放射性肺損傷相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

張林會(huì)，陳宏

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)研究生院，昆明 650500；2.聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二〇醫(yī)院腫瘤科，昆明 650032)

近年來胸部惡性腫瘤發(fā)病率呈迅速上升趨勢(shì)，肺癌與乳腺癌的發(fā)病率居全球十大惡性腫瘤的第二位和第三位[1]。雖然越來越多的新型療法不斷地被用于胸部惡性腫瘤的臨床治療，但放療作為惡性腫瘤的主要治療手段之一，在肺癌、乳腺癌、食管癌等胸部惡性腫瘤的治療中仍占據(jù)重要地位。放射線在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也不可避免地會(huì)對(duì)腫瘤周圍正常組織產(chǎn)生影響，這是放療不良反應(yīng)發(fā)生的重要原因。腫瘤患者行胸部放療時(shí)，放射線會(huì)對(duì)皮膚、肺臟、心臟、食管等胸部正常組織器官造成損傷，這種損傷效應(yīng)累加到一定程度即可表現(xiàn)為放射性皮膚炎、放射性肺炎、放射性心臟損傷和放射性食管炎等病變。肺臟是輻射敏感器官，這種損傷效應(yīng)在肺臟的表現(xiàn)尤為顯著。放射性肺損傷(radiation-induced lung injury，RILI)是胸部放療最常見的不良反應(yīng)之一，發(fā)生率為10%～30%[2]。RILI包括急性期的放射性肺炎和慢性期的放射性肺纖維化，放射性肺炎可引起咳嗽、咳痰、發(fā)熱、胸痛、喘息等呼吸道癥狀，臨床治療效果不佳、病情進(jìn)展即可發(fā)展為放射性肺纖維化，同時(shí)還限制放射線劑量的追加，影響放療效果。因此，臨床上RILI的預(yù)防重于治療?，F(xiàn)就RILI相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展予以綜述。

1 放射劑量學(xué)參數(shù)

1.1肺平均劑量(mean lung dose，MLD) MLD是指患者行胸部放療時(shí)兩肺受照射的射線平均劑量。Kwa等[3]研究了540例行放療的胸部惡性腫瘤患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)MLD分別為0～8 Gy、8～16 Gy、16～24 Gy和24～36 Gy時(shí)，RILI的發(fā)生率依次為0%(0/69)、9%(21/226)、17%(36/209)和42%(15/36)；Ogata等[4]的研究提示，當(dāng)MLD<5.6 Gy時(shí)，放射性肺炎的發(fā)生率為13%(3/24)，當(dāng)MLD>5.6 Gy時(shí)，放射性肺炎的發(fā)生率隨之升高，為60%(15/25)。由此可見，RILI的發(fā)生率與MLD呈正相關(guān)，RILI是限制胸部腫瘤放射線劑量追加的重要因素。如何提高靶區(qū)劑量和腫瘤局部控制率且不增加周圍正常肺組織的射線受量是目前放療科醫(yī)師面臨的一大難題。目前國(guó)際上推薦的MLD劑量限值為≤15 Gy，但不同放療中心稍有差異，不同的患者還需個(gè)體化對(duì)待。鄭磊等[5]研究顯示，當(dāng)MLD≥13 Gy時(shí)食管鱗癌患者發(fā)生放射性肺炎的概率更高；孟令新等[6]研究了72例食管癌患者，其中9例患者在行胸部放療后發(fā)生了RILI，且這些患者的MLD值均較未發(fā)生RILI的患者高。

1.2肺體積 在放射腫瘤學(xué)領(lǐng)域，肺體積是指接受某一特定劑量照射的肺體積占全肺總體積的百分比。目前使用的肺體積監(jiān)測(cè)數(shù)值略有不同，以V5、V10、V20、V30、V40等較為常用(分別指受到>5 Gy、10 Gy、20 Gy、30 Gy、40 Gy照射的肺體積占全肺總體積的百分比)。其中，V20作為臨床上常用的劑量-體積直方圖參數(shù)，一直以來備受學(xué)者的關(guān)注。Boonyawan等[7]對(duì)199例行術(shù)后輔助放療的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，放療后有37例患者發(fā)生了放射性肺炎，同時(shí)指出V10>30%、V20>20%是發(fā)生放射性肺炎的高風(fēng)險(xiǎn)因素，V10>30%、V20≤20%或V10≤30%、V20>20%是發(fā)生放射性肺炎的中風(fēng)險(xiǎn)因素，V10≤30%、V20≤20%為發(fā)生放射性肺炎的低風(fēng)險(xiǎn)因素。Ogata等[4]研究指出，V20<10%時(shí)放射性肺炎的發(fā)生率為9%(2/23)，而V20>10%時(shí)放射性肺炎的發(fā)生率為62%(16/26)，由此可見，醫(yī)師在制訂放療計(jì)劃時(shí)必須嚴(yán)格限制V20等指標(biāo)的數(shù)值，以降低RILI的發(fā)生率。近年來，調(diào)強(qiáng)放療、容積調(diào)強(qiáng)放療、圖像引導(dǎo)放療及螺旋斷層調(diào)強(qiáng)放療等新放療技術(shù)越來越多地被應(yīng)用于臨床，在提高靶區(qū)適形性及劑量分布均勻性的同時(shí)也產(chǎn)生了新的弊端，即周圍正常肺組織的受照體積較常規(guī)放療有所增大，正常肺組織受到更多的低劑量射線的照射，呈現(xiàn)“小劑量大體積”的劑量分布特點(diǎn)。因此，近年來研究者將研究重點(diǎn)延伸至V5、V10等低劑量肺體積參數(shù)，且已有大量文獻(xiàn)報(bào)道了V5、V10等與RILI的相關(guān)性[8-10]，更有研究支持V5作為RILI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[10]。目前“小劑量大體積”與RILI相關(guān)還是“大劑量小體積”與RILI相關(guān)尚無定論，但研究熱點(diǎn)從傳統(tǒng)三維放療的“高劑量小體積”逐漸向調(diào)強(qiáng)適形放療的“低劑量大體積”轉(zhuǎn)變，提示臨床研究需緊跟放療技術(shù)的更新，以指導(dǎo)臨床放療。

綜上可見，放射線劑量與RILI的發(fā)生密切相關(guān)，但導(dǎo)致RILI發(fā)生的射線劑量的閾值目前尚未明確，考慮與RILI是一個(gè)多因素參與、相互影響、綜合作用的復(fù)雜病理生理過程有關(guān)，且臨床研究存在許多不可控因素(如患者年齡、性別、合并基礎(chǔ)疾病)，胸部放療患者發(fā)生RILI的確切低限值很難確定。因此，迫切需要更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探索導(dǎo)致RILI發(fā)生的劑量閾值，以指導(dǎo)臨床放療。

2 治療因素

由于疾病的復(fù)雜性，中晚期胸部惡性腫瘤患者常需采用放、化療相結(jié)合的綜合治療手段。放、化療結(jié)合在提高療效的同時(shí)是否會(huì)增加放療不良反應(yīng)發(fā)生，是臨床醫(yī)師亟待解決的一大難題。有文獻(xiàn)報(bào)道，與單純放療相比，放、化療結(jié)合治療的肺組織對(duì)放射線的敏感性升高，同時(shí)患者也更易發(fā)生RILI[11]。這一結(jié)論與Bledsoe等[12]和Zhang等[13]的研究結(jié)果一致。Parashar等[14]研究指出，放、化療結(jié)合治療可使放療過程中放射性肺炎的發(fā)生率升高5倍。但不同化療方案間是否存在差異目前尚不明確。劉銳鋒等[15]對(duì)136例行放、化療結(jié)合治療的肺癌患者進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同化療方案組間放射性肺炎的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而Liang等[16]比較了依托泊苷+鉑類方案聯(lián)合放療與紫杉醇+鉑類方案聯(lián)合放療治療Ⅲ期肺癌患者不良反應(yīng)的發(fā)生率，結(jié)果顯示，紫杉醇+鉑類組RILI的發(fā)生率顯著高于依托泊苷+鉑類組，考慮可能與藥物本身的不良反應(yīng)有關(guān)。目前已知的具有肺毒性的化療藥物主要包括博來霉素、阿霉素、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、絲裂霉素、吉西他濱、白消安、硼替佐米、卡莫司汀等，臨床應(yīng)避免上述藥物與放療同期使用。關(guān)于放化療模式，Zhang等[13]認(rèn)為，同步放化療、序貫放化療與放射性肺炎的發(fā)生無顯著相關(guān)性。劉銳鋒等[15]研究發(fā)現(xiàn)，同步放化療組與序貫放化療組放射性肺炎的發(fā)生率及嚴(yán)重程度均存在差異，同步放化療組2級(jí)放射性肺炎的發(fā)生率高于序貫放化療組，而 4級(jí)及4級(jí)以上放射性肺炎的發(fā)生率低于序貫放化療組，其原因可能是行同步放化療的患者一般狀況、體力狀態(tài)評(píng)分等方面均優(yōu)于序貫放化療組，放療后患者≤2級(jí)放射性肺炎的發(fā)生率高，但并未增加嚴(yán)重放射性肺炎的發(fā)生率。

盡管化療方案及放化療模式與RILI的相關(guān)性目前尚存在爭(zhēng)議，但放、化療結(jié)合可增加RILI的發(fā)生率已基本達(dá)成共識(shí)。因此，臨床工作者在制訂具體診療方案時(shí)，應(yīng)全面評(píng)估患者的整體狀況，選擇最優(yōu)的個(gè)體化治療方案。

3 臨床因素

3.1性別與年齡 性別與RILI的相關(guān)性目前尚存在爭(zhēng)議。有文獻(xiàn)報(bào)道，患者的性別與RILI的發(fā)生無顯著相關(guān)性[7,17]；胡曉靈等[18]和宋慧勝等[19]的研究則提示，男性放射性肺炎的發(fā)生率高于女性；而Kong等[20]則指出，女性患者更易發(fā)生RILI，考慮與女性患者肺體積相對(duì)較小、相同劑量的射線照射時(shí)單位面積受量較大有關(guān)。年齡與RILI發(fā)生的相關(guān)性各文獻(xiàn)報(bào)道也不統(tǒng)一，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為高齡是RILI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素[21-22]，可能與高齡患者常合并其他基礎(chǔ)疾病、肺功能差以及一般情況差等有關(guān)。也有研究指出，年齡與RILI的發(fā)生無顯著相關(guān)性[17,23]，其原因可能與入組患者樣本量較少有關(guān)。

3.2基礎(chǔ)肺功能 放療前患者的肺功能狀態(tài)同樣影響RILI的發(fā)生，常用的評(píng)估肺功能的指標(biāo)有用力肺活量(forced vital capcacity，F(xiàn)VC)、第一秒用力呼氣量(forced expiratory volume in first second，F(xiàn)EV1)和一氧化碳彌散量等。研究指出，在相同放射治療劑量下，肺功能差的患者更易發(fā)生放射性肺炎，肺功能可作為RILI的有效預(yù)測(cè)因子[24-26]。Wang等[27]按照放療前的肺功能狀態(tài)將57例行胸部放療的NSCLC患者分為FVC≥2.41 L組(24例)和FVC<2.41 L組(33例)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者≥2級(jí)放射性肺炎的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中FVC≥2.41 L組患者的肺功能較好，放療后放射性肺炎的發(fā)生率為12.8%，而FVC<2.41 L組放療后放射性肺炎的發(fā)生率為50.0%?？赡艿脑蚴欠派渚€作為一種腫瘤治療手段，對(duì)機(jī)體細(xì)胞缺乏選擇性，既可殺死腫瘤細(xì)胞，也可殺傷周圍正常組織細(xì)胞，此殺傷效應(yīng)在肺功能差的患者中表現(xiàn)得尤為顯著。因此，放療前行肺功能檢查對(duì)篩選RILI高危人群具有重要意義，患者胸部放療前應(yīng)常規(guī)行肺功能檢查。

3.3合并基礎(chǔ)疾病 根據(jù)腫瘤患者原發(fā)病變所在部位可將合并的基礎(chǔ)疾病分為合并肺內(nèi)疾病(如慢性阻塞性肺疾病、肺塵埃沉著病、肺氣腫、肺源性心臟病)和合并肺外疾病(如糖尿病、高血壓、冠心病)。合并基礎(chǔ)肺部疾病會(huì)增加RILI的發(fā)生率，與放療前肺功能差有關(guān)[28-29]；合并肺外基礎(chǔ)疾病研究較多的是合并2型糖尿病，Kong等[30]研究了123例肺癌患者，指出糖尿病、糖化血紅蛋白和空腹血糖水平與V20、MLD等共同影響放射性肺炎的發(fā)生；Orton等[31]通過觀察66例肺癌患者發(fā)現(xiàn)，與無糖尿病患者相比，合并糖尿病者更易發(fā)生放射性肺炎。目前已有大量文獻(xiàn)報(bào)道糖尿病是RILI的危險(xiǎn)因素[32-33]，這可能與長(zhǎng)期高血糖易引起炎癥、氧化應(yīng)激、微血管病變等有關(guān)[34]，而這些病理生理改變過程同樣見于RILI[35-36]。較少有文獻(xiàn)直接報(bào)道RILI與高血壓、冠心病等常見心血管疾病的聯(lián)系，但van Luijk等[37]研究指出，心臟受照量的加大會(huì)顯著增加放射線引起的肺毒性，加重RILI。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，心臟與肺的共照射會(huì)引起心肺功能損傷的疊加[38]。由此可見，腫瘤患者合并其他疾病可增加RILI的發(fā)生率，可能與疾病間的相互作用有關(guān)，因此臨床制訂高齡、基礎(chǔ)疾病較多患者的放療計(jì)劃時(shí)應(yīng)更加慎重。

3.4腫瘤自身因素 原發(fā)腫瘤部位對(duì)RILI的發(fā)生也有影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)小鼠接受相同劑量的射線照射時(shí)，照射部位不同RILI的發(fā)生率也不同，照射部位位于肺中葉者較位于肺下葉者發(fā)生率低[39]。臨床研究也得出了相同的結(jié)論。例如，Hope等[40]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤位于肺下葉時(shí)發(fā)生放射性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加，這一結(jié)論與Mehta[41]的結(jié)果一致，Bradley等[42]報(bào)道的結(jié)論與此一致。另有文獻(xiàn)報(bào)道，與腫瘤較表淺的患者相比，腫瘤位于肺葉背段及深面的患者更易發(fā)生放射性肺炎，導(dǎo)致這一差異的原因可能與下肺具有更好的氧氣及血供有關(guān)[43]。也有部分文獻(xiàn)報(bào)道，未發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤部位與RILI的確切關(guān)系[23,44]，考慮與入組病例數(shù)偏少、隨訪觀察時(shí)間短以及偏倚誤差等有關(guān)。

4 生物學(xué)因素

4.1細(xì)胞因子 細(xì)胞因子是肺組織受射線照射發(fā)生損傷的產(chǎn)物，常見的細(xì)胞因子包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細(xì)胞介素(interleukin，IL)等[45]。近年來，這些細(xì)胞因子與RILI的相關(guān)性也是學(xué)者們關(guān)注的焦點(diǎn)。監(jiān)測(cè)放療前后患者血漿中細(xì)胞因子的表達(dá)水平，同時(shí)對(duì)患者RILI發(fā)生情況及嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，即可發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞因子與RILI之間的相關(guān)性。

4.1.1TGF-β TGF-β是一種炎癥因子，在細(xì)胞增殖、分化、組織纖維化和炎癥反應(yīng)過程中起關(guān)鍵作用。Wang等[27]比較觀察了26例接受放療的NSCLC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以放療前后血漿TGF-β水平預(yù)測(cè)放射性肺炎發(fā)生的靈敏度(66.7%)和特異度(95.0%)均較高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，給予一定劑量的射線照射，體內(nèi)的TGF-β水平會(huì)隨射線量的增加而升高，而升高的TGF-β可在RILI的后期參與機(jī)體的炎癥及纖維化過程[46]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，血清TGF-β水平與RILI的發(fā)生率及嚴(yán)重程度均具有相關(guān)性[47]。

4.1.2TNF-α TNF-α具有局部促炎癥反應(yīng)作用，其能引起腫瘤出血、壞死。TNF-α參與放射性肺炎的發(fā)生、發(fā)展過程。Rübe等[48]研究顯示，放療前后肺癌患者血漿中TNF-α升高的時(shí)間與發(fā)生放射性肺炎的時(shí)間段相吻合，表明TNF-α參與肺受照射后的炎癥反應(yīng)。Krishnamurthy等[49]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TNF-α參與機(jī)體內(nèi)早期RILI的病變過程。

4.1.3IL IL也是一種促炎因子，參與機(jī)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。IL-6具有致炎與抑炎的雙重作用，目前IL-6與RILI的相關(guān)性研究較多。Chen等[50]研究發(fā)現(xiàn)，血漿IL-6水平高的胸部放療患者更易發(fā)生放射性肺炎。盧俊等[51]研究顯示，發(fā)生放射性肺炎的患者IL-6水平顯著高于未發(fā)生放射性肺炎的患者，提示IL-6參與放療后的RILI過程。但Rübe等[52]的研究并未發(fā)現(xiàn)血漿TGF-β、TNF-α及IL水平與放射性肺炎具有確切的聯(lián)系，因此提出細(xì)胞因子在預(yù)測(cè)放射性肺炎時(shí)缺乏可靠性。

4.2單核苷酸多態(tài)性 RILI是多因素參與的病變過程，其危險(xiǎn)因素不僅包括劑量學(xué)、治療以及臨床因素等，遺傳因素也同樣影響RILI的發(fā)生。單核苷酸多態(tài)性可以很好地解釋遺傳及個(gè)體敏感性與RILI的關(guān)系。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，從分子生物學(xué)角度研究腫瘤相關(guān)疾病已成為一種趨勢(shì)。遺傳易感性影響RILI的發(fā)生、發(fā)展，主要包括細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)、DNA損傷與修復(fù)、應(yīng)激反應(yīng)與血管生成等過程。第一個(gè)被學(xué)術(shù)界承認(rèn)的RILI敏感基因是TGF-β1[53]。Shen等[54]研究指出，TGF-β1的某些亞型[如rs192073(T869C)]與放射性肺炎的發(fā)生相關(guān)。RILI是一種由輻射引起的無菌炎癥反應(yīng)，不僅包括細(xì)胞因子引起的炎癥反應(yīng)，也涉及DNA的損傷修復(fù)。DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因包括人類X線修復(fù)交叉互補(bǔ)基因(X-ray repair complementing defective repair in Chinese hamster cells，XRCC)家族、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因、切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因(resection and repair of cross complementation gene，ERCC)家族等。Tucker等[55]指出，XRCC家族中的XRCC1、XRCC3與RILI的發(fā)生密切相關(guān)；也有研究表明，RILI的發(fā)生與共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因的某些亞型相關(guān)[56-57]；Du等[58]在研究ERCC家族基因時(shí)同樣觀察到某些亞型(如ERCC1 T345C的CT/TT型)對(duì)RILI的發(fā)生有影響。另外，氧化應(yīng)激及新血管生成同樣參與放射性肺炎的病理過程。熱激蛋白是機(jī)體在應(yīng)激原特別是高溫環(huán)境誘導(dǎo)下產(chǎn)生的一組應(yīng)激相關(guān)蛋白，Pang等[59]研究指出，熱激蛋白不同基因亞型與RILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。RILI是多因素參與的、復(fù)雜的病理生理過程，目前尚缺乏預(yù)測(cè)RILI發(fā)生的金標(biāo)準(zhǔn)。近年來，隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展以及在臨床的廣泛應(yīng)用，單核苷酸多態(tài)性成為新的研究切入點(diǎn)，有望發(fā)現(xiàn)更加敏感的預(yù)測(cè)RILI的基因。

5 小 結(jié)

放療是胸部惡性腫瘤的主要治療手段之一，而RILI是放療最多見且最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。RILI病因復(fù)雜，涉及腫瘤自身因素、臨床治療因素、患者個(gè)體敏感性及遺傳因素等方面，更與放射劑量學(xué)參數(shù)密切相關(guān)。但目前仍缺乏可明確界定RILI發(fā)生的劑量閾值，尚需更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)補(bǔ)充完善。目前RILI發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床療效欠佳。針對(duì)RILI危險(xiǎn)因素的研究可從源頭上減少RILI的發(fā)生，或可成為防治RILI的另一種方法。分子生物學(xué)的飛速發(fā)展及醫(yī)療設(shè)備的快速更新為RILI的研究提供了極大的空間，期待進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)RILI的敏感生物分子指標(biāo)，同時(shí)期待更精準(zhǔn)的放療設(shè)備的問世。