的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)治療[33]。為預(yù)防心肌微循環(huán)障礙發(fā)生，可于再灌注前應(yīng)用擴(kuò)血管藥物，包括尼可地爾、腺苷、α受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等，以改善冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備，提高冠狀動(dòng)脈及心肌細(xì)胞對(duì)再灌注的耐受度，減輕再灌注損傷[34]。另有研究指出，于PCI前采用抗心絞痛藥物及抗血小板藥物治療也是無(wú)復(fù)流的重要預(yù)防措施，其中抗心絞痛藥物(鈣離子通道阻滯劑、β受體阻滯劑、他汀類藥物等)可降低PCI對(duì)交感神經(jīng)興奮性的影響，并可改善心肌耗氧，減輕心肌相關(guān)損傷引起的微循環(huán)障礙[35]；抗血小板藥物(替格瑞洛、氯吡格雷、阿司匹林等)可預(yù)防PCI后局部微血管栓塞，改善心肌微循環(huán)[36]。為預(yù)防微血管遠(yuǎn)端栓塞發(fā)生，還可于PCI中應(yīng)用遠(yuǎn)端保護(hù)裝置，主要包括傘狀過(guò)濾器，傘狀過(guò)濾器具有收縮功能，可根據(jù)血管內(nèi)徑伸縮，及時(shí)回收遠(yuǎn)端血栓。且傘狀過(guò)濾器上有較多直徑100 μm的激光微孔，不會(huì)阻滯正常的前向血流，對(duì)心肌正常灌注影響較小[37]。但上述預(yù)防措施的安全性仍需進(jìn)一步探討，相關(guān)藥物的應(yīng)用有一定不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)施綜合用藥治療方案時(shí)，應(yīng)對(duì)各藥物可能引起的不良反應(yīng)進(jìn)行分析，制訂針對(duì)性的預(yù)防及處理措施，以進(jìn)一步降低患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)。且目前臨床尚缺乏無(wú)復(fù)流發(fā)生的有效預(yù)測(cè)因子，僅可通過(guò)缺血時(shí)間、血栓復(fù)合、血清相關(guān)指標(biāo)評(píng)估患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致難以劃分無(wú)復(fù)流不同發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)患者，不能實(shí)施針對(duì)性預(yù)防措施，今后需進(jìn)一步探討。

3.2無(wú)復(fù)流的診治 目前，臨床可通過(guò)患者PCI后癥狀結(jié)合心臟磁共振成像、冠狀動(dòng)脈血管造影確診無(wú)復(fù)流。其中，冠狀動(dòng)脈血管造影是診斷無(wú)復(fù)流的金標(biāo)準(zhǔn)，但其屬于有創(chuàng)診斷，不宜作為首選診斷方法。心臟磁共振成像診斷無(wú)復(fù)流具有無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)單等優(yōu)勢(shì)，但有一定的誤診和漏診率，臨床應(yīng)用價(jià)值有限，可結(jié)合多種影像學(xué)診斷方法，進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確度[38]。在確診患者病情后，可實(shí)施綜合治療，包括限制球囊擴(kuò)張、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏、藥物治療等。其中，限制球囊擴(kuò)張、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏是常用方法。限制球囊擴(kuò)張可通過(guò)控制球囊擴(kuò)張的壓力、直徑和數(shù)量，減輕相關(guān)損傷，改善心肌微循環(huán)，促使心肌灌注恢復(fù)；主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏可減少后負(fù)荷，改善心肌灌注，但其屬于有創(chuàng)操作，可增加感染風(fēng)險(xiǎn)，并有引發(fā)主動(dòng)脈夾層分離、下肢缺血及血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，故應(yīng)用受限[39]。無(wú)復(fù)流的藥物治療方案包括抗心絞痛治療、血管擴(kuò)張劑治療、抗血小板治療等，可結(jié)合多種藥物，減輕無(wú)復(fù)流多個(gè)危險(xiǎn)因素的影響，預(yù)防無(wú)復(fù)流發(fā)生。目前臨床采用的各種療法均對(duì)無(wú)復(fù)流有一定療效，但經(jīng)相關(guān)治療后，并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍較高，住院病死率未能得到有效控制[40]。為進(jìn)一步降低患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，可針對(duì)患者發(fā)生無(wú)復(fù)流的相關(guān)機(jī)制，結(jié)合影像學(xué)、血清學(xué)等檢查，制訂更具針對(duì)性的治療方案。

4 小 結(jié)

隨著介入和溶栓技術(shù)的進(jìn)步，AMI患者行PCI治療的效果已得到廣泛認(rèn)可，治療成功率較為理想。但PCI后各種并發(fā)癥的發(fā)生仍不容忽視，實(shí)施PCI的安全性尚待探討。無(wú)復(fù)流現(xiàn)象作為PCI后嚴(yán)重并發(fā)癥之一，可增加多種心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高AMI患者的院內(nèi)病死率。因此，有效預(yù)防、及時(shí)診治AMI患者PCI后無(wú)復(fù)流成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。已知無(wú)復(fù)流發(fā)生主要與血管內(nèi)皮功能障礙、心肌微循環(huán)障礙、微血管遠(yuǎn)端栓塞有關(guān)，并為PCI后無(wú)復(fù)流的預(yù)防及診治提供了理論依據(jù)。但目前臨床尚缺乏無(wú)復(fù)流的統(tǒng)一防治措施，未來(lái)應(yīng)繼續(xù)探討AMI患者PCI后無(wú)復(fù)流的發(fā)生機(jī)制，規(guī)范防治措施。