年輕糖尿病患者視網(wǎng)膜病變的臨床特點(diǎn)及研究進(jìn)展

許領(lǐng)先?王晨光?陳晨?周雪濱?蘇冠方

【摘要】近年來(lái)，由于糖尿病患者不斷增加且發(fā)病年齡逐漸提前，導(dǎo)致了年輕糖尿病患者數(shù)量顯著增加，視力減退甚至喪失，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。與老年患者相比，年輕的糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者有著相對(duì)獨(dú)特的臨床表現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)引起眼科醫(yī)師的關(guān)注。該文就年輕糖尿病患者視網(wǎng)膜病變的流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素及其治療方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】視網(wǎng)膜病變;糖尿病;年輕患者;臨床特點(diǎn);危險(xiǎn)因素;研究進(jìn)展

Clinical characteristics and research progress on diabetic retinopathy in young patients Xu Lingxian， Wang Chenguang， Chen Chen， Zhou Xuebin， Su Guanfang. Department of Ophthalmology， the Second Hospital of Jilin University， Changchun 130041， China

Corresponding author， Su Guanfang， E-mail： sugf2012@ 163. com

【Abstract】In recent years， due to the increasing quantity of diabetes mellitus patients and the progressively earlier age of onset， the number of young patients with diabetes mellitus has been significantly increased， and the impaired or lost vision has seriously affected the quality of life of these patients. Compared with the elderly patients， young counterparts with diabetic retinopathy have relatively unique clinical manifestations， which should arouse the attention of ophthalmologists. In this article， the research progress on the epidemiological， clinical characteristics， risk factors and treatment of diabetic retinopathy in young patients were reviewed.

【Key words】Retinopathy;Diabetes mellitus;Young patient;Clinical characteristics;Risk factor;

Research progress

糖尿病是世界性的重大健康問(wèn)題。近年來(lái)，糖尿病患者在全球范圍內(nèi)不斷增加[1]。研究表明，糖尿病的發(fā)病年齡正在提前[2]。目前關(guān)于年輕發(fā)病糖尿病的研究對(duì)象的年齡范圍不盡相同，但大多數(shù)都將其界定為診斷年齡在30歲或40歲以下，此外還有許多研究將重點(diǎn)放在18歲以下的兒童和青少年1型糖尿病（T1DM）患者上[2-8]。糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）是糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，也是發(fā)達(dá)國(guó)家40歲以下成年人可預(yù)防的視力喪失的主要原因，兒童和年輕人T1DM和2型糖尿?。═2DM）的患病率上升導(dǎo)致面臨視力喪失風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)量顯著增加[4]。因此，本文對(duì)年輕糖尿病患者DR的流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素及其治療方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為該人群DR的預(yù)防和治療提供參考。

一、流行病學(xué)

中國(guó)一項(xiàng)基于多家醫(yī)院的橫斷面研究顯示，糖尿病患者的DR患病率為27.9%，年齡較小與DR的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)[9]。而各項(xiàng)研究對(duì)于年輕糖尿病患者DR發(fā)病率的報(bào)道有很大差異，可能與不同研究隊(duì)列的糖尿病類(lèi)型及隨訪時(shí)間不一致有關(guān)。英國(guó)的兩項(xiàng)關(guān)于兒童及青少年T1DM的研究顯示，DR患病率分別為19.5%和11%[7-8]。丹麥一項(xiàng)關(guān)于19歲之前確診的T1DM患者的研究顯示，隨訪16年后，DR和增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變（PDR）的患病率分別為95.1%和31.0%[10]。在世界范圍內(nèi)，T1DM患者的DR患病率在過(guò)去20年中正在下降，主要與強(qiáng)化胰島素治療和更好的血糖控制有關(guān)[11]。

雖然T1DM是40歲以下確診的最常見(jiàn)類(lèi)型，但近年來(lái)40歲以下確診的早發(fā)型T2DM的患病率呈上升趨勢(shì)[12]。Song[13]的研究顯示，早發(fā)型T2DM患者中，病程< 10年、10 ～ 20年和> 20年的DR患病率分別為3.8%、29.1%和60.0%，與年齡相似的T1DM患者無(wú)明顯差異。

二、年輕糖尿病患者的臨床特點(diǎn)

1.年輕患者與老年患者特點(diǎn)比較

研究表明，與晚發(fā)型相比，40歲前確診的早發(fā)型T2DM患者有更多的糖尿病家族史，更高的BMI，血糖控制較差，GHbA1c水平以及需胰島素治療的患者比例較高，且具有明顯的血脂異常[14]。與晚發(fā)型相比，早發(fā)型T2DM患者中胰島素抵抗和β細(xì)胞功能的下降更為明顯，更易發(fā)生糖尿病微血管并發(fā)癥[6]。此外，早發(fā)型T2DM患者患DR的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于晚發(fā)型患者[6， 15]。因此有學(xué)者認(rèn)為早發(fā)型T2DM是一種更具有攻擊性的代謝表型，年輕人對(duì)視網(wǎng)膜并發(fā)癥的潛在易感性增加，且視網(wǎng)膜病變進(jìn)展迅速[15]。

2.年輕發(fā)病的T1DM和T2DM特點(diǎn)比較

研究顯示，與T1DM相比，年輕發(fā)病的T2DM患者血糖控制更差，更易患肥胖、高血壓和血脂紊亂，更易發(fā)生心血管疾病、神經(jīng)病變和終末期腎病等并發(fā)癥，且病死率更高，但在DR的發(fā)生、進(jìn)展和PDR的患病率等方面，兩者未見(jiàn)明顯差異[3-4， 13]。

三、危險(xiǎn)因素

1.糖尿病發(fā)病年齡

T1DM發(fā)病年齡對(duì)DR的發(fā)生和發(fā)展具有重要影響，但目前各研究結(jié)果間存在差異[7， 16-17]。英國(guó)一項(xiàng)關(guān)于12 ～ 18歲確診的T1DM患者的分析顯示，確診年齡較早是DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。另一項(xiàng)研究則顯示，T1DM確診年齡較大的患者DR的發(fā)病率較高，作者推測(cè)可能與青春期及血糖控制情況有關(guān)[17]。

關(guān)于T2DM發(fā)病年齡影響DR的研究也未得出一致結(jié)論[4， 15， 18]。有研究顯示，與晚發(fā)型相比，早發(fā)型T2DM患者DR患病率更高，且隨著確診年齡的增加而降低[15]。相比之下，另一些報(bào)告認(rèn)為在早發(fā)型T2DM患者中診斷年齡較低并不是發(fā)生DR的顯著預(yù)測(cè)因子[4， 18]。各研究結(jié)果的不一致可能歸因于糖尿病病程的差異，按糖尿病確診年齡分層的差異，以及不同研究對(duì)重要危險(xiǎn)因素的調(diào)整不一致[15]。

2.糖尿病病程

多項(xiàng)研究證明，無(wú)論在T1DM還是T2DM的年輕患者中，糖尿病病程都是DR發(fā)生和發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)，年輕糖尿病患者的DR患病率不斷增加[4， 8]。

3.血糖控制

血糖控制情況對(duì)于DR的發(fā)展具有重大影響。GHbA1c作為反映血糖控制的一種指標(biāo)，是DR發(fā)展的獨(dú)立可調(diào)節(jié)危險(xiǎn)因素之一。多項(xiàng)研究均證實(shí)，GHbA1c升高代表的血糖控制較差是年輕糖尿病患者中DR發(fā)生的顯著危險(xiǎn)因素，在T1DM和T2DM中均是如此[7-8， 10， 18]。另有研究隨訪15 ～ 34歲確診的T1DM和T2DM患者發(fā)現(xiàn)，DR患病率隨GHbA1c水平的增加而顯著增加，高水平的 GHbA1c與更嚴(yán)重的DR相關(guān)[19]。

4.高血壓

年輕糖尿病患者的血壓對(duì)DR有著顯著的影響。收縮壓和舒張壓都會(huì)增加年輕T1DM患者DR發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[20]。而舒張壓升高是年輕T1DM與T2DM患者發(fā)展為PDR的危險(xiǎn)因素[10]。

5.脂類(lèi)代謝紊亂

研究發(fā)現(xiàn)DR患者的血脂和脂蛋白模式紊亂，可能在DR的發(fā)展中起作用[21-22]。但關(guān)于血脂水平與DR之間關(guān)系的報(bào)道并不完全一致。Minuto等[21]發(fā)現(xiàn)年輕T1DM患者中血清甘油三酯水平升高與DR有顯著關(guān)系。另一項(xiàng)研究顯示，20歲前確診的T1DM和T2DM患者中，較高的LDL-C水平與DR顯著相關(guān)[22]。但Song等[18]認(rèn)為血脂異常并不是早發(fā)型T2DM患者發(fā)生DR的顯著預(yù)測(cè)因子。

6.青春期

年輕T1DM患者的DR通常在青春期開(kāi)始后被診斷出來(lái)[23]。許多研究證實(shí)青春期確實(shí)促進(jìn)了糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)展。青春期前的糖尿病病程、青春期開(kāi)始后的糖尿病病程均與T1DM的兒童和青少年發(fā)生DR顯著相關(guān)，且后者對(duì)DR的貢獻(xiàn)更大[23]。

7.肥 胖

兒童肥胖癥的流行伴隨著T2DM發(fā)病率的顯著增加，已成為現(xiàn)代社會(huì)最具挑戰(zhàn)性的問(wèn)題之一。發(fā)育期的肥胖會(huì)在一定程度上影響成年生活，長(zhǎng)期肥胖可增加高血壓、血脂異常、糖耐量異常、視網(wǎng)膜病變的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[24]。研究顯示，高BMI為年輕T1DM和T2DM患者確診10年后發(fā)生DR的重要危險(xiǎn)因素之一[19]。

8.遺傳因素

嚴(yán)格控制血糖、血壓等危險(xiǎn)因素可以延緩和減輕某些患者DR的發(fā)生和發(fā)展，但不能徹底阻止其發(fā)生。因此，目前認(rèn)為遺傳因素在DR的發(fā)生發(fā)展中同樣起著重要作用。據(jù)估計(jì)，DR的遺傳度在18% ～ 52%之間。DR的早期遺傳學(xué)研究包括連鎖分析、候選基因關(guān)聯(lián)研究和全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），幾乎沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何可廣泛重現(xiàn)的DR風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)[25]。直到2015年，一項(xiàng)GWAS證實(shí)了威脅視力的DR（嚴(yán)重的非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變、PDR或臨床上明顯的黃斑水腫）與生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2（GRB2）基因上游17 kb的單核苷酸多態(tài)性rs9896052的基因型顯著相關(guān)。自那之后進(jìn)行的兩項(xiàng)大規(guī)模GWAS仍不能提供強(qiáng)有力的基因關(guān)聯(lián)證據(jù)[25]。因此，未來(lái)可能需要更大規(guī)模的研究和聯(lián)合分析來(lái)自多個(gè)GWAS的數(shù)據(jù)才能更清楚地了解DR的遺傳結(jié)構(gòu)。

四、兒童和青少年DR的篩查

各國(guó)際指南均建議每1 ～ 2年進(jìn)行一次DR的檢查，且首次檢查的推薦時(shí)間基本一致[26]。對(duì)于患有T1DM的兒童，大多數(shù)建議在青春期（11 ～ 12歲）或青春期后不久開(kāi)始第一次檢查;對(duì)于青春期后確診的T1DM患者，一些指南建議在確診5年后進(jìn)行第一次檢查;對(duì)于T2DM患者，則建議在確診的同時(shí)進(jìn)行眼科檢查[26]。

五、預(yù)防、治療及預(yù)后

1.加強(qiáng)代謝控制

DR進(jìn)展的最重要的可改變的危險(xiǎn)因素是代謝控制不良，強(qiáng)化血糖控制、嚴(yán)格調(diào)節(jié)血壓和血脂等措施可顯著降低DR的發(fā)生和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[24]。

研究顯示強(qiáng)化血糖控制可使DR的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[11] 。Downie等[11]觀察到在過(guò)去的20年里，隨著治療方案的加強(qiáng)和患者GHbA1c水平的降低，青少年T1DM患者的DR患病率顯著下降。嚴(yán)格控制血壓同樣是延緩DR進(jìn)展的主要措施。雖然在各項(xiàng)研究中，血脂異常與DR的關(guān)系尚未達(dá)成一致，但異常血脂水平可能在DR的發(fā)生發(fā)展中起一定作用，而優(yōu)化血脂控制可以延緩DR的進(jìn)展[27]。

2.激光療法

激光光凝一直是DR的主要治療手段之一。許多情況下，激光治療可以簡(jiǎn)單地保持視力和避免進(jìn)一步的視力喪失，但同樣可能引起周邊視野喪失、夜視能力下降和一過(guò)性視力下降[28]。

3.藥物治療

3.1抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）治療

由于VEGF是PDR的關(guān)鍵致病因子，多項(xiàng)研究表明玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物對(duì)于治療PDR和糖尿病性黃斑水腫（DME）有著確切的療效，抗VEGF已成為DR治療的常用方法，但其作用短暫，常需重復(fù)注射[24]。目前常用的抗VEGF藥物包括貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普和康柏西普。它們均能有效地抑制新生血管的生成，可用作單一療法、聯(lián)合全視網(wǎng)膜光凝或作為玻璃體手術(shù)的輔助用藥，對(duì)DR有良好的效果[28]。

3.2糖皮質(zhì)激素（玻璃體內(nèi)注射、植入）

炎癥與DR的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，糖皮質(zhì)激素可以抑制炎癥反應(yīng)、抑制新生血管，延緩疾病進(jìn)展。玻璃體內(nèi)給藥可將糖皮質(zhì)激素的全身副作用降至最低[24]。目前應(yīng)用及研究較多的主要有曲安奈德、地塞米松和氟西奈德緩釋玻璃體植入物。緩釋的糖皮質(zhì)激素植入物使低劑量的藥物持續(xù)釋放，且其藥代動(dòng)力學(xué)不受玻璃體切除手術(shù)的影響，這將減少注射頻率及相關(guān)并發(fā)癥[29]。目前多用于持續(xù)性難治性DME和抗VEGF治療無(wú)效的病例。

4.玻璃體手術(shù)

玻璃體手術(shù)是治療PDR的主要方法，然而，需要接受玻璃體手術(shù)治療的年輕PDR患者表現(xiàn)出與老年患者不同的侵襲性。因此，年輕PDR患者玻璃體手術(shù)可能更具挑戰(zhàn)性[2，5，30]。

4.1 需手術(shù)治療的年輕患者的臨床特點(diǎn)

研究顯示，與老年患者相比，需手術(shù)治療的年輕PDR患者糖尿病病程明顯較短且病情較重[30]。年輕的PDR患者通常有廣泛和活躍的纖維血管增生，新生血管的旺盛生長(zhǎng)可能會(huì)導(dǎo)致術(shù)中大量出血[2]。Huang等[5]認(rèn)為，與老年患者相比，年輕PDR患者在接受玻璃體手術(shù)時(shí)存在更為嚴(yán)重的視網(wǎng)膜病變，即牽拉性視網(wǎng)膜脫離和纖維血管增生的比例和嚴(yán)重程度明顯升高。

4.2年輕患者手術(shù)預(yù)后及術(shù)后并發(fā)癥情況

雖然手術(shù)干預(yù)可以獲得較高的解剖和功能改善，但年輕患者的后部玻璃體幾乎完全附著在視網(wǎng)膜上，可能導(dǎo)致術(shù)中醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔和出血。此外，在年輕的PDR患者玻璃體切除術(shù)后早期，更常見(jiàn)到殘余血液的分散和凝塊溶解導(dǎo)致的再出血[2]。與老年患者相比，年輕PDR患者手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)、術(shù)中硅油使用率較高、術(shù)后新生血管性青光眼（NVG）和復(fù)發(fā)性視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生率較高，且年輕組中NVG的存在與較差的預(yù)后相關(guān)[5， 30]。2組患者術(shù)后視力相當(dāng)[30]。但年輕PDR患者術(shù)后的最佳矯正視力隨時(shí)間推移而提高，在老年患者中卻沒(méi)有這種趨勢(shì)。這一結(jié)果可能部分是由于年輕患者的視網(wǎng)膜儲(chǔ)備更好，一旦視網(wǎng)膜變得穩(wěn)定，功能改善將會(huì)更快[5]。

4.3玻璃體手術(shù)聯(lián)合抗VEGF藥物的應(yīng)用

玻璃體切除術(shù)前玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物目前已被廣泛應(yīng)用于PDR患者的治療。Chen等[2]研究顯示，玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗預(yù)處理可以減少年輕PDR患者的術(shù)中及術(shù)后早期玻璃體出血，加速術(shù)后早期的視力恢復(fù)，但對(duì)最終視力結(jié)果影響甚微。他們建議年輕PDR患者應(yīng)作為玻璃體手術(shù)前抗VEGF治療的最佳適應(yīng)證之一。

六、結(jié) 論

糖尿病患者的不斷增加及發(fā)病年齡的不斷提前導(dǎo)致了年輕發(fā)病的糖尿病患者DR的高患病率，不良的代謝控制及較長(zhǎng)的糖尿病病程無(wú)疑是重要的促成因素。年輕糖尿病患者的治療需要內(nèi)分泌、兒科和眼科醫(yī)師共同協(xié)作。應(yīng)通過(guò)早期診斷、嚴(yán)格控制危險(xiǎn)因素和及時(shí)進(jìn)行光凝或藥物治療預(yù)防或延緩DR的進(jìn)展，一旦發(fā)展為PDR等嚴(yán)重影響視力的程度，應(yīng)及時(shí)手術(shù)治療。玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物聯(lián)合玻璃體手術(shù)是治療年輕PDR患者切實(shí)有效的方法。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Zheng Y， Ley SH， Hu FB. Global aetiology and epidemiology of type 2 diabetes mellitus and its complications. Nat Rev Endocrinol， 2018，14（2）：88-98.

[2] Chen HJ， Wang CG， Dou HL， Feng XF， Xu YM， Ma ZZ. Effect of intravitreal ranibizumab pretreatment on vitrectomy in young patients with proliferative diabetic retinopathy. Ann Palliat Med， 2020，9（1）：82-89.

[3] Constantino MI， Molyneaux L， Limacher-Gisler F， Al-Saeed A， Luo C， Wu T， Twigg SM， Yue DK， Wong J. Long-term complications and mortality in young-onset diabetes： type 2 diabetes is more hazardous and lethal than type 1 diabetes. Diabetes Care， 2013，36（12）：3863-3869.

[4] Song SH. Significant retinopathy in young-onset type 2 vs. type 1 diabetes： a clinical observation. Int J Clin Pract， 2016，70（10）：853-860.

[5] Huang CH， Hsieh YT， Yang CM. Vitrectomy for complications of proliferative diabetic retinopathy in young adults： clinical features and surgical outcomes. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol， 2017，255（5）：863-871.

[6] Li L， Ji L， Guo X， Ji Q， Gu W， Zhi X， Li X， Kuang H， Su B， Yan J， Yan X. Prevalence of microvascular diseases among tertiary care Chinese with early versus late onset of type 2 diabetes. J Diabetes Complications， 2015，29（1）：32-37.

[18] Song SH， Gray TA. Early-onset type 2 diabetes： high risk for premature diabetic retinopathy. Diabetes Res Clin Pract， 2011，94（2）：207-211.

[19] Henricsson M， Nystr?m L， Blohmé G， ?stman J， Kullberg C， Svensson M， Sch?lin A， Arnqvist HJ， Bj?rk E， Bolinder J， Eriksson JW， Sundkvist G. The incidence of retinopathy 10 years after diagnosis in young adult people with diabetes： results from the nationwide population-based Diabetes Incidence Study in Sweden （DISS）. Diabetes Care， 2003，26（2）：349-354.

[20] Gallego PH， Craig ME， Hing S， Donaghue KC. Role of blood pressure in development of early retinopathy in adolescents with type 1 diabetes： prospective cohort study. BMJ， 2008，337：a918.

[21] Minuto N， Emmanuele V， Vannati M， Russo C， Rebora C， Panarello S， Pistorio A， Lorini R， dAnnunzio G. Retinopathy screening in patients with type 1 diabetes diagnosed in young age using a non-mydriatic digital stereoscopic retinal imaging. J Endocrinol Invest， 2012，35（4）：389-394.

[22] Mayer-Davis EJ， Davis C， Saadine J， Dagostino RB Jr， Dabelea D， Dolan L， Garg S， Lawrence JM， Pihoker C， Rodriguez BL， Klein BE， Klein R; SEARCH for Diabetes in Youth Study Group. Diabetic retinopathy in the SEARCH for Diabetes in Youth Cohort： a pilot study. Diabet Med， 2012，29（9）：1148-1152.

[23] Olsen BS， Sjolie AK， Hougaard P， Johannesen J， Marinelli K， Jacobsen BB， Mortensen HB; Danish Study Group of Diabetes in Childhood. The significance of the prepubertal diabetes duration for the development of retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes. J Diabetes Complications， 2004，18（3）：160-164.

[24] Raczyńska D， Zorena K， Urban B， Zalewski D， Skorek A， Malukiewicz G， Sikorski BL. Current trends in the monitoring and treatment of diabetic retinopathy in young adults. Mediators Inflamm， 2014，2014：492926.

[25] Cole JB， Florez JC. Genetics of diabetes mellitus and diabetes complications. Nat Rev Nephrol， 2020，16（7）：377-390.

[26] Chakrabarti R， Harper CA， Keeffe JE. Diabetic retinopathy management guidelines. Expert Rev Ophthalmol， 2012，7（5）：417-439.

[27] Julius A， Hopper W. A non-invasive， multi-target approach to treat diabetic retinopathy. Biomed Pharmacother， 2019，109：708-715.

[28] Zhao Y， Singh RP. The role of anti-vascular endothelial growth factor （anti-VEGF） in the management of proliferative diabetic retinopathy. Drugs Context， 2018，7 ：212532.

[29] Kumar B， Gupta SK， Saxena R， Srivastava S. Current trends in the pharmacotherapy of diabetic retinopathy. J Postgrad Med， 2012，58（2）：132-139.

[30] 何燕華. 年輕增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床特征和手術(shù)療效觀察.天津：天津醫(yī)科大學(xué)，2019.

（收稿日期：2020-09-14）

（本文編輯：鄭巧蘭）