BRCA1/2基因突變卵巢癌患者的療效預(yù)后生存分析

丁潔 安煜致

【摘要】 目的：評估BRCA1/2基因突變狀態(tài)對晚期漿液性卵巢癌患者預(yù)后的影響。方法：選擇2017年10月-2020年3月在錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院初診的60例晚期漿液性卵巢癌患者作為研究對象，其中30例接受BRCA1/2基因檢測，根據(jù)檢測結(jié)果分為BRCA1/2突變組和BRCA1/2野生組，余30例為BRCA1/2基因未知組。比較三組臨床病理特征、初始治療方式、一線鉑類藥物的敏感性、中位生存時間;亞組分析影響B(tài)RCA1/2基因檢測患者預(yù)后的相關(guān)因素。結(jié)果：BRCA1/2突變組與BRCA1/2野生組、BRCA1/2基因未知組家族史比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。BRCA1/2突變組與BRCA1/2野生組復(fù)發(fā)情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。BRCA1/2突變組中位生存時間均長于BRCA1/2野生組、BRCA1/2基因未知組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。多因素Cox分析確定BRCA1/2基因突變?yōu)轭A(yù)后的有利因素（P<0.05）。結(jié)論：有家族史的患者更有可能接受BRCA基因檢測，經(jīng)檢測后具有BRCA1/2基因突變患者對鉑類化療藥物敏感性好，短期預(yù)后較好。

【關(guān)鍵詞】 漿液性卵巢癌 BRCA1/2 基因突變 預(yù)后

Efficacy， Prognosis and Survival Analysis of Patients with BRCA1/2 Gene Mutation Ovarian Cancer/DING Jie， AN Yuzhi. //Medical Innovation of China， 2021， 18（24）： 0-076

[Abstract] Objective： To evaluate the effect of BRCA1/2 gene mutation status on the prognosis of patients with advanced serous ovarian cancer. Method： A total of 60 patients with advanced serous ovarian cancer initially diagnosed in the First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University from October 2017 to March 2020 were selected as the research objects， 30 cases accepted the BRCA1/2 genetic testing， according to test results they were divided into BRCA1/2 mutation group and BRCA1/2 wild group， the remaining 30 cases were selected as BRCA1/2 gene unknown group， the remaining 30 patients for not testing group. The clinicopathological features， initial treatment and sensitivity of first-line platinum drugs and median survival time were compared among three groups， subgroup analysis of related factors affecting the prognosis of patients with BRCA1/2 gene detection. Result： There were significant differences in family history between BRCA1/2 mutation group， BRCA1/2 wild group and BRCA1/2 gene unknown group （P<0.05）. There was significant difference in recurrence between BRCA1/2 mutation group and BRCA1/2 wild group （P<0.05）. The median survival time of BRCA1/2 mutation group was longer than that of BRCA1/2 wild group and BRCA1/2 gene unknown group （P<0.05）. Multivariate Cox analysis confirmed that BRCA1/2 gene mutation was a favorable factor for prognosis （P<0.05）. Conclusion： Patients with a family history are more likely to receive BRCA gene testing， patients with BRCA1/2 gene mutation are more sensitive to platinum chemotherapy drugs and have a better short-term prognosis.

[Key words] Serous ovarian cancer BRCA1/2 Genetic mutations Prognosis

First-author’s address： The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University， Jinzhou 121000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.24.018

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，其80%～90%為上皮性卵巢癌（ECO），而漿液性腫瘤是上皮性卵巢癌最普遍的亞型。漿液性卵巢癌好發(fā)于50～70歲女性，發(fā)病率為45%[1]，位居婦科惡性腫瘤第3位。由于癌變早期臨床癥狀不典型，且不易診斷，初診時約70%的患者已屬晚期，延誤了最佳治療時期，5年生存率不足50%，被稱為最致命的婦科惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著女性的健康[2]。目前漿液性卵巢癌的病因尚不明確，普遍認(rèn)為可能與基因突變、年齡、體內(nèi)激素的變化、生育、環(huán)境等多因素有關(guān)。目前研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌-卵巢癌易感基因Ⅰ/Ⅱ（BRCA1/2）是與卵巢癌發(fā)生發(fā)展最相關(guān)的腫瘤基因[3]。BRCA1/2是重要的抑癌基因，在DNA的損傷修復(fù)、基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)等過程中扮演重要角色。若BRCA1/2基因產(chǎn)生突變則可能導(dǎo)致卵巢惡性腫瘤的發(fā)生[4-5]。目前對于BRCA突變與漿液性卵巢癌預(yù)后間的關(guān)系，國外學(xué)者們未能達(dá)成一致意見。學(xué)者普遍認(rèn)為相比野生型患者，BRCA突變的卵巢癌患者預(yù)后較好，無進(jìn)展生存期較長。而國內(nèi)研究多集中于BRCA1/2與上皮卵巢癌突變位點及藥物治療，而關(guān)于BRCA1/2基因與漿液性卵巢癌預(yù)后的研究并不多見。因此本研究進(jìn)一步論證行BRCA基因檢測的意義，并探究晚期漿液性卵巢癌患者BRCA1/2突變狀況與預(yù)后的關(guān)系，為晚期漿液性卵巢癌的治療提供精準(zhǔn)化、個體化方案。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年10月-2020年3月在錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院初診的60例上皮性卵巢癌患者作為研究對象，年齡39～73歲，中位年齡54歲。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理組織學(xué)類型為漿液性癌;②國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO 2010）標(biāo)準(zhǔn)分期為Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌;③初始治療接受了滿意的卵巢細(xì)胞減滅術(shù)（PDS）或新輔助化療（NAC）聯(lián)合中間性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（IDS），且兩種治療方式的入組患者均接受一線鉑類藥物化療，化療療程共6～8周期，經(jīng)上述治療結(jié)束后療效評價為完全緩解（CR）或部分緩解（PR）;④均未接受任何PARP抑制劑治療（注：截止2020年前PARP抑制劑未進(jìn)入本院醫(yī)保系統(tǒng)，入組卵巢癌患者未接受PARP抑制劑治療）。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在其他重大器官疾病;②一線治療期間，同步接受其他腫瘤放療。該研究已經(jīng)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 詳細(xì)詢問并記錄所有研究對象的家族史（一級或二級親屬中有無卵巢癌或乳腺癌病史）、臨床信息、病理報告、手術(shù)記錄。中位生存時間即當(dāng)累積生存率為0.5時所對應(yīng)的生存時間。從臨床確診之日起，追蹤患者的疾病進(jìn)展情況，通過血清CA125水平、影像資料、臨床癥狀及電話隨訪評價疾病進(jìn)展?fàn)顩r。在一線治療期間或治療結(jié)束后6個月內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)即鉑耐藥，一線治療結(jié)束后大于6個月腫瘤復(fù)發(fā)即鉑敏感。

1.3 BRCA基因突變檢測 入組60例患者，30例自愿接受BRCA1/2基因檢測，簽署書面知情同意書后，提供血液標(biāo)本或咽拭子，送檢至符合國家標(biāo)準(zhǔn)的檢測公司，使用NGS二代測序法進(jìn)行基因檢測，根據(jù)檢測結(jié)果將患者分為BRCA1/2突變組和BRCA1/2野生組。未進(jìn)行BRCA1/2基因檢測的30例患者作為BRCA1/2基因未知組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 26.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗和Fisher精確檢驗;采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存曲線的組間比較采用對數(shù)秩檢驗。生存分析使用Cox比例風(fēng)險回歸模型。所有統(tǒng)計檢驗均為雙面檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者臨床病理特征比較 BRCA1/2突變組和BRCA1/2野生組家族史、復(fù)發(fā)情況比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組其他指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。BRCA1/2突變組和BRCA1/2基因未知組家族史比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組其他指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1、2。

2.2 生存結(jié)果比較 log-rank分析，與BRCA1/2野生組相比，BRCA1/2突變組中位生存時間更長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=9.48，P=0.002）;與BRCA1/2基因未知組相比，BRCA1/2突變組中位生存時間更長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=6.44，P=0.004）。就特定的BRCA基因類型而言，BRCA1突變患者中位生存時間與BRCA2突變患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.005，P=0.940）。見表3、4和圖1、2。

2.3 預(yù)后影響因素分析 將所有變量引入Cox比例風(fēng)險模型，單因素Cox回歸分析顯示：BRCA1/2基因突變?yōu)轭A(yù)后影響因素（P<0.01）。多因素Cox回歸分析顯示：BRCA1/2基因突變?yōu)轭A(yù)后的因素（P<0.01）。BRCA1/2基因突變患者比BRCA1/2野生型患者具有更低的死亡風(fēng)險（P<0.01）。見表5。

3 討論

卵巢癌被稱為是最致命的婦科惡性腫瘤，每年在全球范圍內(nèi)導(dǎo)致226 000例新病例和158 000例患者的死亡[6]。在卵巢癌的各種高危因素中，遺傳因素被認(rèn)為是與卵巢癌發(fā)生密切相關(guān)的重要因素之一。研究表明，在漿液性卵巢癌中20%～25%發(fā)生與遺傳因素相關(guān)[7]。在遺傳性卵巢癌中，90%的病例主要由卵巢癌-乳腺癌易感基因Ⅰ/Ⅱ（BRCA1/2）胚系突變引起。研究發(fā)現(xiàn)，BRCA1和BRCA2基因突變的攜帶者罹患卵巢癌的風(fēng)險分別為35%～60%和12%～25%[8]，而在普通人群中，卵巢癌風(fēng)險為1.3%。當(dāng)然，在具有家族性卵巢癌的女性群體中，這種患病風(fēng)險將更高。研究顯示，BRCA1突變攜帶者罹患卵巢癌的概率達(dá)63%，BRCA2突變攜帶者罹患卵巢癌的概率達(dá)27%[9]。本研究結(jié)果顯示，BRCA1/2突變組具有家族史的比例為76.9%，而BRCA1/2野生組和BRCA1/2基因未知組的比例分別為23.5%和36.7%。這表示具有家族史的患者更有可能接受BRCA檢測。結(jié)合實際臨床工作中，對具有卵巢癌家族史的女性，積極推廣BRCA1/2基因的篩查，評估發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險，做到“預(yù)防為主，防治結(jié)合”，這對漿液性卵巢癌早期的預(yù)防、診斷及晚期預(yù)后治療都具有重要意義。

針對BRCA1/2基因在卵巢癌患者中的突變狀況，國內(nèi)首次由Wu等[10]主導(dǎo)的一項全國大樣本多中心的卵巢癌BRCA突變流行病學(xué)研究顯示，在826名非選擇的上皮性卵巢癌患者中，BRCA突變率為28.5%，其中BRCA1突變率為20.82%，BRCA2突變率為7.63%。在本研究中，晚期漿液性卵巢癌患者BRCA總體突變率為43.3%（13/30），BRCA1突變率為23.3%（7/30），BRCA2突變率為20.0%（6/30），高于國內(nèi)的文獻(xiàn)報道，其原因可能在于入組病例中有家族史的卵巢癌患者更容易接受BRCA1/2基因檢測。

眾所周知，年齡是影響卵巢癌患者預(yù)后的重要因素之一。文獻(xiàn)[11-13]報道，BRCA突變型卵巢癌患者的平均診斷年齡為45～48歲，BRCA野生型卵巢癌患者的平均診斷年齡為58～61歲，顯示出未突變患者比突變患者的平均診斷年齡要大。同樣在Weiderpass等[14]研究也表明相比未突變患者，BRCA基因突變患者通常診斷年齡更小，且種族不同突變率也不同。本研究結(jié)果顯示，BRCA1/2突變組和BRCA1/2野生組確診年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。這與報道文獻(xiàn)差異較大，可能與選取樣本量數(shù)量有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。

近年來，BRCA基因突變狀況與漿液性卵巢癌的預(yù)后關(guān)系一直是廣大學(xué)者們關(guān)注的熱點。但迄今為止，尚未確定BRCA基因突變對卵巢癌的確切影響。一些研究報道，BRCA基因突變的卵巢癌患者預(yù)后較好，可能是對鉑類化學(xué)治療有較高的敏感性。Cass等[15]的研究表明BRCA突變患者對一線鉑類化療藥物反應(yīng)性顯著增強(qiáng)，并且此類患者的PFS也相應(yīng)延長。Gorodnova等[16]研究中，通過鉑類藥物新輔助化療的BRCA突變攜帶者中有34%發(fā)生了完全的臨床反應(yīng)，而非攜帶者中僅有4%（P<0.05）。BRCA基因突變者對鉑類藥物的高敏感性，原因在于BRCA蛋白失能時，鉑類藥物對DNA雙鏈結(jié)構(gòu)的破壞性增強(qiáng)[17]。即BRCA1/2基因是腫瘤抑癌基因，其編碼的蛋白在通過同源重組（HR）方式修復(fù)DNA雙鏈斷裂中發(fā)揮重要作用[18]。當(dāng)BRCA缺失突變時，漿液性卵巢癌的基因組不穩(wěn)定，無法進(jìn)行HR修復(fù)，這會導(dǎo)致對破壞DNA的化學(xué)治療劑（鉑類藥物）的敏感性增加，這被稱為合成殺傷力[19]。本研究結(jié)果顯示，BRCA1/2突變組69.2%的患者為鉑敏感復(fù)發(fā)，而BRCA1/2野生組僅占23.5%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。本研究使用log-rank分析方法比較BRCA突變組與BRCA野生組的生存曲線，相比BRCA野生組，BRCA突變組中位生存時間更長（P<0.01）。文獻(xiàn)[20-21]研究觀察到BRCA突變患者具有短期生存優(yōu)勢，但沒有長期生存率優(yōu)勢，因此在診斷為卵巢癌后，BRCA基因突變狀態(tài)所賦予的暫時死亡率降低的優(yōu)勢，隨著時間進(jìn)展將會逐漸減退，與本研究結(jié)果一致。Kotsopoulos等[22]的一項長達(dá)10年的隨訪研究中顯示對于首次根治性切除手術(shù)無殘留病灶的卵巢癌患者，非攜帶者的死亡率為43%，BRCA1、BRCA2突變攜帶者的死亡率分別為57%和69%，他們認(rèn)為具有BRCA突變的患者初始生存優(yōu)勢可能反映出BRCA攜帶者對化療的更高初始敏感性，但是這種短暫優(yōu)勢不能預(yù)測其長期生存良好。由于觀察時間較短，未能評估BRCA基因突變與入組患者總生存期（OS）之間的關(guān)系，后續(xù)將繼續(xù)完善本研究。

研究發(fā)現(xiàn)，41%～50%的上皮性卵巢癌患者存HRD，HRD發(fā)生病因即同源重組修復(fù)（HRR）有關(guān)的基因發(fā)生突變[23]。其中BRCA1/2胚系或體系突變是導(dǎo)致HRD的主要原因，但其他HRR相關(guān)基因，如PALB2、CDK12、RAD51、CHEK2、ATM等發(fā)生

突變或BRCA1基因啟動子發(fā)生甲基化以及其他暫未明確的原因都會引起HRD，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定。具有上述HRR修復(fù)的相關(guān)其他基因的改變，通常表現(xiàn)出與BRCA突變卵巢癌相似的臨床特征以及對PARP抑制劑敏感時，這部分患者被稱為“BRCAness”。HRD是上皮性卵巢癌中重要的治療靶點，這種具有HRD的卵巢癌患者對鉑類藥物敏感，后續(xù)也將從PARP抑制劑的使用中獲益，預(yù)后較好。推薦卵巢癌患者行HRD基因檢測，這對上皮性卵巢癌的精準(zhǔn)靶向治療具有重要意義。

綜上所述，BRCA1/2基因突變卵巢癌患者對鉑類化療藥敏感，PFS更長，預(yù)后較好。具有家族史的卵巢癌患者更有可能接受BRCA檢測，積極推行對有卵巢癌-乳腺癌家族史人群的BRCA1/2基因突變檢測，這對卵巢癌的早期預(yù)測和治療具有重要意義。同時積極向卵巢癌患者推行HRD基因檢測，以個體化、精準(zhǔn)化的治療方式造福于更多卵巢癌患者。

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（收稿日期：2020-11-13） （本文編輯：程旭然）