乳腺磁共振背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化的研究進(jìn)展

章蓉，楊曉萍，2*

作者單位：1.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州730030；2.浙江省臺(tái)州市中心醫(yī)院放射科，臺(tái)州318300

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，2020 年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)報(bào)道，女性新發(fā)乳腺癌約27.6 萬(wàn)例，死亡病例約4.2 萬(wàn)例。2019 年國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)，我國(guó)女性乳腺癌發(fā)病率約占女性全部惡性腫瘤發(fā)病的17.1%，位居女性惡性腫瘤首位[1-2]。乳腺癌是一組復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，病理類型相同的患者也可能表現(xiàn)出完全不同的臨床表現(xiàn)和預(yù)后反應(yīng)，傳統(tǒng)的組織學(xué)分類無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)乳腺癌的病理生理學(xué)反應(yīng)。

在針對(duì)性和個(gè)體化磁共振乳腺篩檢和乳腺癌治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，被認(rèn)為受內(nèi)源性和外源性激素水平影響屬于生理現(xiàn)象的MR乳腺背景實(shí)質(zhì)強(qiáng)化(background parenchymal enhancement，BPE)水平越高，越有可能早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)測(cè)乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。乳腺M(fèi)RI 檢測(cè)到的較高水平的背景實(shí)質(zhì)增強(qiáng)與高危女性乳腺癌的存在相關(guān)，在BPE 持續(xù)高水平時(shí)，存在可能發(fā)展為乳腺癌的更大風(fēng)險(xiǎn)[3-5]。BPE 反映了正常纖維腺體組織不同程度的生理增強(qiáng)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，BPE 水平的升高可能反映了乳腺組織更容易發(fā)生乳腺癌，BPE是否可以作為乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)和治療結(jié)果評(píng)估的影像標(biāo)記物成為目前研究的熱點(diǎn)。

1 BPE的典型MRI表現(xiàn)

BPE 是MRI 乳腺成像和報(bào)告數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breast imagingreporting and data system，BI-RADS)詞典第五版新增的字匯，被定義為正常乳腺組織在MRI上的強(qiáng)化。在臨床最常用的BPE 分類方法是使用BI-RADS Atlas 的四個(gè)定性分類，包括：極小、輕度、中度、顯著[6]，其中：極小(＜25%纖維腺體組織的強(qiáng)化)、輕度(25%～50%纖維腺體組織的強(qiáng)化)、中度(50%～75%纖維腺體組織的強(qiáng)化)、顯著(＞75%纖維腺體組織的強(qiáng)化)[7-8]。BPE是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，不同女性和同一女性在不同月經(jīng)周期也是各不相同的。BPE 的表現(xiàn)多種多樣。正常乳腺的BPE 的典型表現(xiàn)是雙側(cè)、對(duì)稱、彌漫性分布的；BPE 一般從乳腺組織的邊緣開始強(qiáng)化，繼而從外側(cè)、內(nèi)側(cè)、后方、上方、下方，最后逐漸過(guò)渡到乳腺的中央?yún)^(qū)域，乳暈后方最后強(qiáng)化，這種血管流入分布被稱為“畫框征”。乳腺靜脈通常伴隨動(dòng)脈引流，主要引流向腋窩[9]。在MR 成像中，不同患者或同一患者可能表現(xiàn)為不同的畫框征或血管流入征，也可能是由于患者的心血管狀態(tài)或水合狀態(tài)導(dǎo)致不同乳腺組織強(qiáng)化方式的不同。多數(shù)情況下，BPE 呈極小或輕度，表現(xiàn)早期緩慢和延遲持續(xù)的動(dòng)力學(xué)曲線特征，這些一般不會(huì)造成診斷的困難；然而，當(dāng)BPE 是局灶的或非對(duì)稱的時(shí)候，可能會(huì)和非腫塊樣強(qiáng)化(nonmass enhancement，NME)相混淆，當(dāng)BPE是彌漫且程度為中度或顯著時(shí)，會(huì)干擾MRI鑒別小病變的能力。

除了常見的血管流入或畫框征外，BPE可能顯示為不對(duì)稱或局灶的區(qū)域分布，偶爾中等或者顯著強(qiáng)化，或早期快速對(duì)比劑攝取，而局部纖維囊性變和硬化性腺病這些良性的乳腺病理類型中，BPE 可能出現(xiàn)平臺(tái)型或者流出型曲線，由于一些較大的局灶性BPE 與小腫塊及局灶NME 很相似，這些不典型的BPE 強(qiáng)化方式在高風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌篩查中會(huì)導(dǎo)致更多的診斷困難[7]。

2 BPE的影響因素

BPE受乳腺實(shí)質(zhì)血管豐富程度或血管通透性，以及內(nèi)源性和外源性女性激素的影響。(1)內(nèi)源性激素的作用：乳房組織對(duì)女性性激素很敏感，在月經(jīng)周期的增殖階段，雌激素水平的升高會(huì)激活上皮細(xì)胞的增殖，刺激膠原蛋白的產(chǎn)生。在月經(jīng)周期的分泌期，孕激素水平升高，導(dǎo)致小葉刺激和間質(zhì)水腫[7，10]。上皮細(xì)胞增殖在月經(jīng)周期的黃體期最高，雌激素和孕激素之間有協(xié)同作用。乳腺導(dǎo)管上皮和基質(zhì)成分會(huì)隨著激素水平周期性變化，乳腺的含水量和微環(huán)境也可能改變[11]。多項(xiàng)研究報(bào)道，BPE在月經(jīng)周期第1周和第4周最高，在第2周最低，在35～50 歲的患者高于其他年齡段。Jung 等[12-13]總結(jié)女性月經(jīng)周期的不同階段激素水平、BPE定量值和平均ADC值發(fā)現(xiàn)，所有定量BPE 值在月經(jīng)第二周趨于最低，平均ADC 值在月經(jīng)第二周最高，且黃體酮水平與BPE 的定性分級(jí)、定量值及平均ADC值顯著相關(guān)，乳腺實(shí)質(zhì)BPE的定性或定量水平與孕激素水平呈正相關(guān)，與平均ADC 呈負(fù)相關(guān)。但也有部分研究認(rèn)為沒(méi)有證據(jù)表明BPE 檢查的結(jié)果與月經(jīng)周期有關(guān)，Lee 等[14]在比較了4 個(gè)月經(jīng)周期中的BPE 及BI-RADS 分級(jí)等測(cè)量值發(fā)現(xiàn)測(cè)量結(jié)果間無(wú)顯著性差異，Dontchos 等[15]也認(rèn)為在絕經(jīng)前婦女月經(jīng)周期的特定階段或數(shù)周進(jìn)行乳腺M(fèi)RI 檢查，不能可靠地得到BPE 水平較低或性能改善的MRI 檢查結(jié)果。(2)外源性激素的影響：研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女在乳腺M(fèi)RI上所見的BPE程度通常小于絕經(jīng)前婦女[16]，大部分健康女性在絕經(jīng)后BPE和纖維腺體組織(fibroglandular tissue，F(xiàn)GT)下降，而最近接受激素替代治療的絕經(jīng)后女性的BPE 增加[17]。外源性激素治療對(duì)于BPE 水平的影響還表現(xiàn)為接受阿那曲唑治療的乳腺癌女性患者中，BPE 降低了10%，導(dǎo)致BPE 從中度轉(zhuǎn)為輕度，并且阿那曲唑和土朗蜂蜜聯(lián)合使用可使42%的患者BPE下降[18]。

除了激素對(duì)BPE 水平的影響外，影響乳腺組織增強(qiáng)程度和數(shù)量的一般因素還包括：對(duì)比劑的劑量或濃度、脈沖序列的T1 加權(quán)對(duì)比、不同乳腺組織的基線T1 時(shí)間、對(duì)比劑固有T1 弛豫率、對(duì)比劑的擴(kuò)散速率等[19]。也有研究報(bào)道BPE 與年齡和BMI 之間存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)[20]。因此，對(duì)于導(dǎo)致BPE 水平變化的確切機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。

3 BPE水平與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后的關(guān)系

雖然BPE 現(xiàn)在被認(rèn)為是一種受內(nèi)源性和外源性激素水平影響的生理現(xiàn)象，但較多數(shù)據(jù)表明，BPE 是乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)和乳腺癌治療結(jié)果的獨(dú)立標(biāo)記。具體地說(shuō)，多項(xiàng)研究表明，無(wú)論從定性還是定量的角度衡量，BPE水平的升高都與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)[9]。另一項(xiàng)研究也表明BPE 水平越高，越有可能早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)測(cè)乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。乳腺M(fèi)RI 檢測(cè)到的較高水平的BPE與高危女性乳腺癌的存在相關(guān)，但與平均患病風(fēng)險(xiǎn)的女性無(wú)關(guān)[5]。Dontchos 等[21]對(duì)46 例乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)升高的婦女進(jìn)行了定性評(píng)估發(fā)現(xiàn)，那些至少患有輕度BPE 的婦女被診斷為乳腺癌的可能性是BPE極小的婦女的9倍。Arasu等[22]研究表明與極小BPE組相比較，至少輕度BPE、年齡＜60歲、絕經(jīng)前及有乳腺癌家族史的女性患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)更高，且與未患癌癥的女性相比，患有乳腺癌的女性出現(xiàn)輕度、中度或顯著BPE 的比率更高，在以極小BPE作為參考的基線BPE測(cè)量的初步分析中，BPE水平的升高表明未來(lái)患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，BPE與侵襲性癌癥的相關(guān)性比乳腺導(dǎo)管內(nèi)原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）更強(qiáng)，以上一系列研究提示BPE 可作為臨床預(yù)測(cè)乳腺癌相關(guān)的重要影像學(xué)標(biāo)志物，通過(guò)BPE 獲得的信息可能有助于一些高危女性今后更好地確定乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)并制定補(bǔ)充篩查策略。

但在Demartini 等[23]的研究中BPE 與乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有相關(guān)性。中度或明顯BPE 可導(dǎo)致較高的假陽(yáng)性率，但與乳腺M(fèi)RI的活檢率、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值或診斷準(zhǔn)確性無(wú)關(guān)。

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)已經(jīng)成為三陰性和HER-2 陽(yáng)性乳腺癌亞型的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[24]。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)被廣泛應(yīng)用于評(píng)估NAC的反應(yīng)，不僅提供了形態(tài)學(xué)信息，還提供了功能信息。各種研究試圖找到預(yù)測(cè)輔助化療和NAC 反應(yīng)的方法，以實(shí)現(xiàn)癌癥治療的個(gè)性化。BPE 是DCE 評(píng)估的主要參數(shù)之一[25]。一般認(rèn)為，化療藥物除了對(duì)腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒性作用外，還直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，從而降低BPE，炎癥降低可能是化療作用的間接標(biāo)志。BPE 的定量評(píng)估能夠客觀評(píng)價(jià)乳腺的微血管系統(tǒng)，并能夠突出血管密度和通透性的微小變化，這些變化在化療后不易被肉眼檢測(cè)，而BPE 可以定性或定量的評(píng)估這些變化[26]。

對(duì)102 例經(jīng)單側(cè)乳腺活檢證實(shí)的侵襲性乳腺癌患者NAC前后進(jìn)行了可視化和定量評(píng)估顯示：治療前BPE 不能預(yù)測(cè)病理反應(yīng)或復(fù)發(fā)；治療后定量BPE 較治療前明顯降低，Moliere等[26]認(rèn)為NAC 治療后定量BPE 可顯著預(yù)測(cè)乳腺癌的復(fù)發(fā)。其他多項(xiàng)研究也證實(shí)在NAC 后BPE 水平明顯下降，表明BPE 可以作為乳腺癌新輔助治療反應(yīng)和整體乳腺癌治療結(jié)果的預(yù)測(cè)因子[9，27-29]。Wu等[29]利用自動(dòng)腺體分割軟件計(jì)算BPE的絕對(duì)總體積以及BPE與纖維腺體組織總體積的相對(duì)比例(BPE%)，結(jié)果表明，與輸卵管卵巢切除術(shù)前相比，術(shù)后未患乳腺癌者乳房MRI檢查后的BPE顯著下降，說(shuō)明定量BPE有助于評(píng)估輸卵管卵巢切除術(shù)的反應(yīng)，并可能識(shí)別出術(shù)后仍有可能患乳腺癌的女性，這有助于預(yù)測(cè)術(shù)后乳腺癌的復(fù)發(fā)情況。

4 BPE的異常解釋

由于BPE 通常是臨床定性和主觀評(píng)估的，可能存在廣泛的主觀差異，類似于乳房X 線攝影的密度評(píng)估。假陽(yáng)性解釋：BPE 是雙側(cè)對(duì)稱分布的時(shí)候，通常不會(huì)引起解釋上的困難，但當(dāng)BPE 表現(xiàn)為局灶性、區(qū)域性不對(duì)稱分布時(shí)，很難與NME 相鑒別；此外，正常的BPE 除了表現(xiàn)為不對(duì)稱、局灶性或區(qū)域性等可疑類型外，BPE 也可能是一過(guò)性的，這種情況下發(fā)現(xiàn)的可疑病變應(yīng)首先考慮短期隨訪而不是穿刺活檢。假陰性解釋：中度或顯著的BPE水平，使得較小的腫塊或較大面積的NME可能被鄰近的增強(qiáng)乳腺組織掩蓋[7]。因此，建議非緊急的乳腺M(fèi)RI篩查或短期隨訪安排在月經(jīng)周期的第2周。

BPE 對(duì)MRI 診斷性能也有一定的影響。Sippo 等[30]對(duì)2446 名女性進(jìn)行MRI 檢查，評(píng)估BPE 對(duì)乳腺M(fèi)RI 篩查診斷性能的影響，研究發(fā)現(xiàn)高水平的BPE 與較高的異常解釋率相關(guān)，而腫瘤檢出率、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和敏感性、特異性不受BPE 水平的影響。Jung 等[13]研究發(fā)現(xiàn)癌的可見度在造影增強(qiáng)圖像上受BPE的影響，而在DWI 上不受ADC 的影響，中度或明顯的BPE 可導(dǎo)致較高的異常解釋率和假陽(yáng)性率，但與乳腺M(fèi)RI 的活檢率、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值或診斷準(zhǔn)確性無(wú)關(guān)。Hambly 等[31]和DeMartini 等[32]的研究也得到了相似的結(jié)論。

DCE 序列的時(shí)間對(duì)BPE 和病變的可見度也有一定的影響。BPE 在注射對(duì)比劑后隨時(shí)間增加而增加，一項(xiàng)研究表明，BPE在注射對(duì)比劑210 s左右達(dá)到峰值，在320 s后趨于穩(wěn)定。建議在DCE序列癌癥表現(xiàn)出峰值增強(qiáng)的早期評(píng)估BPE，在注射對(duì)比劑后的1～2 min 內(nèi)，以k 空間為中心的時(shí)間點(diǎn)可以使惡性腫瘤得到最大程度的強(qiáng)化，而BPE 還沒(méi)有達(dá)到峰值，從而降低了BPE對(duì)腫瘤檢測(cè)的干擾[32]。

5 BPE定量測(cè)量的方法

目前在臨床實(shí)踐中還沒(méi)有量化BPE 的標(biāo)準(zhǔn)方法，不同機(jī)構(gòu)計(jì)算BPE 的算法也各不相同。在臨床實(shí)踐中對(duì)BPE 進(jìn)行分類的最常見方法是使用BI-RADS 定義的四個(gè)定性類別[6]?；诙SROI 的測(cè)量方法是文獻(xiàn)中描述的最常見的定量BPE 測(cè)量方法。ROI 通常手動(dòng)放置在增強(qiáng)圖像中，通常很小，直徑從幾毫米到幾厘米。少數(shù)研究利用了更大的ROI，包括盡可能多的正常纖維腺體組織。在大多數(shù)情況下，感興趣區(qū)被放置在正常的乳腺實(shí)質(zhì)組織強(qiáng)化最明顯的區(qū)域，避開明顯的脂肪及大血管及增強(qiáng)病灶[33-34]。以上測(cè)量方法的缺點(diǎn)在于，確定ROI放置在何處以表示正常組織和所畫ROI 的大小時(shí)比較隨意，可能導(dǎo)致使用定量BPE 測(cè)量的研究結(jié)果的可變性，也有部分研究將ROI放置在腫瘤邊界附近，多個(gè)ROI由腫瘤邊界附近向外呈放射狀延伸[35]。Thompson 等[5]采用兩種方法對(duì)BPE 進(jìn)行定量評(píng)估；一種是基于ROI 定量分析方法，計(jì)算信號(hào)增強(qiáng)比(signal enhancement ratio，SER)，包括早期增強(qiáng)比(early enhancement rate)、延遲增強(qiáng)比(delayed enhancement rate)；另一種是采用全自動(dòng)分割方法將乳房組織分割以去除皮膚、胸壁、空氣和視野內(nèi)的其他非乳房結(jié)構(gòu)，然后從乳腺脂肪組織和血管中分割出纖維腺體組織，選擇顯示增強(qiáng)的體素，計(jì)算最終的定量參數(shù)，包括晚期增強(qiáng)(late enhancement)、晚期增強(qiáng)前10%的平均值(LE90+)。其他研究采用自動(dòng)化或半自動(dòng)化的方法將背景實(shí)質(zhì)組織作為一個(gè)整體進(jìn)行量化，以減少人工ROI定位的可變性，更好地與BI-RADS分類相對(duì)應(yīng)。最常見的自動(dòng)或半自動(dòng)的纖維腺體組織識(shí)別方法是使用K-means或fuzzy C-means 聚類、邊緣提取算法等[26，29]。一些少見的定義纖維腺體組織的新方法包括化學(xué)位移編碼技術(shù)和人工智能的應(yīng)用尚處于研究階段[33，36-38]。一旦確定了感興趣的纖維腺體組織，就可以采用類似于定量ROI 分析中使用的定量措施。定量BPE 的其他測(cè)量指標(biāo)包括：百分比增強(qiáng)(percentage enhancement，PE)、FGT 的 絕 對(duì) 體 積 和 相 對(duì) 體 積(|FGT|和FGT%)、BPE的絕對(duì)體積和相對(duì)體積(|BPE|和BPE%)等[29]。

綜上所述，BPE 已經(jīng)越來(lái)越多地用于乳腺疾病MRI 篩查和診斷，有關(guān)BPE的數(shù)據(jù)也更容易獲得。BPE水平的升高與乳腺癌的發(fā)生密切相關(guān)，而接受NAC治療的乳腺癌患者BPE水平的降低可能有更好的治療結(jié)果。BPE 作為一種新興的篩查和診斷手段，在提高乳腺癌早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防，以及識(shí)別乳腺癌高危人群方面有著重要的意義。未來(lái)需要更多的多中心研究去證實(shí)BPE 是否可以作為乳腺癌篩檢及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的影像學(xué)標(biāo)志物，以便臨床可以更好地制定個(gè)體化治療策略及預(yù)防措施。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。