藥物治療幽門螺桿菌感染性疾病的臨床研究進展

趙 媛

（武警青?？傟犪t(yī)院門診部，青海西寧 810001）

幽門螺桿菌（Helicobaceter pylori，Hp）于20世紀80年代由澳大利亞學者發(fā)現(xiàn)，其是從人類胃黏膜中分離出來的，Hp與各類消化系統(tǒng)、胃部疾病密切相關，如消化性潰瘍、胃炎、十二指腸潰瘍、胃癌等，給人們的身體健康和生活質(zhì)量帶來了許多不良影響[1]。Hp感染是臨床常見的感染性疾病，傳播途徑包括口-口傳播、糞-口傳播，感染發(fā)生率受我國飲食結構失衡、人口老齡化、藥物不合理應用等多種因素的影響呈上升趨勢[1]。Hp根除治療藥物及方案在不斷更新中，但當前也發(fā)現(xiàn)，根除Hp治療成功率較低，疾病易反復發(fā)作，增加治療難度，故而對于藥物的合理選擇十分重要。本文就根除Hp治療藥物進行如下綜述。

1 Hp感染現(xiàn)狀

雖然現(xiàn)階段，臨床對于Hp感染非常重視，且還在不斷改進治療方案，但我國Hp發(fā)病率仍舊居高不下，會對人們的身體健康構成嚴重威脅。一項關于瀘州地區(qū)體檢人員Hp感染狀況的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，瀘州市體檢人群Hp陽性率31.6%，主要原因有飲用生水、在外就餐等[2]。而在關于成都地區(qū)居民Hp感染情況調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，雖然該地區(qū)Hp感染率低于全國平均水平，但仍舊較為流行，危險因素有體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥24、腹型肥胖等[3]?？梢钥闯?，現(xiàn)階段因飲食結構失衡、生活壓力的增加，外加吸煙、飲酒等因素的影響，Hp感染率仍舊居高不下。臨床針對該疾病需要加強健康宣傳指導，利用社交平臺、社區(qū)宣傳等多種途徑，普及有關Hp感染知識，并加強有關預防Hp感染防治措施的宣傳，從而最大程度降低Hp感染發(fā)生風險。

2 治療藥物

2.1 抗生素 藥物治療是根除Hp的主要手段。在有關報告中提到，左氧氟沙星、甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林、呋喃唑酮等是常用的根治Hp的抗生素治療方案[4]。

2.1.1 左氧氟沙星、甲硝唑、克拉霉素 左氧氟沙星是一種常用的廣譜抗菌藥物，屬于喹諾酮類，對革蘭氏陰性菌有較強的抗菌活性作用，主要通過抑制細菌DNA解旋酶活性來加快細菌死亡，能夠達到抗Hp的治療效果。劉一曦[5]的研究中提到，在Hp感染治療中，將鹽酸左氧氟沙星替代標準三聯(lián)中的阿莫西林或克拉霉素，根除率有顯著提升，這與藥物抗菌活性有關，左氧氟沙星抗菌活性是氧氟沙星的2倍，黏膜局部藥物濃度高，能有效清除Hp，達到良好的治療效果。

甲硝唑是一種抗菌藥物，對大多數(shù)的厭氧菌有較強的抗菌活性功效，其可抑制細菌的DNA合成發(fā)揮抗菌功效。但在相關報道中指出，Hp對甲硝唑耐藥率最高，敏感率低[6]。這可能與Hp基因突變有關。

克拉霉素屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其主要通過抑制體內(nèi)蛋白質(zhì)合成產(chǎn)生抗菌作用，局部抗感染治療效果顯著，溶解作用較強，具有較強的耐酸性，能夠緩解患者的臨床癥狀，且使用較為方便，另外其對金黃色葡萄球菌、革蘭陽性菌等也有抑制作用，能夠發(fā)揮良好的抗Hp作用，與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用能夠獲得較為理想的治療效果。但克拉霉素長時間應用也會存在一定的耐藥情況，Hp對克拉霉素耐藥因素呈多樣性特點，與肽基轉(zhuǎn)移酶彎曲部分基因突變有密切聯(lián)系，另外，患有消化性潰瘍、家庭人口偏多等，是Hp感染復發(fā)的危險因素，臨床需要注重對患者的健康宣教及隨訪檢查[7]。

2.1.2 阿莫西林、呋喃唑酮 目前Hp感染對阿莫西林和呋喃唑酮的耐藥率相對較低。阿莫西林屬于青霉素類抗生素，抗菌譜廣，抗菌活性作用強，主要通過結合細菌體內(nèi)轉(zhuǎn)肽酶來阻止細菌細胞壁合成，進而導致菌體因無細胞壁，進入大量水分，進而達到殺死細菌的目的，其對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌有較強的抗菌、殺菌功效。有研究表示，阿莫西林與四環(huán)素在腸上皮化生合并Hp感染治療中療效相當，在患者胃部酸性狀態(tài)穩(wěn)定的情況下，阿莫西林胃腸道吸收率高，能夠顯著改善患者的臨床癥狀，提升胃部酸堿值，Hp根除率能夠達到88.9%，但腹脹、食欲下降、味覺減退也是阿莫西林常見的不良反應，需要結合患者的具體情況制定個性化治療方案[8]。

當前藥物濫用現(xiàn)象嚴重，而呋喃唑酮因其極低耐藥率，被我國指南推薦應用于初次和補救治療中[4]。吳育美等[9]人的研究表示，應用呋喃唑酮聯(lián)合奧美拉唑、左氧氟沙星的治療方法，患者經(jīng)2周治療后，癥狀學積分和病理學積分顯著下降，且患者的胃功能指標有好轉(zhuǎn)，另外患者的炎癥因子指標和免疫功能也能得到顯著改善。呋喃唑酮是一種硝基呋喃類廣譜抗生素，殺菌作用顯著，耐藥性和藥物毒性均較低，常用劑量的不良反應也較少，可見該藥物在當前高耐藥背景下根除Hp有較高的臨床應用價值。

2.2 抑酸劑

2.2.1 質(zhì)子泵抑制劑 機體處于酸性環(huán)境下，抗生素的應用療效并不穩(wěn)定，而抑酸劑包括質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、H2受體拮抗劑以及新型鉀離子競爭性酸阻滯劑有顯著的抑酸治療功效。其中PPI抑酸作用顯著，其能提高胃內(nèi)pH值，協(xié)同增加Hp治療方案中抗生素的化學穩(wěn)定性及敏感性，能有效提高根除效果。

第一代PPI包括奧美拉唑、蘭索拉唑、半托拉唑。奧美拉唑是消化內(nèi)科常用的抑制胃酸藥物，主要通過抑制胃壁細胞上的氫-鉀ATP（三磷酸腺苷）酶，并有效抑制胃酸分泌，提高胃液pH值的作用，短期效果顯著。蘭索拉唑親脂性較高，能迅速進入患者的胃壁細胞，并抑制患者體內(nèi)氫-鉀ATP酶活性，減少胃酸分泌，保護胃黏膜，且該藥物還能促使患者胃內(nèi)PH值升高，降低機體炎癥反應，利于患者康復[10]。半托拉唑是一種比較理想的質(zhì)子泵抑制劑，能有效減少胃酸分泌，藥物作用于胃壁細胞，能導致機體喪失泌酸功能，其半衰期長、穩(wěn)定性高。在趙濤[11]的研究中提到，半托拉唑與H2受體拮抗劑相比，拮抗作用更加顯著，靶向性強，安全性高，且藥物對P450酶影響小，故而安全性高，其結合阿莫西林和克拉霉素所采用的三聯(lián)療法Hp清除率較高，潰瘍復發(fā)率低。

第二代PPI為雷貝拉唑、艾普拉唑、埃索美拉唑。雷貝拉唑是四聯(lián)基礎用藥，生理利用度高，藥物持續(xù)作用時間與其他質(zhì)子泵抑制劑相比較更長，于胃酸抑制方面，抑酸效果值得肯定[12]。另外，雷貝拉唑根除Hp率較高，應用后，藥物能夠與胃壁細胞分泌小管進行有效結合，抑制其活性，避免Hp轉(zhuǎn)移，進而達到穩(wěn)定的Hp根除效果[13]。艾普拉唑?qū)儆赑PI制劑，抑酸效果顯著，穩(wěn)定性高，可升高胃內(nèi)pH值，有助于促進患者康復[14]。埃索美拉唑是一種胃壁細胞中質(zhì)子泵的特異性抑制劑，屬于奧美拉唑的異構體，能有效減少胃酸分泌，其是弱堿性藥物，可以抑制氫離子、鉀離子的交換酶作用，阻止氫離子進入胃內(nèi)，對胃酸分泌有較好的抑制作用，此外，其血藥濃度及生物利用度高，能有效延長藥物使用半衰期，改善患者臨床癥狀[15]。

2.2.2 新型鉀離子競爭性酸阻滯劑 沃諾拉贊是新型鉀離子競爭性酸阻滯劑，抑酸效果較強，當pH值為6.5時，該藥物抑制氫-鉀ATP酶活性的作用是蘭索拉唑的400倍，根除Hp療效顯著較優(yōu)[16]。抑酸藥的普遍不良反應主要包括肺炎、低鎂血癥、鈣缺乏癥、骨折等，作為更強效的抑酸藥，沃諾拉贊均有可能引起上述不良反應，需要加強警惕其藥物治療的安全性，臨床應用過程中需注意監(jiān)測并及時進行處理。

2.3 益生菌 益生菌作為一種輔助治療Hp感染的藥物越來越受人們的關注，該詞于1965年引入，攝入足量益生菌對宿主的健康具有積極作用，其能恢復或重新平衡腸道維生素菌群從而被認為能夠抑制Hp感染。在張靈云等[17]人的研究中提到，在鉍劑四聯(lián)方案的基礎上應用復合乳酸菌膠囊，Hp根除率得到一定改善。復方乳酸菌膠囊是一種復方制劑，包含嗜酸乳桿菌、乳酸鏈球菌等，能夠在腸道內(nèi)繁殖產(chǎn)生乳酸，抑制腸道內(nèi)腐敗細菌的繁殖、調(diào)節(jié)腸道菌群、防止腸內(nèi)發(fā)酵、減少脹氣，因此有促進消化和止瀉的作用。在吳際等[18]人的研究中提到，益生菌能夠通過改善機體消化道菌群的情況來降低幽門螺桿菌的生存能力，從而穩(wěn)定胃黏膜屏障，在四聯(lián)用藥的基礎上添加該藥物治療，患者的白細胞介素-4、白細胞介素-10顯著降低，前列腺素E2、熱休克蛋白升高，可見該藥物的應用能夠改善患者的臨床癥狀，并協(xié)同提升Hp的根除效果。為降低抗菌素對益生菌療效的影響，并減低對胃黏膜造成的損傷，建議抗生素與益生菌的服用時間間隔開。

2.4 鉍劑 鉍劑是一種胃黏膜保護劑，通過抑制Hp所產(chǎn)生的蛋白酶、尿激酶等來治療Hp感染，協(xié)同其他藥物可提高治療效果。枸櫞酸鉍鉀就是一種鉍劑，患者服藥后，在酸性環(huán)境中會形成彌散性保護層覆蓋于潰瘍面上方，進而能夠阻止胃酸酶及食物加重對潰瘍的侵襲，防止?jié)兠娣e增大，有效保護胃黏膜，另外該藥物還對Hp有殺滅作用，對于患有胃炎疾病的患者，能夠降低其機體炎癥反應，利于炎癥病灶的愈合。需注意的是，用藥期間不得同時服用其他含鉍制劑藥物，也不能同時服用牛奶和抗酸藥、四環(huán)素等可干擾其作用的飲食或藥物。另外，果膠鉍也是一種治療Hp的常用鉍劑，其是由果膠與鉍生成的復合物，口服果膠鉍可對胃黏膜上皮細胞形成刺激，促進胃黏膜分泌黏液，能對受損的細胞產(chǎn)生修復作用，可有效促進表皮生長因子的產(chǎn)生，從而達到保護胃黏膜的作用，有助于縮短患者康復治療時間。鉍劑為非處方藥，在應用過程中存在潛在風險，不宜長時間大量使用，會對患者的身心健康產(chǎn)生不利影響，因此，在選擇含鉍劑根除方案的治療時，需要密切監(jiān)測患者用藥情況，發(fā)現(xiàn)異常情況及時處理。

2.5 其他治療 不少中藥材經(jīng)現(xiàn)代藥理學研究證實有明顯抗菌作用，聯(lián)合西藥使用，能夠協(xié)同提高治療效果，并減輕西藥藥物的毒副作用，在一定程度上能夠保障患者的用藥安全性。

從中醫(yī)角度而言，Hp感染屬于外邪，而其所引發(fā)的消化性潰瘍等疾病屬于“胃痛”“痞滿”范疇，疾病主要與脾胃虛弱、飲食不潔有關，進而導致患者易出現(xiàn)氣滯、濕熱、血瘀等，此疾病為本虛標實之證。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，分為肝胃不和證、脾胃濕熱證、脾胃虛弱證，其中以肝胃不和證較為常見，特別是Hp感染所引起的慢性非萎縮性胃炎，脾胃虛弱再加上感染Hp，脾胃功能失調(diào)，進而會出現(xiàn)此類證型。在有關疾病治療方面，相關研究指出，采取中醫(yī)藥個體化辨證方案聯(lián)合標準四聯(lián)方法治療10~14 d，療效更好，主要用藥方案包括安胃瘍膠囊、康復新液、荊花胃康膠丸等，需根據(jù)患者的具體表現(xiàn)進行診治[19]。另外復方中藥制劑、中成藥等也對Hp根除有一定的治療功效。

蒙藥是近年來臨床醫(yī)學研究的重點和熱點，在Hp治療方面也有一定優(yōu)勢。蒙醫(yī)認為人體主要由三根、七素、三穢所組成，各類疾病的產(chǎn)生主要是因三根與七素失去平衡所致，對其治療應當以恢復二者平衡為主。胡文華[20]等人的研究指出，在四聯(lián)療法的基礎上使用蒙醫(yī)藥包括如達-6味散、狀西-6味散等靈虛治療14 d，停藥1個月后復查Hp轉(zhuǎn)陰率91.78%顯著高于單一四聯(lián)療法82.19%，且患者治療后各項臨床癥狀積分有顯著降低，可見蒙藥能夠協(xié)同提高Hp根除效果，改善病情，利于患者康復。

藏醫(yī)理論認為，人體3大元素分別是隆、赤巴、培根，胃部疾病屬于“培根”病，赤巴久西不能進行消化，隆麥年不能在人體內(nèi)正常運行，食物清濁不能分離，導致胃內(nèi)培根激增，隆通道阻塞，從而產(chǎn)生脘癥、鐵詬病[21]?？蓱貌厮幦是嗝⒂X丸、二十一味寒水石丸、十五味黑藥丸等進行治療，其中的二十一味寒水石丸，主要成分有石榴子、寒水石等21味藥物，其在鎮(zhèn)痛、抗炎方面存在較好療效，是胃腸道疾病的常用藏藥[22]。

3 小結

Hp感染與各種消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展有密切聯(lián)系，會對人們的生活質(zhì)量及身體健康產(chǎn)生較大影響，需要注重對該疾病的防治。藥物治療是根除Hp的主要手段，包括三聯(lián)用藥、四聯(lián)用藥、混合療法、序貫療法等，均有一定的治療效果，但在治療期間也需要加強藥物的不良反應監(jiān)測。因當前Hp耐藥情況嚴重，易使患者病情變得復雜，增加其治療負擔，故而臨床有必要加強分析Hp治療藥物的作用機制、耐藥機制等，及時調(diào)整治療方案，以提高Hp根除率。另外，近些年來，隨著對Hp感染治療的深入研究發(fā)現(xiàn)，微生物制劑、中藥療法能夠為提高Hp根除率提供新思路，而這需要有大量研究數(shù)據(jù)進行支撐，相信隨著臨床實驗全面開展，能夠為患者提供更加有效的治療方案，讓更多患者受益。