血液灌流聯(lián)合血液透析治療急性百草枯中毒療效的Meta分析

章 菲，王義兵，周 穎，羅燕軍，吳利東

(1.南昌大學(xué) a.研究生院醫(yī)學(xué)部2017級； b.第二附屬醫(yī)院急診科；c.第二附屬醫(yī)院手術(shù)室，南昌330006； 2.南昌縣人民醫(yī)院急診科，南昌330200)

百草枯(Paraquat，PQ)對人畜毒性極大，致死率極高，據(jù)研究報道，在我國PQ中毒死亡絕對數(shù)位居第一[1]。目前尚無PQ中毒的特效解毒藥，臨床上主要在內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合有效的血液凈化治療，快速清除體內(nèi)殘留的PQ，從而減輕PQ對各組織器官的損傷。血液灌流(hemoperfusion，HP)是臨床上公認清除PQ的有效治療措施[2]，但其在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面存在一定的不足，故而有研究者提出將血液透析(hemodialysis，HD)與HP聯(lián)合應(yīng)用于PQ中毒患者的救治中[3]，但其救治PQ中毒患者的療效與單獨HP相比，目前仍存在巨大爭議。故本文將HP+HD與單獨HP治療急性PQ中毒的研究進行Meta分析。

1 材料及方法

1.1 檢索策略

通過計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane library、Web of science、CBM、知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，采用主題詞與自由詞或者主題詞與關(guān)鍵詞結(jié)合等策略多途徑檢索，并追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關(guān)文獻。檢索詞主要包括“Paraquat、Hemoperfusion、Hemodialysis、百草枯、血液灌流、血液透析”，檢索時限為建庫起至2019年11月。

以Pubmed數(shù)據(jù)庫檢索為例，檢索策略見圖1。

圖1 PubMed數(shù)據(jù)庫檢索策略

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準

1)研究對象為急性口服PQ中毒患者；2)隨機對照試驗(Randomized controlled trials，RCT)或隊列研究；3)分為HP+HD組與單獨HP組；4)包含以下一個或多個結(jié)局指標：總有效率、病死率、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐及氧分壓值；5)HP+HD組與單獨HP組年齡、性別、入院一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2.2 排除標準

1)數(shù)據(jù)不完整；2)重復(fù)發(fā)表。

1.3 文獻篩選與資料提取

將檢索獲得的文獻導(dǎo)入至Endnote X9文獻管理器中，首先剔除重復(fù)的文獻，然后由兩名研究員獨立閱讀文獻題目及摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，再將初篩所獲得的文獻下載全文并仔細閱讀，按照制定的納入標準及排除標準選擇納入文獻。根據(jù)擬定的資料提取表格提取文獻資料。最后兩名研究員將結(jié)果交叉核對，如果出現(xiàn)結(jié)果不一致的情況，則通過討論解決或者交由第三方研究員協(xié)助判斷。提取資料包括：1)納入研究的基本信息：包括第一作者，發(fā)表年份，研究類型；2)研究對象的基本特征：包括樣本量；3)干預(yù)措施；4)所關(guān)注的結(jié)局指標。

1.4 質(zhì)量評價及偏倚風險評估

利用Cochrane偏倚風險評估工具[4]對所納入的隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCT)進行質(zhì)量評價，評價內(nèi)容主要包括：1)隨機序列的產(chǎn)生；2)分配隱藏；3)盲法；4)結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性；5)選擇性報告研究結(jié)果；6)其他偏倚。對每條指標采用“是”“否”“不清楚”評價。利用紐斯卡爾-渥太華評價表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)[5]對隊列研究進行質(zhì)量評價，評價內(nèi)容主要包括：1)暴露隊列的代表性；2)非暴露隊列的選擇；3)暴露的確定；4)研究開始時沒有研究對象已經(jīng)發(fā)生研究的疾?。?)暴露隊列和非暴露隊列的可比性；6)結(jié)果的測定方法；7)對于所研究的疾病，隨訪時間是否足夠長；8)隨訪的完整性。以上第5條為兩顆星，其余均為一顆星，評分最高可達9顆星，得分大于或等于5顆星，認為是高質(zhì)量研究。上述偏倚風險評估均由兩名研究員獨立完成，并交叉核對結(jié)果，如遇分歧，通過討論解決或者咨詢第三方研究員。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用Review Manage 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。二分類變量使用比值比(odds ration，OR)作為效應(yīng)指標，連續(xù)性變量使用均數(shù)差(mean difference，MD)作為效應(yīng)指標，均數(shù)差差別很大使用標準化均數(shù)差(standard mean difference，SMD)作為效應(yīng)指標，各效應(yīng)指標均取95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。采用卡方檢驗對Meta分析中納入的研究進行異質(zhì)性分析，并結(jié)合P值及I2統(tǒng)計量進行評價，當異質(zhì)性檢驗結(jié)果P>0.1，I2<50%時，則認為各研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)統(tǒng)計量。當異質(zhì)性檢驗結(jié)果P<0.1，I2≥50%時，則認為各研究之間存在的異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型計算合并統(tǒng)計量。利用敏感性分析評價Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。采用漏斗圖評估是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果圖

檢索到相關(guān)文獻共計942篇，經(jīng)過EndNote X9文獻管理軟件剔除重復(fù)文獻后剩余文獻495篇，通過閱讀文題和摘要，排除未獲取全文、重復(fù)發(fā)表、無結(jié)局指標文獻后，最終納入22篇文獻進行Meta分析。樣本總量1258例，具體的文獻篩選流程見圖2。

圖2 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

本研究共納入22篇文獻，均為中文文獻，其中RCT研究11篇；隊列研究11篇。樣本總量1258例，其中HP+HD組624例，單獨HP組634例。納入文獻的基本特征詳見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價及偏倚風險評估

利用Cochrane偏倚風險評估工具對所納入的11篇RCT進行質(zhì)量評價，其中2篇文獻運用了恰當?shù)碾S機數(shù)字表法，其余9篇文獻只提及運用隨機方法，但無具體描述，屬于不清楚偏倚風險。11篇文獻均未提及分配隱藏及盲法。所有文獻結(jié)局數(shù)據(jù)均完整，無選擇性發(fā)表，其他偏倚不清楚，屬于不清楚偏倚風險。評價結(jié)果詳見表2。利用NOS量表對納入的11篇隊列研究進行質(zhì)量評價，見表3。

表2 納入隨機對照試驗研究的質(zhì)量評價

表3 納入非隨機對照試驗研究的質(zhì)量評價分

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率

13篇文獻[6,11-19,22,24-25]報告了總有效率。其中HP+HD組372例，單獨HP組352例。異質(zhì)性分析結(jié)果為：P=0.19，I2=26%，表明異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型分析數(shù)據(jù)，Meta分析結(jié)果顯示，OR=3.12，95%CI為[2.24,4.36]，P<0.000 01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示采用HP+HD治療急性PQ中毒患者相比于單獨使用HP，治療效果更好，見圖3。

圖3 2組總有效率的森林圖

2.4.2 病死率

總共納入10篇文獻[7-8,10,12-14,20-21,23,27]，其中HP+HD組282例，單獨HP組270例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果為：P=0.38，I2=7%，說明該10篇文獻關(guān)于病死率的數(shù)據(jù)無明顯異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型來分析數(shù)據(jù)，Meta分析結(jié)果顯示，OR=0.47，95%CI為[0.32,0.69]，P=0.000 1，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示與單獨HP相比，HP+HD治療急性PQ中毒可降低患者病死率，見圖4。

圖4 2組病死率的森林圖

2.4.3 肝功能

共納入10篇文獻[6-9,11,15,17,19,21,26]，其中HP+HD組297例，HP組297例。異質(zhì)性檢驗：P<0.000 01，I2=96%，提示存在的異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)統(tǒng)計量，Meta分析結(jié)果顯示，SMD=-3.35，95%CI為[-4.52，-2.18]，P<0.000 01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示與單獨HP相比，HP+HD治療對急性PQ中毒患者的ALT清除效果更為明顯，即在降低PQ致肝功能損害方面優(yōu)于單獨使用HP治療，見圖5。

圖5 2組ALT的森林圖

2.4.4 腎功能

總共納入10篇文獻[6-7,9,11,13,15,17,19,21,26]，其中HP+HD組284例，單獨HP組273例。異質(zhì)性檢驗P<0.000 01，I2=97%，I2大于50%，各研究間存在的異質(zhì)性顯著，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：SMD=-3.88，95%CI為[-5.22，-2.53]，P<0.000 01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示相較于單獨HP組，HP+HD組對PQ中毒患者的Cr清除效果更為明顯，即在降低PQ致腎功能損害方面優(yōu)于單獨HP治療，見圖6。

圖6 2組Cr的森林圖

2.4.5 PaO2水平

總共納入4篇文獻[6,9,13,15]，其中HP+HD組112例，單獨HP組103例。異質(zhì)性檢驗：P=0.006，I2=76%，存在較大的異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，MD=7.30，95%CI為[0.92，13.68]，P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖7。

圖7 2組PaO2的森林圖

2.5 亞組分析

根據(jù)納入研究類型(RCT、隊列研究)進行亞組分析，結(jié)果顯示除PaO2差異有統(tǒng)計學(xué)意義外，各亞組分析結(jié)果均未發(fā)生方向性變化，見表4。

表4 不同研究類型的亞組分析結(jié)果

2.6 敏感性分析

對總有效率、病死率、ALT、Cr及PaO2的數(shù)據(jù)分別進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)前四者的Meta分析結(jié)果均未發(fā)生明顯變化，提示Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定。而在PaO2的Meta分析中，分別剔除徐忠等[15]及鄧文啟等[6]的研究后，將剩余2篇文獻[9,13]重新合并效應(yīng)統(tǒng)計量，Meta分析結(jié)果提示HP+HD組與單獨HP組在改善患者氧合水平方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，同前結(jié)果不一致，提示Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定性較低。

2.7 發(fā)表偏倚

有13項研究報告了總有效率，因此選擇以總有效率的數(shù)據(jù)進行發(fā)表偏倚分析，其余各項指標均不進行偏倚分析。使用Review Manage 5.3軟件中的漏斗圖檢驗發(fā)表偏倚。如圖8所示，發(fā)現(xiàn)漏斗圖基本對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較低。

圖8 2組總有效率的漏斗圖

3 討論

PQ對人畜均具有劇毒，人致死劑量為20%水溶液5～15 mL[2]，可經(jīng)皮膚接觸、呼吸道吸入、消化道吸收等途徑致人體中毒[28]，其中最主要的中毒途徑是經(jīng)口攝入。由于肺泡細胞對PQ具有主動攝取及蓄積特性，PQ中毒最主要的受損靶器官是肺臟。不可逆的肺纖維化和多臟器衰竭(muliple organ failure，MOF)所致的呼吸衰竭是PQ中毒患者的最主要死因[29-30]。目前對PQ中毒尚缺乏特效的解毒措施，故而PQ中毒的病死率一直處于居高不下的水平[31]。

PQ的毒性作用與其在血漿的濃度及攝入劑量多少呈明顯相關(guān)性[32]。PQ對人體各個組織臟器的毒性作用呈漸進性、持續(xù)性過程，因此如果能在早期快速有效清除PQ可最大限度減輕其對組織臟器的損傷[33]。有研究[14]發(fā)現(xiàn)，HP利用活性炭或合成樹脂等材料的物理吸附作用可降低血漿PQ濃度的作用，減少組織臟器對PQ的攝取，明顯改善患者的預(yù)后。另有研究表明PQ中毒患者體內(nèi)可產(chǎn)生炎癥介質(zhì)、細胞因子、羥自由基等活性氧類物質(zhì)，而HD利用彌散、對流的原理可有效清除這些成分，改善患者病情轉(zhuǎn)歸，降低病死率[34]。此外，HD還可以去除體內(nèi)膽紅素、內(nèi)毒素等物質(zhì)，減輕它們對各個組織器官的損傷作用，并有效維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡。故而越來越多學(xué)者提出將HP聯(lián)合HD，二者優(yōu)勢互補，協(xié)同救治PQ中毒患者。

本次Meta分析結(jié)果顯示，相較于單獨HP，HP+HD治療急性PQ中毒患者，可提高總有效率，降低病死率及PQ中毒所致的肝腎功能損害，這可能與HP+HD不僅可有效清除PQ，還可以維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定及糾正肺水腫，同時也為需要大量輸液及營養(yǎng)支持治療的患者創(chuàng)造條件相關(guān)。由于關(guān)于PaO2納入的研究數(shù)量較少，且存在較大異質(zhì)性，故根據(jù)現(xiàn)有研究證據(jù)尚不能確定HP+HD治療PQ患者在改善氧合水平方面的影響，尚需要更多的研究來證明其影響。

本次研究的不足：1)本研究中納入的RCT文獻未采用盲法、分配隱藏，文獻質(zhì)量受到限制，由此可能會對結(jié)果帶來一定的影響；2)部分結(jié)局指標的異質(zhì)性較高，考慮可能來源于患者服毒劑量、接觸毒物至入院就診時間、血液凈化持續(xù)時間及間隔時間，血液凈化次數(shù)，各醫(yī)院實驗室檢測儀器及方法等方面的差異；3)本研究中主要是通過計算機檢索數(shù)據(jù)獲得納入文獻，不排除建庫以前就已存在的一些研究；4)納入的研究均是國內(nèi)中文文獻，缺乏不同國家的療效評價。因此，后期還需要更多大樣本、多中心、高質(zhì)量研究加以驗證，為HP+HD治療PQ中毒患者提供科學(xué)、客觀的理論依據(jù)。