影像組學(xué)在肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的應(yīng)用

劉佩，張菊，梁蕊，張馨予，鄧艷，張小明

作者單位：川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，南充637000

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是起源于肝內(nèi)膽管二級(jí)以上膽管分支的上皮細(xì)胞源性惡性腫瘤[1]，是僅次于肝細(xì)胞癌的第二大原發(fā)性肝內(nèi)惡性腫瘤，在全球范圍內(nèi)發(fā)病率顯著上升[2]。在中國，其發(fā)病率位居亞洲國家發(fā)病率第二[3]。ICC 惡性程度高，發(fā)病原因未明，臨床表現(xiàn)無特異性，發(fā)現(xiàn)時(shí)一般處于晚期，手術(shù)切除是獲得長期生存的唯一機(jī)會(huì)，病理切緣陰性(R0)的ICC 患者生存率可達(dá)到20%～35%[4]。有研究表明，手術(shù)切緣陰性是生存期長短及預(yù)后的重要影響因素，R0、R1、R2 切除的ICC 患者，5 年生存率分別是28.6%、4.5%、0 (P＜0.05)[5]，而不能進(jìn)行手術(shù)的患者，確診后5 年生存率僅為5%[6]。另外，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也是ICC 患者的重要預(yù)后因素[7]。有文獻(xiàn)報(bào)道，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的患者5年生存率、中位生存時(shí)間和無復(fù)發(fā)生存時(shí)間均優(yōu)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者[8]。因此，盡早發(fā)現(xiàn)病變及準(zhǔn)確判斷腫瘤大小、是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可以為腫瘤分期、臨床手術(shù)方式和術(shù)后輔助治療策略的選擇提供更多信息，是延長患者長期生存期及預(yù)后的關(guān)鍵因素。而影像學(xué)方法可以實(shí)現(xiàn)對(duì)病灶大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的的初步判斷。影像組學(xué)有望量化腫瘤異質(zhì)性，更準(zhǔn)確評(píng)價(jià)腫瘤的生物學(xué)特性。筆者擬對(duì)傳統(tǒng)影像學(xué)方法及影像組學(xué)方法在ICC的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 傳統(tǒng)影像學(xué)方法在肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的應(yīng)用

由于ICC 無特異性臨床表現(xiàn)及特異性腫瘤標(biāo)志物，所以主要依賴影像學(xué)方法進(jìn)行初步定性。目前，常用的影像學(xué)方法包括超聲、CT、MRI、PET-CT 等，但各個(gè)方法都存在自身的優(yōu)勢和不足。對(duì)于腫瘤體積較大、影像上表現(xiàn)典型的ICC，各種影像學(xué)方法均能有效檢測及定性診斷；但對(duì)于腫瘤體積較小，表現(xiàn)不典型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及周圍脈管系統(tǒng)擴(kuò)張等的判斷及評(píng)估上，各種方法的檢出率不盡相同，且存在漏診和較難定性的問題。超聲是可疑ICC 患者的首選影像學(xué)方法，常規(guī)超聲具有安全性、無創(chuàng)、實(shí)時(shí)性、經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)，對(duì)于周圍脈管系統(tǒng)擴(kuò)張及鄰近大血管侵犯具有較好的顯示，但在鑒別肝內(nèi)病灶來源肝細(xì)胞性、膽管源性及轉(zhuǎn)移灶方面仍具有較大局限性[9]。因此，不推薦將超聲單獨(dú)作為為ICC 患者的診斷及監(jiān)測方法[10]。CT 及MRI 均是目前臨床常用的ICC 的監(jiān)測手段。CT 和MRI 可以較準(zhǔn)確地判斷腫瘤的大小、位置及腫瘤質(zhì)地、與周圍組織的關(guān)系、鄰近脈管系統(tǒng)侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，可為患者提供術(shù)前的腫瘤分期及評(píng)估腫瘤可切除性，為治療方案選擇提供參考[11]。在CT 和MRI 增強(qiáng)掃描上，ICC 均呈延遲期向心性強(qiáng)化[12]，這有助于鑒別肝細(xì)胞性肝癌和膽管細(xì)胞源性肝內(nèi)腫瘤。并且，磁共振膽管造影可以很好的顯示病變附近膽管受累情況[13]。但是對(duì)于體積較小或強(qiáng)化方式不典型的ICC，CT 和MRI仍然存在不少誤診。有文獻(xiàn)報(bào)道，僅根據(jù)術(shù)前的CT和MRI，在鑒別肝內(nèi)腫瘤類型時(shí)，誤診率可達(dá)50%[14]，在鑒別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上，MRI 的準(zhǔn)確率為66%[15]，CT 的敏感度為61%[1]，也都相對(duì)較低。并且MRI 還受到掃描時(shí)間長、易受金屬偽影，呼吸運(yùn)動(dòng)影響等的限制。而對(duì)于PET-CT的應(yīng)用，有文獻(xiàn)報(bào)道，在檢測ICC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移效果明顯，檢出率可達(dá)100%[16]。但其價(jià)格昂貴，臨床使用受限。

2 影像組學(xué)在肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的應(yīng)用

影像組學(xué)的概念是由Lambin 等[17]第一次提出，其定義為高通量地從CT、MRI 及PET 影像中提取大量高維、定量的影像特征，并加以分析[18]，它可以通過CT 和MR 等圖像的灰度或像素強(qiáng)度差異來描述病變組織的異質(zhì)性，量化人眼無法觀察到的變化[19]其主要流程包括四個(gè)部分：(1)標(biāo)準(zhǔn)化高質(zhì)量影像圖像的獲取與重建；(2)圖像分割；(3)高通量影像特征的提取；(4)特征的選擇與建模。目前，影像組學(xué)已廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)，尤其在腫瘤中的應(yīng)用，有助于腫瘤的精準(zhǔn)定性、鑒別診斷、分期分級(jí)及療效判斷等，從而達(dá)到對(duì)患者個(gè)體化精準(zhǔn)治療的目的[20]。

2.1 影像組學(xué)在肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌診斷中的應(yīng)用

原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌(hepatic cell carcinoma，HCC)包括肝細(xì)胞性肝癌、膽管細(xì)胞癌、混合細(xì)胞癌，三者雖有相似的臨床表現(xiàn)，但其治療方案的選擇，包括肝切除、局部治療、化療或肝移植卻不盡相同[21]。目前，影像上區(qū)別三種腫瘤主要依靠其典型的的強(qiáng)化方式，但對(duì)于強(qiáng)化方式不典型的肝內(nèi)原發(fā)性腫瘤，影像診斷仍較困難，尤其是硬化型HCC、小ICC、或低血供的HCC[22]。文獻(xiàn)報(bào)道，近2/3 的混合細(xì)胞癌患者存在影像學(xué)誤診[23]。影像組學(xué)的應(yīng)用改善了對(duì)原發(fā)性肝癌的診斷和鑒別診斷。在MRI方面，基于常規(guī)MR T2WI[24]、MR增強(qiáng)圖像(平衡期)[25]、DWI 圖像[26]提取的影像學(xué)組學(xué)特征均能有效鑒別原發(fā)性肝癌病理類型。而且，ADC 直方圖與LI-RADS 分級(jí)建立的聯(lián)合模型具有更好的鑒別效能，AUC達(dá)0.90[27]。

Zhang 等[28]應(yīng)用CT 組學(xué)提取特征，建立了三個(gè)模型，分別是放射組學(xué)模型、臨床模型和L-LIRADS 模型，其結(jié)果顯示三方面的聯(lián)合模型具有最好的鑒別效能，訓(xùn)練組AUC 為0.942，驗(yàn)證組AUC 為0.942；且該研究在勾畫感興趣區(qū)域時(shí)不僅勾畫了腫瘤最大面積上下5 mm 的體積，還勾畫了腫瘤周邊2 mm及瘤周上下5 mm的體積，提示了不同病理類型的原發(fā)性肝癌對(duì)瘤周微環(huán)境的影響不同，即基于瘤周的CT 組學(xué)也有助于鑒別原發(fā)性肝癌的病理類型。

最近，Liu等[29]應(yīng)用基于CT和MRI影像組學(xué)對(duì)原發(fā)性肝癌病理分型進(jìn)行鑒別，該研究采取主成分分析法(principal component analysis，PCA)的非監(jiān)督學(xué)習(xí)降維方式，發(fā)現(xiàn)基于非監(jiān)督學(xué)習(xí)降維方式的影像組學(xué)同樣能有效鑒別原發(fā)性肝癌的病理類型。

基于PET-CT 和超聲圖像的組學(xué)也有相關(guān)方面的研究報(bào)道。18F-FDG 對(duì)比劑應(yīng)用于中低分化HCC 和ICC 時(shí)，常規(guī)PET-CT 圖像顯示攝取均增加[30]，因此常規(guī)PET-CT 較難鑒別。針對(duì)此情況，周子?xùn)|等[31]應(yīng)用PET-CT 的影像組學(xué)建模對(duì)36 例原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行病理分型鑒別，發(fā)現(xiàn)相較于常規(guī)PET-CT，F(xiàn)18-FDG PET-CT 的影像組學(xué)提高了鑒別中低分化HCC 和ICC的效能的結(jié)論。林瑩等[32]則應(yīng)用常規(guī)灰階超聲對(duì)肝細(xì)胞性肝癌和腫塊型膽管細(xì)胞癌(intrapahetic mass-forming cholangiocarcinoma，IMCC)進(jìn)行鑒別診斷，AUC 為0.94，證明了灰階超聲圖像同樣蘊(yùn)含腫瘤異型性信息，基于灰階超聲圖像的影像組學(xué)方法對(duì)HCC和IMCC同樣具有較高的鑒別診斷效能。以上文獻(xiàn)報(bào)道中，均證明影像組學(xué)可以更好地鑒別原發(fā)性肝癌的病理類型，并且部分研究增加了臨床、LIRADS分級(jí)或瘤周信息，實(shí)現(xiàn)了更好的預(yù)測效能，提示未來影像組學(xué)應(yīng)用于臨床鑒別原發(fā)性肝癌病理類型時(shí)，應(yīng)當(dāng)聯(lián)合多方面臨床或其他信息，實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的精準(zhǔn)診斷。

2.2 影像組學(xué)在預(yù)測ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用

ICC 的淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移是ICC 患者手術(shù)切除后生存期長短的重要影響因素[33]，在行淋巴結(jié)清掃術(shù)的ICC 患者中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占35%[34]。傳統(tǒng)影像學(xué)方法對(duì)ICC 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷MRI上準(zhǔn)確率僅有66%[35]，而CT上的敏感度只有61%[1]。

Ji 等[36]通過CT 動(dòng)脈期圖像獲取影像組學(xué)特征，聯(lián)合CA 19-9 水平對(duì)103 例ICC 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行預(yù)測，訓(xùn)練組AUC 為0.846，驗(yàn)證組AUC 為0.892，提示了基于CT 的放射組學(xué)模型可以成為預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移一個(gè)可靠的診斷工具，并且可能有助于臨床決策。另外，Xu等[37]則通過MRI動(dòng)脈期對(duì)ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行研究，他們的研究組合模型不僅聯(lián)合了影像組學(xué)提取的特征及CA 1-99的水平，還增加了影像醫(yī)生根據(jù)MRI圖像診斷的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰陽性，組成的聯(lián)合模型AUC 訓(xùn)練組0.842，驗(yàn)證組0.870，證明了結(jié)合影像組學(xué)、CA 19-9 水平和MRI 報(bào)告的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模型可以達(dá)到術(shù)前對(duì)ICC 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測，提供了一種個(gè)性化的淋巴結(jié)狀態(tài)評(píng)估，幫助臨床醫(yī)生指導(dǎo)手術(shù)決策。以上ICC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)，都是針對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，無法具體劃分轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)分區(qū)，甚至達(dá)到病理報(bào)道淋巴結(jié)一一對(duì)應(yīng)，并且目前文獻(xiàn)都是從腫瘤本身提取的組學(xué)特征，缺少從轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)上提取特征的文獻(xiàn)報(bào)道，這還有待于進(jìn)一步研究。

2.3 影像組學(xué)在預(yù)測肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌復(fù)發(fā)中的應(yīng)用

肝部分切除術(shù)是ICC 患者的首選治療方式，但是經(jīng)過肝切除術(shù)治療后的患者，5 年生存率仍僅有20%～35%，結(jié)果不佳的主要原因是再次復(fù)發(fā)的發(fā)生率高達(dá)54%～71%[38]。大約78.8%的復(fù)發(fā)發(fā)生在24 個(gè)月內(nèi)，被定義為早期復(fù)發(fā)(early recurrence，ER)。早期復(fù)發(fā)的IMCC 患者術(shù)后輔助經(jīng)動(dòng)脈化療(transhepatic arterial chem otherapy and embolization，TACE)或化療與較好的生存率相關(guān)[39]。因此，準(zhǔn)確判斷ICC 患者是否有早期復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于患者個(gè)體化治療方案的選擇和臨床預(yù)后都有至關(guān)重要的作用。

Liang 等[40]回顧性收集了209 例ICC 患者(訓(xùn)練組139 例、驗(yàn)證組70 例)，基于MRI 動(dòng)脈期圖像提取組學(xué)特征，建立了影像組學(xué)和臨床分期的聯(lián)合模型，發(fā)現(xiàn)運(yùn)用放射組學(xué)特征和臨床分期建立的無創(chuàng)放射組學(xué)可用于預(yù)測肝部分切除術(shù)后ICC的預(yù)后，AUC為0.90 (訓(xùn)練組)、0.86 (驗(yàn)證組)。Zhao等[41]在此基礎(chǔ)上增加了MRI 多序列和結(jié)合臨床病理進(jìn)行研究，勾畫了MRI四個(gè)序列，分別是T2WI、動(dòng)脈期(AP)、門脈期(PVP)及延遲期(DP)，并得出AP+PVP+DP 具有最好的預(yù)測效能；臨床病理模型(CRP)，包括強(qiáng)化方式和血管內(nèi)皮生長因子是否表達(dá)(P＜0.05)，最終形成基于AP＋PVP＋DP 三期的組學(xué)模型和CRP 模型的聯(lián)合模型，并證明聯(lián)合模型是較好的ER 預(yù)測模型。但該項(xiàng)研究病例數(shù)較少，僅有47例ICC患者，且沒有驗(yàn)證組進(jìn)行驗(yàn)證，因此，針對(duì)ICC 患者的早期復(fù)發(fā)的研究，未來仍需要大量病例、多中心進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證和推廣。

2.4 影像組學(xué)在肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌其他方面的應(yīng)用

Sadot 等[42]和King 等[43]分別應(yīng)用CT 或MRI 組學(xué)特征對(duì)表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的表達(dá)高低相關(guān)性進(jìn)行了研究，Sadot 等[42]認(rèn)為CT 組學(xué)提取的特征與EGFR 表達(dá)高低無明顯相關(guān)性，而King 等[43]認(rèn)為CT、MRI組學(xué)提取的特征與EGFR表達(dá)高低明顯相關(guān)(P＜0.05)，這可能由于Sadot 等[42]的研究僅提取了CT 紋理特征，而King等[43]的研究在CT/MRI 紋理特征基礎(chǔ)上，添加了血清CA 19-9、腫瘤大小、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的存在、衛(wèi)星病變和血管受累的定性影像學(xué)特征，更好地實(shí)現(xiàn)了臨床和影像的聯(lián)合應(yīng)用。

除了在CT、MRI 上的應(yīng)用，有研究者還利用超聲組學(xué)對(duì)ICC 患者6 個(gè)生物學(xué)特征進(jìn)行了評(píng)估，分別包括微血管浸潤、瘤周浸潤、病理分化程度、Ki-67的表達(dá)、血管上皮生長因子及細(xì)胞角蛋白7，顯示超聲組學(xué)對(duì)以上6種腫瘤生物學(xué)行為有高度的相關(guān)性[44]。

在治療效果及術(shù)后生存期方面Mosconi等[45]和Zhang等[46]分別進(jìn)行了研究，Mosconi等[45]通過CT紋理分析，量化ICC結(jié)構(gòu)的血管形成和同質(zhì)性，認(rèn)為可以在治療前預(yù)測ICC患者對(duì)于經(jīng)動(dòng)脈放射性栓塞(transarterial radio-embolization，TARE)的治療效果。該研究是國內(nèi)外影像組學(xué)首次針對(duì)ICC 患者治療效果進(jìn)行研究，但該研究只提取了紋理特征，未關(guān)聯(lián)臨床生物學(xué)行為特征如腫瘤大小、微血管浸潤及臨床生化指標(biāo)，且無驗(yàn)證組進(jìn)一步驗(yàn)證。Zhang 等[46]在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究了術(shù)后生存期，分別提取不同臨床、病理及組學(xué)特征構(gòu)建了五個(gè)組合模型，分別應(yīng)用這五個(gè)模型對(duì)原發(fā)性肝癌三種不同病理類型的術(shù)后生存期進(jìn)行預(yù)測，并得出臨床、病理、組合聯(lián)合模型與術(shù)后生存期長短明顯相關(guān)。

以上針對(duì)ICC 患者的其他方面研究，主要仍局限于常規(guī)影像，未增加如超聲造影，CT 血流灌注、PET-MRI 等方面的研究，且針對(duì)治療方式及其預(yù)后方面研究較少。

3 小結(jié)與展望

ICC 臨床表現(xiàn)無特異性，一旦發(fā)現(xiàn)即處于病變中晚期，因此，早期發(fā)現(xiàn)及診斷該疾病對(duì)個(gè)性化治療、臨床預(yù)后、生存期等影響至關(guān)重要。影像組學(xué)運(yùn)用于肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌已取得了一定的成果，但仍然存在不足和挑戰(zhàn)：(1)目前，針對(duì)ICC 患者局部治療及化療等治療措施比較方面研究較少，僅Mosconi等[45]對(duì)TARE 進(jìn)行了相關(guān)研究。(2)未結(jié)合目前大數(shù)據(jù)提倡的基因組學(xué)、代謝組學(xué)等進(jìn)行更深一步研究。(3)目前，報(bào)道的ICC 組學(xué)方面文獻(xiàn)樣本量均較小，且為單中心研究，并存在不同機(jī)型及掃描參數(shù)差異的問題。未來，有待大樣本、多中心的深入研究，實(shí)現(xiàn)影像組學(xué)在臨床的應(yīng)用和推廣。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。