非酒精性脂肪肝心肌損傷的影像學(xué)研究進(jìn)展

蔣宇婷 張帆 李春平 李睿*

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是一類與代謝綜合征和胰島素抵抗（insulin resistance,IR）密切相關(guān)的代謝性疾病，表現(xiàn)為體內(nèi)代謝平衡失調(diào)，肝內(nèi)脂肪過量蓄積。其疾病譜包括單純性脂肪肝及由其演變的脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）和肝硬化[1]。隨著體質(zhì)量超標(biāo)和肥胖人數(shù)的逐年上升，NAFLD 已成為全球范圍內(nèi)慢性肝病的主要病因[2]，NAFLD 可引起體內(nèi)代謝機(jī)制紊亂，如胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)等，造成心血管系統(tǒng)損傷。

1 NAFLD 的心肌損傷發(fā)病機(jī)制

研究[2-4]顯示NAFLD 可引起心臟損傷，亦是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其潛在發(fā)病機(jī)制主要包括：①IR 是脂肪積累的必要條件，可引起心臟周圍脂肪細(xì)胞異常聚集，分泌脂肪因子使血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，從而導(dǎo)致微血管管壁結(jié)構(gòu)破壞；②胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)也被稱為動脈性高血壓，在很大程度上可導(dǎo)致高心血管風(fēng)險(xiǎn)；③心外膜上脂肪細(xì)胞異常聚集，釋放炎癥因子，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能改變；④NAFLD 介導(dǎo)的慢性炎癥在循環(huán)系統(tǒng)中的作用：NAFLD 病人血漿炎性標(biāo)志物超敏C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）升高等，慢性促炎狀態(tài)與冠狀動脈微血管內(nèi)皮炎癥相關(guān)，導(dǎo)致舒張期左室僵硬和心力衰竭；⑤肥胖和IR 升高可導(dǎo)致心肌舒張功能受損、左室充盈壓力升高和左室重構(gòu)。

目前NAFLD 心肌受損的影像學(xué)檢查方法主要包括心臟 MR （cardiovascular magnetic resonance,CMR） 成像與超聲心動圖（ultrasonocardiography,UCG），已廣泛用于評價(jià)心臟結(jié)構(gòu)形態(tài)及功能障礙。此外，PET/CT、MRS、CT 等影像學(xué)檢查能實(shí)現(xiàn)心肌微循環(huán)、能量代謝及心外膜脂肪的測量。綜合多種檢查技術(shù)可實(shí)現(xiàn)對心臟形態(tài)功能、組織學(xué)、代謝改變等全方位監(jiān)測，為臨床診治提供重要的影像學(xué)依據(jù)。本文就NAFLD 心臟損傷的影像學(xué)研究進(jìn)展情況予以綜述。

2 心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)評估

NAFLD 心肌重塑的主要形態(tài)學(xué)改變包括左心室舒張末期容積增大，相對壁厚度（relative wall thickness，RWT）增加及左心室質(zhì)量增大。在青少年時(shí)期，NAFLD 人群的左心室質(zhì)量即有所增加。Goland 等[5]利用 UCG 篩查年齡＜55 歲的健康人群的心臟改變，在排除糖尿病、高血壓和體質(zhì)量指數(shù)（BMI>40 kg/m2）等影響心臟結(jié)構(gòu)改變的高危因素后發(fā)現(xiàn)，合并NAFLD 者的室間隔厚度（interventricular septum thickness,IVST）、左室后壁厚度（posterior LV wall thickness, PWT）增加，左心室質(zhì)量及左心室質(zhì)量/厚度比（92.6±29.5∶69.2±19.8，P=0.001）明顯增高。此外，Hallsworth 等[6]利用 CMR 也發(fā)現(xiàn) NAFLD 病人左室收縮期和舒張期PWT 均增大。Lee 等[7]通過UCG 發(fā)現(xiàn)NAFLD 病人左心室質(zhì)量指數(shù)（LV mass index, LVMI）增大，左室舒張內(nèi)徑（48.4±3.6∶49.5±3.3，P=0.005）及左心房（left atrium，LA）容積指數(shù)（21.8±5.8∶23.8±5.2，P=0.002）均增大。Jung 等[8]利用UCG 對20 821 名韓國人進(jìn)行健康篩查，并將NAFLD 嚴(yán)重程度分為輕度、中度及重度3 組，發(fā)現(xiàn)3 組病人的IVST、PWT 及LVMI 均隨著疾病的嚴(yán)重程度加重而明顯增大，并且NAFLD 嚴(yán)重程度與左室結(jié)構(gòu)改變顯著相關(guān)。

3 心臟功能障礙評估

3.1 左心室舒張功能障礙 左室舒張功能障礙是該類病人最常見的心功能異常，并與NAFLD 嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[9-11]。Goland 等[5]發(fā)現(xiàn) NAFLD 病人比正常人的二尖瓣口舒張?jiān)缙诜逯笛魉俣龋‥）值降低（73.6±11.0∶86.4±20.0 cm/s,P<0.006）、二尖瓣口舒張?jiān)缙诜逯笛魉俣?舒張晚期峰值血流速度（E/A）比值也比正常人的降低（1.0±0.3∶1.76±0.8，P<0.000 1）。此外，基于組織多普勒成像（tissue doppler imaging,TDI）的血流速度vp和舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)運(yùn)動速度（e'）也顯著低于正常人。在包括所有UCG 變量的多因素分析中，e'是檢測NAFLD 病人心臟舒張功能障礙的最佳指標(biāo)。Alp 等[9]在一項(xiàng)納入了93 名NAFLD 的肥胖兒童、307 名非肝臟受累的肥胖受試者和150 名年齡和性別匹配的健康對照的研究中，采用UCG 發(fā)現(xiàn)NAFLD 組E/A 比值和二尖瓣瓣環(huán)早期舒張期速度/二尖瓣瓣環(huán)收縮期速度（e'/a'）比值減低，舒張?jiān)缙谧笫已魉俣扰c二尖瓣環(huán)運(yùn)動速度（E/e'）比值升高，與NAFLD 嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。Mantovani 等[10]通過 TDI 發(fā)現(xiàn) NAFLD 病人心臟呈低組織流速及高E/e'比值改變。此外，NAFLDH 病人等容舒張時(shí)間（isovolumic relaxation time,IVRT）、舒張壓（end-diastolic pressure,EDP）及 EDP/EDV 比值均升高。Pacifico 等[11]在一項(xiàng)針對108 名體質(zhì)量超標(biāo)或肥胖兒童的研究中也發(fā)現(xiàn)，NAFLD 嚴(yán)重程度與早期舒張功能障礙呈正相關(guān)，多因素回歸分析顯示E/e'比值也是評估NAFLD 病人的心臟舒張功能障礙的最佳指標(biāo)。

3.2 左心室收縮功能障礙 臨床中常利用左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction,LVEF）評估左室收縮功能改變。Mantovani 等[10]發(fā)現(xiàn)NAFLD病人較正常對照組 LVEF 輕度下降（65.4±7∶62.8±6，P<0.05）。Cassidy 等[12]利用 CMR 動態(tài)電影序列也發(fā)現(xiàn)NAFLD 病人每搏輸出指數(shù)較正常人群下降。Alp等[9]發(fā)現(xiàn)不同嚴(yán)重程度的NAFLD 的左室測量的Tei指數(shù)（心肌做功指數(shù)）均高于正常對照組。這一參數(shù)常用于評價(jià)心肌收縮功能障礙。但是，LVEF 主要評估左室整體收縮功能，對于早期及局部心功能障礙的診斷價(jià)值有限。

心肌應(yīng)變作為近年來快速發(fā)展的新技術(shù)可準(zhǔn)確定量評估心肌相對于原始形態(tài)的變形程度，在LVEF正常情況下，有望成為評估心肌功能障礙的新指標(biāo)[13]。目前常用的應(yīng)變技術(shù)包括基于超聲心動圖的斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)（speckle-tracking echocardiography,STE）以及基于CMR 的心肌組織標(biāo)記技術(shù)（CMR myocardial tissue tagging,CMR-Tagging）與特征追蹤技術(shù)。

Singh 等[14]利用 2D-STE 檢查患有 NAFLD 的肥胖青少年人群發(fā)現(xiàn)，與肝內(nèi)三酰甘油（hepatic triglyceride,IHTG）正常的青少年相比，患有NAFLD的肥胖青少年可合并心肌亞臨床功能障礙，表現(xiàn)為左心室整體縱向應(yīng)變降低及舒張?jiān)缙谧笮氖艺w縱向應(yīng)變率減弱。Dong 等[15]采用2D-STE 也發(fā)現(xiàn)LVEF 在正常范圍內(nèi)的NAFLD 成年病人左心室整體的面積應(yīng)變、縱向應(yīng)變、圓周應(yīng)變、徑向應(yīng)變均減小。Wang 等[16]將LVEF 正常的2 型糖尿病病人分為合并與不合并NALFD 組，利用3D-STE 發(fā)現(xiàn)合并NAFLD 組病人的整體縱向應(yīng)變、整體面積應(yīng)變和整體軸向應(yīng)變均低于單純糖尿病組。

Hallsworth 等[6]利用 CMR-Tagging 觀察 19 例血糖正常的NAFLD 病人，發(fā)現(xiàn)心臟呈向心性重構(gòu)，左室長軸縮短率減低；還發(fā)現(xiàn)NAFLD 病人左室長軸縮短率的減少與收縮期及舒張期PWT 增加有關(guān)。Cassidy 等[12]利用 CMR-Tagging 發(fā)現(xiàn) 2 型糖尿病病人心內(nèi)膜下功能障礙可導(dǎo)致縱向縮短減少和扭轉(zhuǎn)的增加，且空腹血糖水平與扭轉(zhuǎn)呈正相關(guān)；但與2型糖尿病病人不同的是，血糖正常的NAFLD 病人長軸縮短率減少程度較小，且心內(nèi)膜下峰值應(yīng)變明顯增高，導(dǎo)致扭轉(zhuǎn)峰值改變不明顯。

3.3 LA 功能障礙 NAFLD 病人左室充盈壓力增大還可引起LA 形態(tài)及功能改變。Kocabay 等[17]利用2D-STE 發(fā)現(xiàn)左室功能障礙的NAFLD 病人的LA 形變參數(shù)也可出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為舒張?jiān)缙贚A 峰值應(yīng)變率、心房收縮時(shí)LA 應(yīng)變峰值和LA 峰值應(yīng)變率明顯減低；與常規(guī)參數(shù)相比，這些應(yīng)變值敏感性更高。LA 峰值應(yīng)變率值還與二尖瓣舒張?jiān)缙诜逯笛魉俣?舒張?jiān)缙诙獍臧戥h(huán)速度（E/Em）比值、左心房容積指數(shù)（left atrial volume index, LAVI）和 vp顯著相關(guān)。

4 心肌能量代謝評估

心臟合成三磷酸腺苷的主要底物為葡萄糖和脂肪酸，而NAFLD 病人由于胰島素抵抗葡萄糖代謝降低，脂肪酸代謝增加，導(dǎo)致產(chǎn)能不足，最終引起心臟功能受損，因此評估病人的心肌代謝非常重要。目前臨床中最常使用的技術(shù)包括18FDG-PET 和31P-MRS。

Rijzewijk 等[18]采用18FDG-PET 發(fā)現(xiàn)，即使NAFLD病人的左室功能及結(jié)構(gòu)未見明顯變化，其心肌葡萄糖標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standardized uptake value,SUV）也已經(jīng)減低，且與IHTG 呈負(fù)相關(guān)。Lee 等[19]采用18FDGPET 發(fā)現(xiàn) NAFLD 病人 SUV 較正常人明顯減低（35.3%∶12.7%,P<0.001），且攝取量與 E/e'比值呈負(fù)相關(guān)。Tang 等[20]納入了743 例無癥狀受試者（包括201 例 NAFLD），利用18F-FDGPET 計(jì)算心肌最大FDG攝取值與肝臟平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值比值（SUVratio），發(fā)現(xiàn)NAFLD 組SUVratio明顯減低，并在輕、中、重NAFLD病人中呈明顯的階梯狀下降。此外，一些研究[6,12]利用31P-MRS 對比NAFLD 病人與正常人左室能量代謝情況發(fā)現(xiàn)，成人NAFLD 病人心臟僅僅表現(xiàn)為亞臨床功能改變時(shí)，磷酸肌酸（phosphocreatine,PCr）與三磷酸腺苷（ATP）的比值（PCr/ATP）相對于正常對照組也有輕度減少，可能是因?yàn)橄鄬τ谄咸烟?，NAFLD 病人心臟優(yōu)先利用游離脂肪酸作為燃料，因而使PCr/ATP 比值減少，由于心肌能量不足，無法維持正常的功能，最終導(dǎo)致心肌損傷，提示心肌的代謝的異?？赡芟扔谛螒B(tài)學(xué)的異常。

5 心肌微循環(huán)障礙評估

NAFLD 病人可發(fā)生冠狀動脈微循環(huán)異常，主要原因可能是循環(huán)系統(tǒng)中的IR 和脂肪細(xì)胞異常聚集，這些危險(xiǎn)因素可通過內(nèi)皮細(xì)胞依賴性和非依賴性機(jī)制導(dǎo)致微血管功能異常[21]，導(dǎo)致冠狀動脈血流儲備降低，病人常預(yù)后不良，因此及時(shí)、準(zhǔn)確評估心肌微循環(huán)改變至關(guān)重要。

Nakamori 等[22]利用負(fù)荷及靜息CMR 灌注成像分析NAFLD 病人16 個(gè)節(jié)段心肌的微循環(huán)情況發(fā)現(xiàn)，病人的心肌灌注儲備（myocardial perfusion reserve,MPR） 顯著降低 （3.3±1.4∶2.3±0.74，P<0.001），且NAFLD 是 MPR 降低的獨(dú)立預(yù)測因子。Vita 等[23]利用82Rb/13N PET/CT 分析了886 例無阻塞性心外膜冠狀動脈疾病人群，發(fā)現(xiàn)NAFLD 組發(fā)生冠狀動脈微血管功能障礙比例更高（64.8%∶43.4%），且NAFLD組病人MPR 較正常對照組降低。Targher 等[24]也采用PET/CT 對2 103 例2 型糖尿病病人進(jìn)行5 年隨訪研究，證實(shí)2 型糖尿病合并NAFLD 病人更容易發(fā)生冠狀動脈微血管功能障礙，且NAFLD 與心血管疾病發(fā)病率增高顯著相關(guān)。Lautam?ki 等[25]和Rijzewijk等[18]利用15O-H2O PET/CT 測定心肌微循環(huán)改變，均發(fā)現(xiàn)HIGT 含量與心肌MPR 呈負(fù)相關(guān)。

6 心外膜脂肪組織（epicardial adipose tissue,EAT）評估

EAT 是一類位于心肌和心外膜之間的內(nèi)臟脂肪，在代謝異常狀態(tài)下可分泌細(xì)胞因子和脂肪因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致心肌損傷。目前EAT 定量指標(biāo)已逐漸成為亞臨床心血管疾病的一種新診斷標(biāo)志物。臨床中對NAFLD 病人的EAT 進(jìn)行定量評估可幫助判斷心肌損傷情況，目前常用的影像學(xué)手段包括 UCG、CT 及 MRI。

大量研究[26-28]采用UCG 發(fā)現(xiàn)EAT 厚度（EAT-thickness,EAT-t）與NAFLD 的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Liu 等[29]一項(xiàng) Meta 分析共納入 2 053 例 NAFLD 病人和2 280 名健康對照發(fā)現(xiàn)，NAFLD 病人與健康對照組的 EAT-t 和 EAT 體積（EAT-volume,EAT-v）存在顯著性差異，且EAT-t 與NAFLD 的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Granér 等[30]利用 CMR 的 Dixon 技術(shù)分離脂肪和水，結(jié)果顯示NAFLD 組EAT-v 明顯大于正常對照組[（808.7±901.6）mL∶（489.0±388.0）mL，P<0.001]。此外，Brouha 等[31]采用 320 層 CT 發(fā)現(xiàn) NAFLD 病人IHTG 及NAFLD 嚴(yán)重程度均與EAT 呈正相關(guān)。此外，F(xiàn)racanzani 等[32]在一項(xiàng)納入 512 例 NAFLD 病人的研究中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)EAT-v 與E/A 呈負(fù)相關(guān)。上述研究提示，NAFLD 病人EAT 定量指標(biāo)不僅與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，還可幫助判斷心肌功能障礙，具有重要的臨床意義。

7 小結(jié)

綜上所述，利用影像學(xué)檢查全面評估NAFLD病人心臟結(jié)構(gòu)及功能改變具有重要價(jià)值，不僅能發(fā)現(xiàn)形態(tài)結(jié)構(gòu)、功能異常，還可對病人心肌微循環(huán)及代謝情況進(jìn)行準(zhǔn)確評估。臨床上評估NAFLD 病人時(shí)，不僅要考慮進(jìn)展性肝病的風(fēng)險(xiǎn)，還要考慮心血管危險(xiǎn)因素。目前國內(nèi)外對NAFLD 病人心臟損傷尚未建立可靠的診斷方法及標(biāo)準(zhǔn)，并且單一的影像技術(shù)并不能完整地揭示心臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)及功能改變。因此，合理利用多種影像學(xué)技術(shù)識別心臟異常改變，有利于早期診斷、干預(yù)NAFLD 病人心臟損傷，并為臨床制定治療方案提供依據(jù)。