FGF23基因多態(tài)性與妊娠期糖尿病易感性相關(guān)性分析

劉佳偉

【摘要】 目的：探討成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（FGF23）多態(tài)性與妊娠期糖尿病易感性相關(guān)性。方法：選取2018年8月-2020年8月佳木斯市婦幼保健院收治的200例妊娠期糖尿病患者作為觀察組，另選取同期來(lái)佳木斯市婦幼保健院體檢的200例健康孕婦志愿者作為對(duì)照組。應(yīng)用ELISA法對(duì)兩組進(jìn)行血清FGF23水平檢查，對(duì)比兩組患者血清FGF23水平，對(duì)比兩組孕婦FGF23基因rs7955866、rs12255372各基因型及等位基因頻率比較，并比較妊娠糖尿病患者FGF23基因rs12255372和rs7955866各基因型患者臨床指標(biāo)，最后進(jìn)行回歸性分析。結(jié)果：兩組血清FGF23水平對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組FGF23基因rs7955866各基因型比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組基因頻率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組FGF23基因rs12255372各基因型分布、等位基因頻率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組中，F(xiàn)GF23基因rs7955866 GA基因型患者OGTT 1 h血糖高于攜帶GG基因患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對(duì)上述單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)與FGF23納入回歸分析，F(xiàn)GF23為GDM的危險(xiǎn)因素（P<0.05）。結(jié)論：FGF23為妊娠期糖尿病的危險(xiǎn)因素，rs12255372和rs7955866點(diǎn)位基因與妊娠期糖尿病的易感性具有相關(guān)性。

【關(guān)鍵詞】 FGF23基因 多態(tài)性 妊娠期糖尿病 易感性

Correlation Analysis between FGF23 Gene Polymorphism and Gestational Diabetes Mellitus Susceptibility/LIU Jiawei. //Medical Innovation of China， 2021， 18（24）： 0-039

[Abstract] Objective： To investigate the correlation between fibroblast growth factor 23 （FGF23） polymorphism and gestational diabetes mellitus （GDM） susceptibility. Method： A total of 200 cases of GDM patients treated in Jiamusi Maternal and Child Health Care Hospital from August 2018 to August 2020 were selected as the observation group， and 200 healthy pregnant women volunteers who came to Jiamusi Maternal and Child Health Care Hospital for physical examination in the same period were selected as the control group. The levels of serum FGF23 in two groups were detected by ELISA， the levels of serum FGF23 in two groups were compared， the genotypes and allele frequencies of FGF23 gene rs7955866 and rs12255372 were compared between two groups， and the clinical indexes of gestational diabetes patients with FGF23 gene rs12255372 and rs7955866 were compared， finally， regression analysis was carried out. Result： There was statistical significance in serum FGF23 levels of two groups （P<0.05）. There was significant difference in genotypes of FGF23 gene rs7955866 between two groups （P<0.05）; there was no significant difference in gene frequency between two groups （P>0.05）. There were no significant differences in genotype distribution and allele frequency of FGF23 gene rs12255372 in two groups （P>0.05）. In the observation group， OGTT 1 h blood glucose in patients with FGF23 gene rs7955866 GA genotype was significantly higher than that in patients with GG gene （P<0.05）. The indicators with statistically significant differences in the above univariate analysis and FGF23 were included in the regression analysis， and FGF23 was a risk factor for GDM （P<0.05）. Conclusion： FGF23 is a risk factor for gestational diabetes mellitus. rs12255372 and rs7955866 point genes are associated with susceptibility to gestational diabetes mellitus.

[Key words] FGF23 gene Polymorphism Gestational diabetes mellitus Susceptibility

First-author’s address： Jiamusi Maternal and Child Health Care Hospital， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.24.009

妊娠期糖尿?。℅DM）是一種產(chǎn)科常見并發(fā)癥，也是糖尿病的一種特殊類型，指在妊娠期首次出現(xiàn)的糖代謝異常癥狀，近年來(lái)我國(guó)GDM發(fā)病率有明顯的增高趨勢(shì)。GDM易導(dǎo)致羊水過(guò)多、妊娠期高血壓疾病、巨大兒等，且極易在孕婦分娩后發(fā)展為2型糖尿病，對(duì)母嬰健康均有極大威脅[1-2]。當(dāng)前認(rèn)為，GDM的發(fā)病原因包括自身免疫因素、脂肪細(xì)胞因子、代謝紊亂、炎性因子、遺傳因素以及胰島素抵抗等[3-4]。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（FGF23）是最近幾年新發(fā)現(xiàn)的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，通過(guò)骨細(xì)胞生成之后分泌入血，并利用調(diào)節(jié)機(jī)體的維生素D和鈣磷代謝水平，參與動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抵抗以及糖脂代謝等多項(xiàng)生理反應(yīng)，以此推測(cè)FGF23基因多態(tài)性可能與妊娠期糖尿病易感性具有相關(guān)性[5-6]。因此本文選取2018年8月-2020年8月佳木斯市婦幼保健院收治的200例GDM患者作為研究對(duì)象，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年8月-2020年8月佳木斯市婦幼保健院收治的200例GDM患者作為觀察組，另選取同期來(lái)佳木斯市婦幼保健院體檢的200例健康孕婦志愿者作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：觀察組均診斷為GDM，對(duì)照組為健康孕婦;均無(wú)麻醉禁忌證;孕前無(wú)糖尿病。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肢體語(yǔ)言障礙;多胎;胎兒發(fā)育異常;合并精神類疾病;合并心血管系統(tǒng)疾病;合并內(nèi)分泌疾病。所有入選產(chǎn)婦均自愿并簽署知情同意書，且經(jīng)佳木斯市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集兩組年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、孕期體質(zhì)量增加值、血清總膽固醇（TCHO）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）等相關(guān)臨床資料。

1.2.2 基因多態(tài)性檢測(cè) DNA提取方法：留取一部分外周靜脈血作為標(biāo)本，在-20 ℃冷凍保存，并應(yīng)用北京天根生化科技有限公司DNA提取試劑盒提取全血基因組DNA，最終將樣本在-80 ℃冷凍箱內(nèi)進(jìn)行冷凍保存?；螯c(diǎn)位篩選方法，依照基因分型結(jié)果，應(yīng)用Haploview 4.2軟件，依照r2≥0.8，且最小等位基因頻率>0.1標(biāo)準(zhǔn)，選取rs12255372和rs7955866兩個(gè)標(biāo)簽SNP位點(diǎn)。

1.2.3 PCR擴(kuò)增條件 rs12255372，95 ℃預(yù)變性5 min后進(jìn)行下序循環(huán)，94 ℃變性30 s，60 ℃退火15 s，72 ℃延伸30 s，共32個(gè)循環(huán)，最后72 ℃下延伸8 min;rs7955866，95 ℃預(yù)變性5 min后進(jìn)行下序循環(huán)，94 ℃變性30 s，54 ℃退火15 s，72 ℃延伸30 s，共32個(gè)循環(huán)，最后72 ℃下延伸10 min。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn);采用logistic回歸分析上述指標(biāo)與患者預(yù)后的關(guān)系。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組，平均年齡（37.1±2.4）歲，平均孕周（38.5±2.6）周，平均體重（64.8±7.6）kg;初產(chǎn)婦98例，經(jīng)產(chǎn)婦102例。

對(duì)照組，平均年齡（38.4±2.5）歲，平均孕周（38.2±2.5）周，平均體重（62.2±7.5）kg;初產(chǎn)婦114例，經(jīng)產(chǎn)婦86例。兩組一般資料對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組血清FGF23水平比較 觀察組血清FGF23水平為（379.38±56.38）ng/L，對(duì)照組為（273.28±87.84）ng/L，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 兩組FGF23基因rs7955866各基因型及等位基因頻率比較 兩組FGF23基因rs7955866各基因型比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組基因頻率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.4 兩組FGF23基因rs12255372各基因型及等位基因頻率比較 兩組FGF23基因rs12255372各基因型分布、等位基因頻率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.5 觀察組FGF23基因rs7955866各基因型患者臨床指標(biāo)比較 因?yàn)閞s12255372對(duì)照組患者只有一種基因類型，因此本文選取rs7955866的GG和GA基因型進(jìn)行比較分析。觀察組中，F(xiàn)GF23基因rs7955866 GA基因型患者OGTT 1 h血糖高于攜帶GG基因患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.6 GDM可疑危險(xiǎn)因素的多因素非條件logistic回歸分析 對(duì)上述單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)與FGF23納入回歸分析，F(xiàn)GF23為GDM的危險(xiǎn)因素（P<0.05），見表4。

3 討論

GDM屬于女性妊娠期間常見的并發(fā)癥，一般孕婦體內(nèi)的血糖代謝水平會(huì)隨著孕周的增加而不斷變化，從而對(duì)母嬰身體健康產(chǎn)生嚴(yán)重影響。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于FGF23基因與GDM的發(fā)生關(guān)系進(jìn)行了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)FGF23水平上升會(huì)誘發(fā)多種疾病，如多發(fā)性骨纖維結(jié)構(gòu)不良、骨瘤性骨軟化癥、家族性腫瘤樣鈣沉著癥以及慢性腎病等[7-9]。相關(guān)研究顯示，F(xiàn)GF23基因多態(tài)性與GDM的發(fā)生具有明顯相關(guān)性，而其中rs12255372和rs7955866位點(diǎn)與GDM最相關(guān)[10-12]。

本研究結(jié)果顯示，兩組血清FGF23水平對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。肖曉芬等[13]研究表明，慢性腎病患者循環(huán)中，F(xiàn)GF23水平升高與腎功能減退導(dǎo)致的腎小球?yàn)V過(guò)率下降有關(guān)，同時(shí)隨著慢性腎病進(jìn)展，患者機(jī)體內(nèi)的FGF23的降解水平并未發(fā)生明顯變化，由此假設(shè)慢性腎病患者體內(nèi)FGF23的升高與成骨細(xì)胞分泌增加有關(guān)，與本研究結(jié)果結(jié)果基本一致。兩組FGF23基因rs7955866各基因型比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組基因頻率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。rs7955866是位于外顯子區(qū)域的一個(gè)錯(cuò)義突變位點(diǎn)，可導(dǎo)致蛋白編碼過(guò)程中一個(gè)蛋氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)樘K氨酸，直接影響FGF23表達(dá)水平和活性，具有明確生物學(xué)效應(yīng)[13-16]。兩組FGF23基因rs12255372各基因型分布、等位基因頻率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。因?yàn)閞s12255372對(duì)照組患者只有一種基因類型，因此本文選取rs7955866的GG和GA基因型進(jìn)行比較分析。觀察組中，F(xiàn)GF23基因rs7955866 GA基因型患者OGTT 1 h血糖高于攜帶GG基因患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。相關(guān)研究顯示，孕婦年齡、體質(zhì)量指數(shù)、FPG與妊娠期糖尿病有著明顯關(guān)系[17-18]。對(duì)上述單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)與FGF23納入回歸分析，F(xiàn)GF23為GDM的危險(xiǎn)因素（P<0.05）。本研究中未發(fā)現(xiàn)rs12255372和rs7955866點(diǎn)位基因與妊娠期糖尿病的易感性具有相關(guān)性。相關(guān)研究顯示，攜帶rs7955866等位基因會(huì)增加糖尿病腎病的發(fā)病率[19-20]。本研究可能因?yàn)檠芯咳藬?shù)有限，存在結(jié)果偏差的現(xiàn)象，而且FGF23還包括很多個(gè)多態(tài)性點(diǎn)位，可能其他點(diǎn)位與妊娠期糖尿病患者具有相關(guān)性，還需要進(jìn)一步進(jìn)行研究

綜上所述，F(xiàn)GF23為妊娠期糖尿病的危險(xiǎn)因素，rs12255372和rs7955866點(diǎn)位基因與妊娠期糖尿病的易感性具有相關(guān)性。

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（收稿日期：2020-10-20） （本文編輯：程旭然）